Введение

Гиперсекреция слизи в просвет дыхательных путей служит характерной особенностью ряда легочных заболеваний, таких как острый и хронический бронхит (ХБ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз (МВ), бронхоэктатическая болезнь и бронхиальная астма (БА). Регулярный кашель с выделением мокроты (продуктивный кашель) вместе с нарушениями дренажа слизи значимы при клинической оценке тяжести легочного заболевания и аргументом для назначения муколитических и мукоактивных препаратов. Основной эффект муколитических препаратов состоит в их воздействии на вязкость секрета, объем и характер мобилизации мокроты из крупных и мелких бронхов [1].

Современная классификация мукоактивных препаратов проста и базируется на их основном действии. Принято выделять экспекторанты (отхаркивающие), муколитики, мукокинетики и мукорегуляторы. Экспекторанты усиливают секрецию муцинов и повышают их гидратацию (гвайфенезин, гипертонический раствор). Муколитики (N-ацетилцистеин, карбоцистеин, дорназа альфа) существенно уменьшают вязкость слизи. Мукокинетики активно изменяют движение реснички, повышает мобилизацию секрета и «облегчают» кашель (амброксол, β2-адреноагонисты, сурфактант) [2].

Особое внимание нами было уделено яркому представителю группы мукокинетиков – вази-циноиду или «амброксолу» – единственному восьмому метаболиту бромгексина, который обладает выраженным стимулирующим влиянием на мукоцилиарный клиренс (МЦК). Такой интерес к амброксолу связан с прогрессивно нарастающим числом рандомизированных клинических исследований, показывающих его высокую эффективность при респираторных заболеваниях с гиперсекрецией секрета (ХОБЛ) [3], обострениях ХБ [4–8], у пациентов с МВ [9, 10], при терапии новорожденных с болезнью гиалиновых мембран (респираторный дистресс-синдром новорожденных) [11, 12], у больных БА [13], при антиоксидантной терапии [14], для предупреждения бронхолегочных осложнений после торакальных вмешательств [15], при острых заболеваниях верхних дыхательных путей [16], при легочных альвеолярных протеинозах [17]. В экспериментальных исследованиях на животных изучаются возможности применения амброксола для уменьшения фиброзирования легочной ткани [18].

Химическая формула и первичная фармакология амброксола

Амброксола гидрохлорид (C13H18Br2N20) представляет собой производное бензиламина, активный N-десметил-метаболит бромгексина гидрохлорида (2-амино-3,5-дибромо-N-метилбензиламина гидрохлорид), который является синтетическим дериватом вазицина – вещества, получаемого путем экстракции из травы Adhatoda vasica (Адатода сосудистая), известное в медицине несколько столетий растение, обладающее противовоспалительным, обезболивающим, отхаркивающим, диуретическим, противоастматическим и абортивным действиями, являющееся антисептиком и инсектицидом, оказывающее успокоительный и противоспазматический эффекты.

Механизм действия амброксола был тщательно исследован в многочисленных фармакологических и клинических исследованиях. Он состоит из мукокинетического эффекта [19], мукоцилиарной активности [19], стимуляции продукции сурфактанта [20, 21], противовоспалительного и антиоксидантного эффектов [22], а также локальных обезболивающих (анестетических) свойств [23, 24].

Мукокинетическое действие и мукоцилиарная активность

В исследованиях на животных (анестезированные кролики и морские свинки) амброксола гидрохлорид достоверно повышал бронхиальную секрецию в зависимости от дозы (дозозависимый эффект) [25–27]. Наилучшим способом доставки амброксола следует признать ингаляционный путь для обеспечения прямого интратрахеального действия.

В исследованиях на животных изолированных бронхолегочных препаратов (крысы, хомячки, кошки) амброксол стимулировал цилиарную активность [28]. Нужно отметить, что достоверное повышение частоты цилиарных сокращений обнаружено в отношении клеток изолированной трахеи морских свинок [19]. В исследовании in situ на препаратах пищеводов лягушек дозозависимый достоверный эффект усиления транспорта слизи был показан при топическом применении амброксола [29]. Установлено, что высокая мукоцилиарная активность присуща амброксолу, особенно при его топическом интрабронхиальном назначении.

Стимуляция сурфактантной системы

Особые свойства амброксола связаны с активацией сурфактантной системы легких. Как было показано, сурфактант (поверхностно-активное вещество) обладает свойством блокировать прилипание слизи к стенкам бронхиального дерева, что способствует транспорту слизи [29]. Амброксол стимулирует продукцию сурфактанта пневмоцитами (альвеолоцитами) II типа [30]. Регуляция уровня сурфактанта может быть основным механизмом защиты от вирусной инфекции гриппа «А» [31]. У крыс, леченных амброксолом в дозах 100 и 200 мг/кг перорально в течение 3 и 6 дней, наблюдался резкий объемный рост альвеолоцитов II типа в легких с достоверным увеличением процентного отношения пластинчатых тел к общей площади альвеолярной ткани [32]. Лечение крыс амброксолом (200 мг/кг/сут перорально) сопровождалось повышением включения (инкорпорации) 3H-пальмитиновой кислоты в альвеолярную ткань, что приводит к усилению синтеза легочного сурфактанта [33–35]. Стимуляция сурфактанта амброксолом показана в исследованиях на недоношенных и новорожденных животных. Терапия беременных крольчих амброксолом (50 мг/кг внутривенно) на 24–26-й день беременности приводила к улучшению легочной функции преждевременно извлеченных недоношенных плодов [36–37]. Назначение амброксола (4 мг/кг/сут) беременным животным на 21–24-й день гестации вызывало достоверное улучшение созревания легочной ткани у 25 дневных преждевременно извлеченных недоношенных кроликов [38]. Более того, отмечено действие амброксола на взрослых животных («минипигов» – маленьких свинок) с острым респираторным дистресс-синдромом, вызванным аспирацией соляной кислоты. Терапия амброксолом приводила к выживанию всех леченых животных, в то время как животные контрольной группы погибали в течение 12 часов [39].

Антиоксидантная и противовос-палительная активность

Антиоксидантные свойства амброксола связаны с поглощением свободных радикалов [40–44]. Исследования убедительно показывают, что амброксол защищает бронхолегочный аппа-рат от оксидативного стресса и свободных радикалов, образующихся при вдыхании табачного дыма, токсических веществ, активации нейтрофилов и альвеолярных макрофагов [45–46].

Противовоспалительные свойства амброксола доказаны при исследовании воспалительных эффектов нейтрофилов, макрофагов и тучных клеток. Амброксол наделен способностью изменять оксидативную и протеолитическую гистотоксическую активность нейтрофилов путем вмешательства на разных уровнях [47]. Амброксол достоверно снижает индуцированный липополисахаридом (ЛПС) синтез цитокинов в альвеолярных макрофагах крыс, а также ЛПС-индуцированную продукцию оксида азота [48, 49].

Амброксол значительно уменьшает уровень гистамина и высвобождение фактора роста из тучных клеток и моноцитов человека, находящихся в большом количестве в легких, коже и кишечнике. Установлено, что амброксол ослабляет бронхоконстрикцию и активно подавляет высвобождение гистамина и синтез лейкотриенов [50–53].

Противовоспалительные свойства амброксола изучались в острой модели повреждения легких, в которой он уменьшал ЛПС-индуцированное легочное кровотечение, отек, экссудацию и нейтрофильную инфильтрацию. При терапии амброксолом в бронхоальвеолярном лаваже достоверно уменьшались концентрации белка, фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста β1 [54–57]. При гриппозной вирусной инфекции в экспериментах на мышах амброксол подавлял размножение (мультиплицирование) вируса в жидких средах дыхательных путей, что достоверно повышало выживаемость животных, инфицированных вирусом гриппа «А». К сожалению, природа этого механизма действия амброксола не вполне ясна и нуждается в дальнейшем изучении [58].

Местный обезболивающий (анестезирующий) эффект

Местное анестезирующее действие амброксола было впервые описано еще в 1977 г., но основной молекулярный механизм этого эффекта долго оставался малопонятным. В настоящее время существуют неопровержимые доказательства того, что амброксол – мощный ингибитор нейронного вольтаж-зависимого натриевого канала, с чем и связывают его локальное анестезирующее действие [59]. В результате него амброксол способен подавлять кашель и болевой компонент (першение в горле) при острых респираторных инфекциях дыхательных путей.

Клиническая фармакокинетика и метаболизм

Существует многообразие лекарственных форм амброксола: внутривенные и внутримышечные растворы, сиропы, гранулы, таблетки, капсулы, суппозитории и медленновысвобождающиеся пероральные формы. После внутривенного введения амброксола его общий плазматический клиренс составляет 660 мл/мин, тогда как почечный клиренс (53 мл/мин) не пре-вышает 8% [60]. Объемное распределение амброксола высокое (около 560 л с более чем 17-кратным накоплением в легких по сравнению с плазмой крови), в силу чего период его полувыведения признается длительным (10 часов). Абсолютная биодоступность амброксола после перорального приема составляет 79%, а устойчивый дозозависимый эффект сохраняется в диапазоне от 30 до 500 мг для таблетированных форм. Абсорбция (поглощение) быстрое: Tmax – 1,6 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет 90% [61]. Амброксол в основном выводится из организма посредством биотрансформации, первая фаза которой представлена метаболитами 3,5-дибромантраниловой кислоты, вторая – разнообразными глюкуронидами. Показано, что цитохром-P450 3A4 ответствен за оксидативный метаболизм амброксола. Однако никаких существенных лекарственных взаимодействий при назначении амброксола установлено не было [62].

Клинические доказательства эффективности амброксола

Анализ клинических данных о применении мукоактивных субстанций в терапии неинфекционных заболеваний человека сталкивается с рядом существенных трудностей. Во-первых, подавляющее большинство исследований выполнено более 40 лет назад, когда руководство по «добросовестной клинической практике» (GCP) не было общепринятым. Во-вторых, исследование механизмов легочных заболеваний, ассоциированных с кашлем и продукцией мокроты, находилось в зачаточном состоянии. Зачастую отсутствовали согласительные документы по диагностике и лечению хронических респираторных заболеваний, например ХБ, ХОБЛ, эмфиземы, БА [63].

Клиническая оценка влияния хронического кашля с продукцией мокроты на заболеваемость и смертность пациентов с легочными заболеваниями исследовалась в середине 1990-х гг. Установлено, что у пациентов с гиперсекрецией мокроты 54% случаев смертей вызывались инфекцией нижних дыхательных путей (ИНДП) против 28% у пациентов без гиперсекреции мокроты. Хроническая гиперсекреция мокроты стала признаваться достоверным предиктором смерти пациентов с ХОБЛ и ассоциированной с ИНДП (относительный риск – 3,5) в отличие от аналогичных смертей среди больных без ИНДП (относительный риск – 0,9) [64].

Это позволило изменить подходы к дальнейшим исследованиям мукоактивных препаратов. Первичными конечными точками клинических исследований стали: 1) влияние препарата на смертность; 2) влияние препарата на обострения болезни; 3) влияние препарата на состояние здоровья и качество жизни. Из базы данных клинических исследований амброксола нами были отобраны исследования, соответствовавшие требованиям GCP и применимые для правильной оценки клинической эффективности методов лечения острых и хронических заболеваний дыхательных путей у взрослых.

Эффекты лечения амброксолом у взрослых

Все исследования подразделялись нами на кратковременные (<4 недель) и долгосрочные (>4 недель). С учетом требования рандомизации, ослепления, плацебо или активного контроля в анализ были включены только 3 из 24 краткосрочных и 7 из 12 долгосрочных исследований. Несмотря на положительные результаты, остальные исследования не рассматривались по причине плохого дизайна (открытое неконтролируемое небольшое число пациентов, неуточненные разовые дозы).

Кратковременные исследования амброксола (<4 недель). Конечные точки коротких исследований амброксола включают только респираторные симптомы, количество/качество слизи, продуктивность кашля, показатели проходимости воздуха по бронхиальному дереву (объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), пиковую скорость выдоха). Все три исследования указывают на выраженную клиническую эффективность амброксола в плане улучшения респираторных симптомов, облегчения откашливания, уменьшения образования слизи [65], снижения объема и вязкости мокроты [66], уменьшения числа пациентов, не ответивших на терапию [67]. Спирометрия проводилась во всех исследованиях. Амброксол не оказывал влияния ни на показатель ОФВ1, ни на ПСВ [65–67].

В исследовании Germouty и Jirou-Najou (1987) амброксол назначался вместе с антибиотиком и приводилось сравнение эффективности комбинации с плацебо. Установлено, что амброксол повышал концентрацию антибиотика в легочной ткани и слизи. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Fraschini и соавт. (1988) 60 больным ХОБЛ с гнойной мокротой, разделенным на 3 группы, назначались амоксицилин, эритромицин или цефуроксим (все по 1500 мг/сут) вместе с амброксолом (90 мг/сут) или плацебо в течение 7 дней. Уровень антибиотиков измерялся в плазме и бронхиальном секрете на 1-й и 7-й дни после 4-го и 8-го часа от приема лекарства. По сравнению с плацебо комбинация с амброксолом достоверно повышала уровень антибиотика в бронхиальном секрете (p<0,05), но не в плазме [68].

Эффекты краткосрочного влияния амброксола и некоторых других муколитиков на легочный МЦК у пациентов с ХОБЛ [69–74] представлены в таблице.

У пациентов с ХОБЛ и выраженным нарушением МЦК амброксол достоверно улучшал клиренс, хотя общие изменения оставались умеренными [73]. Однако в исследованиях по изуче-нию индекса проникновения (т.е. глубины распространения меченых радиоактивных частиц вещества в дыхательных путях) амброксол достоверно его увеличивал в каждом наблюдении. Полученные результаты позволяют предполагать, что амброксол способствует уменьшению обструкции мелких воздухоносных путей (бронхиолы и бронхи) за счет усиления клиренса мокроты. Такое влияние на индекс проникновения наблюдался также у бромгексина в отличие от других муколитиков (гуайфенесин, 2-меркаптоэтан-сульфонат, N-ацетилцистеин), которые никогда не обнаруживали подобных эффектов [71–74].

Долговременные исследования амброксола (>4 недель). Пять из семи отобранных исследований рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые [75–78]. В пяти из семи исследований длительность терапии амброксолом превышала 6 месяцев и первичными конечными точками в 4 из них считались частота обострений ХОБЛ и число дней нетрудоспособности [77]. Вторичные конечные точки исследования оценивали объем мокроты, физическое состояние, симптомы заболевания (кашель и продукцию мокроты), а также показатели функции внешнего дыхания. Доза амброксола составила 75 мг/сут в исследованиях продолжительностью более 6 месяцев и 120 мг/сут в двух исследованиях меньшей продолжительности [78].

В исследовании AMETHIST (2004) назначение высоких доз амброксола (120 мг/сут) пациентам с ХОБЛ, не использовавшим ингаляционные глюкокортикостероиды, приводило к снижению числа обострений, дней нетрудоспособности и числа госпитализаций [7]. Отмечено, что обострения заболевания (в особенности требующие госпитализации) значительно удо-рожают стоимость лечения больных ХОБЛ [79].

Установлено, что терапия амброксолом не изменяла показателей функции внешнего дыхания. Амброксол не оказывал влияния на симптомы заболевания, определенные по результа-там анкетирования качества жизни пациентов с ХОБЛ. Несмотря на хороший дизайн исследования (критерии включения/исключения, статистические методы), размер выборки боль-ных и длительность наблюдения не полностью соответствовали требованиям полной оценки по опроснику QoL. Слабое влияния амброксола на респираторные симптомы объясняется небольшой продолжительностью муколитической терапии, поскольку в большинстве исследований, по оценке воздействия пролонгированных бронходилататоров, ингаляционных глюкокортикостероидов на пациентов с ХОБЛ, предусматривается продолжительность терапии не менее года [77–80].

Клиническая безопасность амброксола

В форме лекарства амброксол появился на рынке в 1973 г. Безопасность амброксола при терапевтическом использовании анализировалась у 15 тыс. пациентов в 100 исследованиях, оценивавших в общей сложности 4 789 563 пациенто-лет, о чем официально сообщалось в «Periodic Safety Update Report». К редко встречаемым реакциям на применение амброксола можно отнести кожные высыпания, тошноту и рвоту, боли в животе, диспепсию, анафилактические реакции. Частота встречаемости нежелательных реакций не превышала таковую для других мукоактивных препаратов.

В целом амброксол может быть расценен как высокобезопасная мукоактивная субстанция, хорошо переносимая взрослыми и детьми [81].

Современная доктрина муколитической терапии

В ходе многолетней врачебной практики амброксол был признан субстанцией, обладающей выраженным муколитическим, секретомоторным действиями, восстанавливающей физиологические механизмы очистки дыхательных путей, способствующей предотвращению «прилипания» вязкого секрета, снижению сопротивления дыхательных путей и усилению бронхоальвеолярной аэрации. Исходя из терапевтических свойств амброксола, его использование наиболее рационально в схемах лекарственной терапии пациентов с бронхолегочными заболеваниями и гиперсекрецией слизи. При этом отдельную группу составляют пациенты, нуждающиеся в поддержании «бронхиальной гигиены».

Небулайзерный способ доставки лекарства предпочтителен, поскольку позволяет избегать побочных эффектов. Чем выше концентрация, тем более выражены эффекты амброксола. Рекомендуется инициировать терапию амброксолом с небулайзерного пути доставки, имеющего следующие преимущества: 1) широкое варьирование дозы; 2) местные анестезирующие эффекты (прекращение першения и уменьшение кашля); 3) высокая топическая концентрация. Мелкая дисперсия и высокая респирабильная фракция обеспечивают проникновение амброксола в дистальные отделы бронхов, позволяя реализовывать прямое муколитическое, секретомоторное, противовоспалительное и антиоксидантное действия.

Амброксол целесообразно использовать для противовоспалительной и антиоксидантной терапии пациентов с ХОБЛ. Действие амброксола по защите легочной ткани начинается на 2–3-й неделе терапии, в связи с чем рекомендуется длительная схема применения пролонгированных форм амброксола в среднесуточной дозе 75–120 мг/сут продолжительностью от 1 до 12 месяцев. Безопасность и эффективность такой терапии доказаны в исследовании AME-THIST [7].

Терапия амброксолом показана при остром поражении легких (респираторный дистресс-синдром взрослых), когда воздействие на сурфактантную систему является приоритетной задачей. В таких случаях целесообразна как внутривенная, так и ингаляционная доставка препарата в течение 6–8 месяцев. Рекомендуются среднесуточные терапевтические дозы, исходя из массы тела пациента.

Необходимость терапии амброксолом существует у пациентов с пневмонией. Такая стратегия прекрасно сочетается с антибиотикотерапией, поскольку способствует повышению накопления антибактериальных средств в пораженном легком. Очевидно, что длительность такой терапии должна превышать одну неделю. В подобных случаях целесообразно ожидать реализации антиоксидантных и противовоспалительных эффектов амброксола. Применение указанной схемы в течение месяца формирует устойчивую «барьерную защиту» у лиц, перенесших пневмонию. Отмечено уменьшение частоты последующих рецидивов вирусных инфекций и простудных заболеваний у таких пациентов.

Заключение

Применение лекарственных форм амброксола хорошо изучено при различных формах острых и хронических воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Анализ свойств амброксола с позиций «медицины, основанной на доказательствах», открывает новые перспективы использования вазициноидов в современной стратегии муколитической терапии.

Рациональные схемы муколитической терапии позволяют практикующему врачу добиваться уменьшения числа обострений и госпитализаций пациентов с хроническими легочными заболеваниями, а значит, существенно влияют на прогноз и течение хронических заболеваний с гиперсекрецией слизи и нарушениями физиологического механизма мукоцилиарного транспорта бронхиального секрета.