Болезнь Фабри (также известна как заболевание Андерсон–Фабри) – это полисистемная патология вследствие врожденного нарушения метаболизма, обусловленного генетическим дефектом гена α-галактозидазы А.

Болезнь Фабри впервые была описана двумя дерматологами, независимо работающими в Германии и Великобритании. Йоханес Фабри (1860–1930) родился в Юлихе в Германии, учился медицине в Бонне и работал в королевской клинике дерматологии и венерологии. С апреля 1889 г. возглавлял дерматологическую клинику в Дортмунде. Вильям Андерсон (1842–1900) родился в Лондоне. Работал в госпитале Св. Томаса, некоторое время проходил обучение в медицинском колледже в Токио, после чего вернулся в Англию и продолжил свою медицинскую карьеру в госпитале Св. Томаса.

В 1898 г. Фабри описал 13-летнего пациента с узелковой пурпурой, у которого впоследствии развилась альбуминурия. Фабри классифицировал это состояние как один из вариантов диффузной ангеокератомы [15]. В том же году Андерсон описал заболевание 39-летнего мужчины с ангеокератомой, протеинурией, деформацией пальцев, варикозом вен и лимфедемой. Андерсон заподозрил у пациента вариант системного заболевания. Впоследствии оно стало известно как болезнь Фабри, или Андерсон–Фабри.

Позже, в начале XX в., были описаны дополнительные симптомы заболевания: ангидроз, акропарестезии, стреляющие боли в конечностях, нарушение зрения. В 1947 г. Pompen и соавт. описали патологические вакуоли в эндотелии сосудов и предположили, что заболевание является болезнью накопления [16]. В 1950 г. K. Scriba окончательно установил липидную природу накоплений.

В 1953 г. впервые был подтвержден диагноз болезни Фабри (БФ) по биопсии кожи [17]. В 1965 г. Н. Opitzс и соавт. описали Х-сцепленный рецессивный характер наследования, Wiseс и соавт. тремя годами ранее (1962) описали заболевание как семейное.

В 1963 г. после определения структуры накапливаемых жиров БФ была классифицирована как сфинголипидоз [18]. В 1989 г. был секвенирован ген фермента α-галактозидазы А, что позволило синтезировать фермент in vitro и успешно начать заместительную терапию заболевания. В настоящее время БФ классифицирована как лизосомальная болезнь накопления.

Частота БФ различна в популяциях и равна 1 на 117 тыс. новорожденных в Австралии и 1 на 476 тыс. в Нидерландах. Принимая во внимание пациентов с легкими формами заболе-вания, при которых поражается преимущественно одна из систем органов, вероятно, заболевание Фабри встречается чаще и в ряде случаев не диагностируется. Причем средний срок от дебюта до установления диагноза составляет 13,7 года для мужчин и 16,3 – для женщин, хотя и мужчины, и женщины могут иметь сходную симптоматику [3].

Этиология БФ связана с генетическим дефектом гена α-галактозидазы А (GLA-ген), локализованного на Х-хромосоме. Описано более 300 различных мутаций гена, приводящих к дефициту α-галактозидазы А. Большинство мутаций, наблюдаемых при БФ, – это единичные замены оснований в кодирующем регионе гена (миссенс- и нонсенс-мутации). Миссенс-мутации приводят к замене одной аминокислоты, нонссенс-мутации – к образованию преждевременного стоп-кодона и образованию аномально короткого белка. Значительные делеции и инсерции при БФ встречаются редко. Мутации появляются во всех экзонах гена и приводят к отсутствию или существенному снижению активности фермента α-галактозидазы А. Большинство этих мутаций случайны и уникальны в различных семьях [5, 6].

Х-сцепленный характер наследования предполагает, что от гемизиготных мужчин ген заболевания наследуют только дочери. Женщины – гетерозиготные носительницы заболевания передают ген 50% своих детей. При БФ гетерозиготные женщины могут либо не иметь клинических проявлений заболевания, либо, напротив, страдать так же тяжело, как гемизиготные мужчины.

У гемизиготных мужчин дефектная копия GLA-гена экспрессируется в каждой клетке. У гетерозиготных женщин при БФ имеется одна дефектная копия GLA-гена и одна нормальная. В соответствии с гипотезой Лайона в клетках женщин одна Х-хромосома неактивна. Выбор активной хромосомы происходит методом случайного выбора, и если инактивируется здоровая хромосома, экспрессируется только мутантный ген. Число клеток с активными дефектными Х-хромосомами будет определять тяжесть симптомов БФ у гетерозиготных женщин. Однако эта гипотеза подтверждается не всеми исследователями. Е. Maier и соавт. [7] показали, что паттерн Х-инактивных хромосом у гетерозиготных женщин с симптомами БФ не отличался от такового в группе контроля схожего возраста. Вероятно, есть другие неизвестные факторы, которые влияют на развитие клинической симптоматики у женщин.

Характеристика генотип–фенотип корреляций – сложная задача, поскольку многие мутации носят индивидуальный характер, некоторые могут приводить и к типичным, и к нетипичным проявлениям БФ даже в пределах одной семьи [8, 9]. Некоторые мутации, такие как N2158-миссенс-мутация, ассоциированы с уменьшением, а не с отсутствием α-галактозидазы А, и индивиды с такой мутацией имеют стертые формы БФ с поздней манифестацией и поражением одной из систем органов.

Была получена кристаллографическая трехмерная модель белка α-галактозидазы А, что позволило сконструировать влияние различных мутаций на структуру белка. Анализ трехмерных моделей показал, что мутации, ассоциированные с тяжелым течением заболевания, наиболее часто повреждают активный сайт фермента (область связывания энзима с субстратом) и приводят к синтезу нестабильного неактивного фермента [10, 11]. Миссенс-мутации, ассоциированные с легким и среднетяжелым течением болезни, локализованы на расстоянии от активных сайтов энзима, провоцируют незначительные изменения на поверхности белка и не приводят к снижению выработки фермента, однако последний нестабилен, быстро деградирует.

Α-галактозидаза А – это гомодимер, состоящий из двух мономеров, каждый из которых состоит из 398 аминокислотных оснований и активного сайта. После синтеза в эндоплазматическом ретикулуме мономеры подвергаются посттрансляционной модификации в аппарате Гольджи. Основные преобразования связаны с гликозилированием. Процесс гликозилирования играет важнейшую роль в стабилизации и нормальной трехмерной конфигурации протеина, необходимых для нормального распределения и активности фермента [12, 13].Каждый мономер α-галактозидазы А имеет три сайта N-гликозилирования (N-139, N-192, N-215). Малейший дефект на этапе гликозилирования приводит к изменению биологических свойств энзима. Иллюстрацией важности нормального гликозилирования может быть пример замены аспарагина на серин в позиции 215, что приводит к нарушению переноса энзима в лизосомы [10, 14].

Клинически заболевание, как правило, проявляется только при очень низком уровне фермента и приводит к прогрессивному накоплению гликосфинголипидов в клетках. В клетках накапливается глоботриозилцерамид (Gb3), также известный как церамидтригексозид, который в норме является одним из продуктов разрушения стареющих эритроцитов и расщепляется α-галактозидазой А до конечных продуктов – галактозы и лактозилцерами-да. Накопление Gb3 происходит в различных типах клеток, включая эпителиальные клетки почечных клубочков и канальцев, клетки миокарда, фиброциты клапанов сердца, нейроны, вегетативные ганглии, эндотелий, поперечно полосатые и гладкомышечные клетки, что приводит к развитию полиорганной недостаточности [3, 19].

Клиническая манифестация БФ включает боли (акропарестезию со снижением болевой и температурной чувствительности), ангеокератомы (на характерных участках кожи), поражение роговицы (асимптомная дистрофия роговицы, известная как петлистая кератопатия), гипогидроз и часто гастроинтестинальные нарушения. Данные симптомы прогрессируют с возрастом. Боль – это самый ранний симптом заболевания. Другие ранние симптомы – шум в ушах, головокружение, головная боль, усталость, депрессия, снижение уровня психической активности, микроальбуминурия и гипертрофия левого желудочка. По мере прогрессирования заболевания нарастают симптомы почечной, сердечной недостаточности или развивается инсульт. Прогрессирующая почечная недостаточность на ранних стадиях проявляется протеинурией и гематурией, является ведущей причиной смерти на третьем, пятом десятилетиях жизни пациентов. Практически у 90% пациентов постепенно развиваются нарушения слуха. Продолжительность жизни обычно снижается по сравнению с основной популяцией в среднем на 20 лет у мужчин и 15 – у женщин.

Сильные невропатические боли наблюдаются у 70–80% пациентов [20–22]. Они описываются как стреляющие боли в конечностях (акропарестезии) и обычно начинаются уже в детском возрасте [22, 23]. Акропарестезия – жгучая разливающаяся боль в кистях и стопах. Боль провоцируется повышением температуры, физической активностью, заболеваниями и стрессом. Боль сопровождает пациентов на протяжении всей жизни, однако с возрастом может исчезать. В некоторых случаях боль настолько сильная, что пациенты вынуждены употреблять наркотические анальгетики. Описаны случаи, когда интенсивные боли провоцировали суицид [25].

Механизм невропатических болей неизвестен. Они могут быть результатом структурного повреждения нервных волокон за счет накопления Gb3 в аксонах, ганглиях и капиллярах. Другой возможный молекулярный механизм – это уменьшение количества натриевых каналов в поврежденных нервах, патологическая симпатергическая афферентация, дисбаланс антиноцицептивных систем. Прогрессирование данных изменений в итоге приводит к нарушению тактильной, болевой и температурной чувствительности [26, 27].

Как правило, на этапе болевого синдрома заболевание не диагностируется, болевые ощущения расценивают как «боли роста», «боли после физических нагрузок». Болевой синдром при БФ может сопровождаться субфебрильной лихорадкой и увеличением СОЭ, что часто приводит к установлению ложных ревматологических диагнозов [24]. Отсутствие настороженности в плане более серьезных причин болевого синдрома в детском и юношеском возрасте приводит к неуклонному прогрессированию заболевания, постепенному развитию полиорганной недостаточности.

У пациентов с БФ часто имеет место гипогидроз (реже ангидроз или гипергидроз), связанный с накоплением Gb3. Большинство пациентов, страдающих от невропатических болей, страдают и от гипогидроза [28].

В результате этих нарушений дети и подростки имеют низкую толерантность к физическим нагрузкам и жалуются на тошноту, головные боли, эпизоды потери сознания в жаркую погоду и на фоне утомления, что, как правило, рассматривается как проявления «синдрома вегетативной дистонии» у подростков [29]. Гипогидроз часто сочетается с уменьшением продукции слезной жидкости и слюны.

У пациентов с БФ высок риск ишемического инсульта [22, 30, 31]. Ишемические инсульты или транзиторные ишемические атаки диагностируются у 27% больных, причем пре-имущественно в молодом возрасте [20, 21, 30]. Самый молодой пациент (12 лет) с ишемическим инсультом при БФ описан А. Mehta и В. Ginsberg в 2005 г.

Ишемические инсульты у пациентов с БФ обычно возникают на 3–4-м десятилетиях жизни. Вероятно, большинство инсультов связано с локальной окклюзией (тромбозом in situ) сосудов мелкого диаметра скоплениями Gb3. Тем не менее играют роль и другие потенциально важные факторы развития инсульта – артериальная гипертензия, вызванная поражением почек, кардиальная патология, включая инфаркты, поражение клапанов, аритмии. Ишемические инсульты преимущественно развиваются в системе кровоснабжения задней мозговой артерии и вертебробазилярной системе [31]. Описано развитие геморрагических инсультов у пациентов с вертебробазилярной дилатацией.

В связи с высокой частотой инсультов у пациентов с БФ необходимо иметь настороженность по риску этого заболевания у всех пациентов молодого возраста с инсультом и своевременно проводить скрининг-диагностику заболевания для назначения необходимой заместительной терапии. С внедрением в клиническую практику методов молекулярно-генетической диагностики подтверждение диагноза стало доступным и быстрым.

Помимо инсультов частые неврологические симптомы при БФ – это шум в ушах, головокружение, головные боли, когнитивное снижение. Даже по результатам данных нейровизуализации зачастую при этом ошибочно диагностируется рассеянный склероз, настороженность в плане которого у молодых больных гораздо выше [32].

Изменения на МРТ головного мозга пациентов с БФ неспецифичны и выявляют высокую частоту инфарктов мозга [33], неспецифические изменения серого и белого веществ, на Т1-взвешенных изображениях – повышение интенсивности сигнала в задней части таламусов (в области подушки таламуса) [34], сосудистые мальформации (преимущественно долихоэктазии) в задних отделах таламуса [35, 36]. Особенно должно настораживать раз-витие инсульта у молодого пациента с признаками почечной недостаточности, поскольку это одно из самых частых сочетаний при БФ.

Как правило, уже к подростковому возрасту у пациентов с БФ развивается микроальбуминурия, в осадке мочи обнаруживают Gb3. По мере прогрессирования заболевания у большинства мужчин и у некоторых женщин развивается терминальная стадия почечной недостаточности. При БФ отложения липидов начинается с клубочков преимущественно в подоцитах и в меньшей степени – в мезангиальных и эндотелиальных клетках почек [37]. Прогрессирующее накопление Gb3 в эндотелиальных и эпителиальных клетках капсулы Шумлянского–Боумена, эпителиальных клетках петли Генле приводит к постепенному снижению концентрационной способности почек и развитию полиурии, жажды. Такие изменения напоминают нефропатию при сахарном диабете.

При ультразвуковом исследовании почек можно зарегистрировать усиление васкуляризации почечной паренхимы, возможно, наличие кист, располагающихся вокруг почечных лоханок [38]. При прогрессировании артериальной гипертензии необходимо проведение допплерографического исследования сосудов почек для исключения стеноза почечных артерий.

При гистологическом исследовании почечного биоптата выявляют характерные вакуолизированные, наполненные липидами пенистые клетки, при электронной микроскопии – плотную пластинчатую или слоистую структуру липидного материала в пределах вакуолей [38].

Кардиальная патология при БФ связана с накоплением Gb3 в миокарде, эндокарде, клапанах и проводящей системе сердца [39, 40]. Накопления Gb3 находят также в капиллярах легких, что приводит к повышению нагрузки на миокард [20]. БФ может дебютировать с кардиальной патологии: стенокардии, аритмии, кардиалгии, обмороков [20]. На ранних стадиях наблюдается относительно легкая диастолическая дисфункция и симптомы, сходные с рестриктивной кардиомиопатией [40]. По мере прогрессирования заболевания развиваются концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка и нарушения сердечного ритма. Как правило, у мужчин с БФ гипертрофическая кардиомиопатия развивается к 30 годам, у женщин несколько позже – к 40, и зависит от степени снижения активности α-галактозидазы А [40, 41]. По данным разных авторов, среди лиц с ранним развитием гипертрофической кардиомиопатии не менее 12% могут составлять пациенты с БФ [37, 41]. При тяжелом поражении проводящей системы сердца может потребоваться имплантация водителя ритма.

Другими кардиологическими нарушениями при БФ могут быть клапанные пороки, утолщение межжелудочковой перегородки, расширение корня аорты, нарушение сердечной проводимости, утолщение комплекса интима-медиа общей сонной артерии.

Кожные изменения при БФ характеризуются развитием диффузной ангиокератомы туловища (очень мелкие от красного до черного цвета плоские папулы без выраженного кератоза, располагающиеся группами) [42, 43]. Ангиокератомы появляются в подростковом возрасте примерно у половины больных вследствие накопления Gb3 в эндотелии, набухания и локального увеличения давления в поврежденном эндотелиальном слое сосудов кожи, чаще всего занимают большую поверхность тела, изредка встречаются единичные высыпания. Излюбленная локализация – вокруг пупка, на губах, слизистых оболочках, бедрах, ягодицах, в паховой области, нижней части живота, половых органах. У неко-торых больных развивается лимфатический отек век и конечностей [44]. Дифференциальный диагноз проводят с наследственной геморрагической телеангиоэктазией Ослера–Рандю–Вебера, ангиокератомой мошонки и вульвы Фордайса, ангиокератомой Мибелли и ограниченной невиформной ангиокератомой туловища. Кроме того, ангиокератомы встречаются и при других лизосомных болезнях накопления: болезни Шиндлера, фукозидозе, Gm1-ганглиозидозе, аспартатглюкозаминурии и сиалидозе [45].

Офтальмологические нарушения могут быть маркером БФ. Типичным нарушением является «мутовчатое» помутнение роговицы – билатеральные изменения по типу «пучка листьев» или «цветков», расположенные в поверхностном слое радужной оболочки глаза. За счет накопления гликосфинголипидов в эпителии роговицы помутнение приобретает цвет от белесоватого до золотисто-коричневого [46].

Кроме того, у больных развивается катаракта (двусторонняя передняя капсулярная или радиальная задняя субкапсулярная), специфичная для БФ. Катаракта Фабри представляет собой линейные, спицеобразные, радиально направленные отложения, локализованные на или рядом с задней капсулой хрусталика. У некоторых пациентов отмечается извитость сосудов конъюнктивы, сетчатки по типу штопора или спирали.

У большинства пациентов с БФ прогрессирует снижение слуха в результате нейросенсорной либо кондуктивной тугоухости [32]. У подавляющего большинства мужчин к 50 годам и женщин к 60 возникает потребность в ношении слухового аппарата [47]. Пациенты жалуются также на шум в ушах и головокружение.

Гастроинтестинальные нарушения встречаются у 50–70% пациентов с БФ [20, 21]. Cимптомы имеют сходство с синдромом раздраженного кишечника. Больные жалуются на метеоризм, диарею, схваткообразные боли в животе, тошноту, рвоту после приема пищи, снижение аппетита, похудание [48]. Более редкими расстройствами являются дивертикулез тощей кишки, ахалазия, эктазия пищевода, геморрой. Одним из механизмов развития симптомов является накопление Gb3 в нейронах подслизистых и мышечных нервных сплетений, ганглиях вегетативной нервной системы, в гладкой мускулатуре кишечника (сочетание миопатии и невропатии кишечника) [49].

При колоно- и эндоскопическом исследованиях изменений, как правило, не находят. При исследовании биоптата кишечника выявляют накопление липидов в цитоплазме кишечного эпителия.

На поздних стадиях БФ могут развиваться тяжелые обструктивные дыхательные нарушения за счет накопления гликосфинголипидов в эпителии дыхательных путей.

За счет прогрессирования полиорганной недостаточности у пациентов значительно снижается качество жизни, наблюдается высокая частота суицидов и депрессий [50, 51].

Таким образом, для БФ характерен значительный клинический полиморфизм даже в рамках одной семьи, что осложняет своевременную диагностику. Диагностика БФ должна начинаться с тщательно собранного анамнеза заболевания, определения этапности вовлечения в патологический процесс различных органов и систем. Важную роль играет сбор семейного анамнеза, т.к. могут быть получены сведения о родственниках больного, которые умерли в раннем возрасте от почечной или сердечной недостаточности. Симптоматика, как правило, дебютирует в подростковом возрасте и достигает значительной тяжести на 4–5-м десятилетии жизни.

В подростковом возрасте первые симптомы заболевания практически не диагностируются. Болевой синдром может быть расценен как «боли роста». Ангиокератомы единичны, могут локализоваться на задних поверхностях ушей. Дети предъявляют жалобы на утомляемость, шум в ушах, желудочно-кишечные расстройства, что также чаще всего расценивают как «возрастные нарушения», связанные с переходным возрастом. Тем не менее у больных прогрессирует накопление Gb3 во внутренних органах, постепенно развивается полиорганная недостаточность, поэтому необходимы ранняя диагностика и мониторинг заболевания. Ранние признаки заболевания, на которые следует обращать внимание в подростковом возрасте, – это сочетание характерных акропарестезий, помутнения роговицы, гипогидроза, снижения толерантности к физической нагрузке. При осмотре пациентов могут быть выявлены нарушения полового развития, наличие ангиокератом, укрупнение черт лица.

Имеются объективные сложности, связанные с диагностикой БФ у женщин. Сочетание клинических проявлений заболевания, их тяжесть и скорость прогрессирования у женщин гораздо разнообразнее, чем у мужчин. Определенный процент носительниц мутантного гена могут вообще не иметь клинических проявлений, у других тяжесть заболевания сравнима с таковой у мужчин. Считается, что офтальмологические нарушения являются наиболее частым симптомом при БФ. Неврологические нарушения встречаются у 60–70% больных женщин [3, 6]. Кожные нарушения у женщин, как правило, менее выражены, чем у мужчин. Также в отличие от мужчин реже развивается терминальная почечная недостаточность [3, 6].

Диагноз БФ у лиц мужского пола подтверждается биохимическими методами – определением активности фермента α-галактозидазы А. Снижение активности фермента наблюдается в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови, слезной жидкости, в любом биоптате или культуре клеток кожных фибробластов [3, 6]. При классической форме БФ у лиц мужского пола выявляют очень низкую, близкую к нулевой ферментативную активность α-галактозидазы А, при БФ с поражением одной системы или органа может наблюдаться высокая остаточная активность данного фермента. Кроме того, снижение активности α-галактозидазы А может наблюдаться и в норме в результате присутствия аллеля псевдонедостаточности [52, 53].

В отношении гетерозиготных носительниц биохимический метод не надежен, поскольку активность фермента у женщин может как быть очень низкой, так и иметь нормальные значения.

Наиболее надежным методом подтверждения диагноза является обнаружение мутации в гене GLA. Крупные генные перестройки выявляют методом мультиплексной полимеразной цепной реакции или блотгибридизации. Однонуклеотидные замены, небольшие делеции, инсерции обнаруживают методом анализа конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК, методом мисматч с флуоресцентной меткой или денатурацией с высокоразрешающей жидкостной хроматографией [31]. Выявленные в процессе этого первичного «скрининга» изменения подтверждают прямым секвенированием образцов.

Возможно проведение пренатальной диагностики путем определения активности фермента α-галактозидазы А или методами ДНК анализа в ворсинах хориона, амниотической жидкости или крови плода [31]. Пол плода определяют цитогенетическими или молекулярно-генетическими методами.

Таким образом, диагностика БФ предполагает полисистемный подход, требующий тщательного опроса и внимательного осмотра пациента, интерпретацию полученных результатов обследования, что позволяет предполагать данную патологию и вовремя направлять таких больных для проведения биохимического и генетического подтверждения диагноза. После подтверждения диагноза БФ необходимо проведение генетического консультирования всех членов семьи.

С учетом полисистемного характера заболевания в настоящее время применяют два подхода к лечению БФ – ферментную заместительную терапию (ФЗТ) и симптоматическое лечение.

Первый успешный опыт ФЗТ был получен в 1970-х гг. [60]. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано два лекарственных препарата: агалсидаза-альфа (Реплагал) и агалсидаза-бета (Фабразим), полученных с помощью генной инженерии. Агалзидаза-альфа получена с использованием культуры клеток человека (Shire Human Genetic Therapies, Boston, USA), агалзидазабета производится с применением клеточных линий яичника китайского хомяка (Genzyme Corp., Boston,USA). Клинические испытания показали, что применение этих препаратов вызывает снижение накопления Gb3 в тканях и плазме крови [60]. Введение данных препаратов приводит к образованию антител. IgG выявляют у 24%, получающих лечение агалзидазой-альфа, и у 90% – агалзидазой-бета. В некоторых случаях аллергическая реакция сопровождается образованием IgE антител [61].

На фоне ФЗТ отмечается достоверное снижение интенсивности болей, увеличение потоотделения, восстановление мозгового кровотока, улучшение структурно-функциональных характеристик почек [60, 62]. Также были выявлены положительные изменения в проводящей системе сердца. ФЗТ улучшает сердечную проводимость, укорачивает QRS-интервал на электрокардиограмме, уменьшает гипертрофию левого желудочка, толщину межжелудочковой перегородки, отмечаются функциональные улучшения [63]. Лечение агалзидазой-альфа замедляет прогрессирование нарушений слуха, уменьшает интенсивность и тяжесть абдоминальных болей, снижает частоту диареи и запоров, приводит к улучшению аппетита [32, 64].

Однако, несмотря на проводимую ФЗТ, изменения белого вещества могут прогрессировать, также не отмечается изменений в выраженности и распространенности ангиокератом [36]. ФЗТ может быть неэффективной для пациентов с поздними стадиями БФ [58], однако ее раннее начало позволяет предотвращать поражение внутренних органов [65].

Симптоматическое лечение направлено на коррекцию симптомов заболевания, снижающих качество жизни пациента. Для лечения хронической боли при БФ применяют мембраностабилизаторы, такие как габапентин, карбамазепин [54], антидепрессанты. Во время температурных кризов дополнительно назначают нестероидные противовоспалительные средства [55, 56].

При наличии артериальной гипертензии, если исключен стеноз почечных артерий, назначают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Прогрессирующая почечная недостаточность требует проведения гемодиализа, а в некоторых случаях – трансплантации почки [57].

При выявлении сердечно-сосудистых осложнений проводится соответствующая терапия. При выраженной брадикардии необходима установка водителя ритма. Пациентам с тахи-кардией должны быть назначены антиаритмические препараты. Если аритмия остается резистентной к терапии, назначают антикоагулянтную терапию. Пациентам, перенесшим нарушения мозгового кровообращения, некоторые авторы рекомендуют применение антиагрегантных препаратов (низких доз аспирина) [58] и статинов [59]. Существуют данные об успешной трансплантации сердца у женщин с БФ на поздних стадиях кардиомиопатии.

Для удаления ангиокератом (с косметической целью или из-за постоянной кровоточивости) рекомендуется использование лазеротерапии, однако они могут появиться вновь [43].

При наличии желудочно-кишечных расстройств пациентам рекомендуют дробное питание небольшими порциями, прием метоклопрамида для улучшения перистальтики желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, диагностика и терапия БФ требуют полидисциплинарного подхода, настороженности врачей различных специальностей в плане рисков этой генетической патологии. Своевременная диагностика и раннее начало заместительной терапии позво-ляют добиваться замедления прогрессирования полиорганной недостаточности и значительного улучшения качества жизни пациентов.