Комплексный подход к терапии синдрома раздраженного кишечника


Н.А. Агафонова, Э.П. Яковенко, А.Н. Иванов, А.В. Яковенко

Кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
Представлен современный взгляд на патогенез и критерии диагностики синдрома раздраженного кишечника – СРК (Рим-IV). Обсуждается современная тактика медикаментозного лечения пациентов с различными вариантами СРК, направленная на купирование болевого синдрома и нормализацию моторных расстройств с использованием модуляторов моторики, в частности тримебутина. Кроме того, приводятся данные об эффективности слабительного средства лактитол по восстановлению стула при СРК с запором и биологически активной добавкой, содержащей альфа-галактозидазу*, применяемой для улучшения переносимости клетчатки.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) считается одним из самых распространенных функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во всем мире приблизительно 9,8–12,8% взрослого населения, преимущественно женщины, имеют симптомы, соответствующие СРК. Пик заболеваемости приходится на самый активный трудоспособный возраст – 24–41 год [1]. Симптомы СРК продолжаются в течение длительного периода, могут сочетаться с другими функциональными расстройствами, а у части пациентов – с возникновением органического заболевания. Пусковыми факторами CРК признаны воспаление и инфекция ЖКТ, пищевая непереносимость, хронический стресс, дивертикулит, хирургические вмешательства.

В качестве основных звеньев патогенеза СРК, реализующихся при нарушении взаимодействия «кишка–мозг», рассматриваются гипермоторная или спастическая дискинезия кишечника; висцеральная гиперчувствительность; вегетативные и гормональные сдвиги; психосоциальные нарушения; генетические факторы и факторы окружающей среды; а также изменения в составе кишечной микрофлоры, в т.ч. после перенесенных кишечных инфекций с активацией иммунной системы стенки кишечника и формированием субклинического воспаления [2].

В 2016 г. были представлены Римские критерии-IV для диагностики СРК, предполагающие наличие рецидивирующей абдоминальной боли, по крайней мере не реже одного дня в неделю на протяжении последних 3 месяцев с появлением за 6 месяцев до постановки диагноза, ассоциированной с 2 или более симптомами, которая: 1) связана с дефекацией; 2) ассоциирована с изменением частоты стула и 3) изменением формы стула. К дополнительным симптомам относятся патологическая частота стула (менее 3 раз в неделю или более 3 раз в день); патологическая форма стула (комковатый/твердый стул или жидкий/водянистый стул); натуживание при дефекации; императивный позыв или чувство неполного опорожнения кишечника; выделение слизи и вздутие [3]. По сравнению с Римскими критериями-III (2006) в критерии внесены некоторые изменения: убран термин «дискомфорт» в связи с неоднозначностью трактовки его пациентами, увеличена частота появления симптомов до не менее 1 дня в неделю (в предыдущих критериях – 3 дня в течение месяца), а также заменен термин «облегчение» боли после дефекации на ассоциацию с дефекацией, т.к. не у всех пациентов дефекация приводила к уменьшению болей, а могла даже усиливать их.

Согласно Римским критериям-III, в зависимости от преобладания того или иного типа нарушений стула предлагается выделение следующих типов СРК:

  • СРК с запором – при наличии твердого или бобовидного кала при более 25% от общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие разжиженного (кашицеобразного) или водянистого кала при менее 25% от общего числа опорожнений;
  • СРК с диареей, для которого характерно наличие кашицеобразного или водянистого кала при более 25% от общего числа опорожнений кишечника, однако допускается и наличие твердого или бобовидного кала при менее 25% от общего числа опорожнений;
  • СРК смешанного типа, при котором имеет место чередование твердого или бобовидного кала и кашицеобразного или водянистого кала при 25% или более от общего числа опорожнений кишечника;
  • неклассифицированный СРК – недостаточная выраженность отклонений консистенции кала для вышеуказанных типов [4].

Диагноз СРК должен устанавливаться на основании жалоб пациента (в соответствии Римским критериям-IV), анамнеза, клинической картины, физикального осмотра, минимальных лабораторных тестов и методов инструментальной диагностики при необходимости их проведения. В процессе постановки диагноза должны быть исключены другие заболевания кишечника, кроме дивертикулярной болезни (воспалительные заболевания кишки, целиакия, лактазная и фруктозная недостаточность, микроскопический колит и др.); заболевания других органов пищеварения, а также других органов и систем, при которых имеют место функциональные расстройства кишечника; прием лекарственных препаратов, влияющих на функцию кишечника.

Лечение пациентов с СРК

В настоящее время не существует эффективной схемы лечения пациентов с CРК, обеспечивающей длительную ремиссию заболевания. Это связано с наличием многих факторов, влияющих на течение СРК, таких как расстройства психоэмоциональной сферы (депрессия, тревога); сопутствующие заболевания органов пищеварения и «синдром перекреста» функциональных заболеваний, что нередко требует назначения массы лекарственных препаратов, и задача клинициста заключается в тщательном выборе лекарственных препаратов с учетом особенностей заболевания и побочных эффектов от лекарственных средств. Согласно Римским рекомендациям-IV, медикаментозную терапию предлагается назначать с учетом преобладания у больных СРК тех или иных клинических симптомов.

При любом из вариантов СРК обязательным симптомом служит абдоминальная боль, обусловленная в первую очередь повышением внутрикишечного давления. Поскольку при СРК гипертонус продольной и/или циркулярной мускулатуры кишечника является одним из ведущих механизмов в формировании абдоминальной боли, для нормализации моторных нарушений и купирования боли препаратами выбора признаны миотропные спазмолитики.

В рекомендациях Римских крите-риев-IV для купирования абдоминальной боли предложены следующие препараты (см. таблицу):

К сожалению, многие из рекомендованных при СРК лекарственных средств не доступны к применению в России. Разрешенные и рекомендованные к применению в нашей стране лекарственные средства для купирования болевого синдрома у больных СРК включают несколько различных по механизму действия классов препаратов: антихолинергические (гиосцина бутилбромид), гладкомышечные миорелаксанты (мебеверин, альверина цитрат), селективные блокаторы кальциевых каналов (пинаверия бромид) и периферические агонисты опиатных рецепторов (тримебутин).

В механизме возникновения абдоминальной боли большая роль отводится висцеральной гиперчувствительности (ВГЧ). Согласно современным представлениям, ВГЧ – это повышенная чувствительность к периферическим стимулам (механическим, термическим, химическим и др.), проявляющаяся появлением болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на допороговые стимулы. Патофизиологический феномен ВГЧ впервые был обнаружен в 1990-е гг. у больных СРК, и было установлено, что выраженность ВГЧ достоверно коррелировала с симптомами заболевания, а баллонно-дилатационный тест оказался высокоспецифичным и чувствительным методом ее исследования [5]. ВГЧ рассматривается в настоящее время в качестве первичного патофизиологического механизма, который обусловливает формирование и интенсивность абдоминальной боли при СРК. Поэтому при выборе препарата для купирования абдоминальной боли у больных СРК важно принимать во внимание его влияние на ВГЧ.

У значительной части пациентов с наличием абдоминальной боли наблюдается многообразие сочетаний гипер- и гипокинетических дискинезий в различных отделах пищеварительного тракта, что создает значительные трудности при выборе адекватной терапии [6]. К наиболее частым сочетанным нарушениям относятся СРК и функциональная диспепсия (ФД) по типу постпрандиального дистресс-синдрома, что требует назначения, с одной стороны, спазмолитика, с другой – прокинетика. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что перекрест ФД и СРК может иметь место от 13 до 87% пациентов. Примерно у 27% больных СРК отмечаются симптомы ФД, у 42,1% пациентов с ФД – симптомы СРК, а у 3,5% наблюдается наличие всего комплекса симптомов, характерных как для ФД, так и для СРК [7].

Для купирования таких сочетанных разнонаправленных моторных нарушений перспективным считается использование препаратов, способных нормализовывать моторику независимо от ее исходного состояния в различных отделах ЖКТ, влияющих на висцеральную чувствительность ЖКТ, а также участвующих в антиноцецептивных механизмах контроля боли.

В данной ситуации особое место принадлежит тримебутину. Тримебутин является агонистом периферических µ-, δ- и κ-опиоидных рецепторов, расположенных на гладкомышечных клетках, ганглиях энтеральной нервной системы и интерстициальных клетках Каяла. В зависимости от исходной функциональной активности миоцитов препарат оказывает спазмолитическое или прокинетическое действие. При гиперкинетических состояниях тримебутин связывается с κ-рецепторами, блокирует возбуждающие импульсы нейронов энтеральной нервной системы и угнетает моторику ЖКТ. Конечным этапом спазмолитического его действия является блокада Na+- и Ca2+-каналов гладкомышечных клеток ЖКТ. При гипокинетических нарушениях тримебутин, имея тропность к µ- и δ-рецепторам, блокирует тормозные стимулы из нейронов энтеральной нервной системы и как следствие – стимулирует моторику. Прокинетическое действие тримебутина также может быть связано с восстановлением функциональной активности клеток Каяла, генерирующих потенциалы физиологического ритма кишечника [8]. Также тримебутин оказывает обезболивающий эффект за счет как связывания с κ-рецепторами, так и местного анестетического действия, что приводит к повышению порога болевой чувствительности и снижению ВГЧ у больных СРК [10]. Универсальный модулятор моторики тримебутин позволяет на ранней стадии начать лечение пациентов с функциональными расстройствами ЖКТ, сократить количество и стоимость диагностических процедур для уточнения характера моторных расстройств. Согласно данным, приведенным в первичной документации, пациенты, которым был установлен диагноз функционального расстройства ЖКТ, наиболее часто (66%) получали регуляторы моторики [11]. Важным преимуществом тримебутина является возможность использования его детьми начиная с 3 лет. В терапии СРК показано курсовое назначение тримебутина по 200 мг 3 раза в день за 30 минут до еды в течение 30 и более дней. В качестве поддерживающей может использоваться дозировка препарата в 100 мг 1–2 раза в день.

СРК с диареей

При CРК c диареей отмечается ускоренный транзит химуса по кишке, обусловленный повышением двигательной активности продольного мышечного слоя. Последствия быстрого транзита сводятся к нарушению процессов гидролиза и всасывания компонентов пищи, что приводит к повышению осмолярности кишечного содержимого за счет уменьшения времени контакта ингредиентов пищи с ферментами, избыточному бактериальному росту в кишечнике, увеличению содержания в толстой кишке желчных кислот, а также коротко- и среднецепочечных жирных кислот, накоплению в кишке других раздражающих субстанций [12]. При СРК с диареей рекомендуют диету исключения, которая не содержит кофеин, лактозу, фруктозу, сорбитол, уксус, алкоголь, перец, копчености, а также продукты, вызывающие чрезмерное газообразование. В рекомендациях Римских критериев-IV обсуждается целесообразность использования диеты Low FODMAP, название которой происходит от аббревиатуры Ферментируемые (Fermentable) Олиго- (Oligo-), Ди- (Di-), Моно- (Mono) сахариды и Полиолы (Polyol). Ограничение в пище содержания углеводов, относящихся к группе FODMAP, как было показано в различных исследованиях, оказывает положительное действие при СРК и других функциональных заболеваниях ЖКТ. Для некоторых пациентов с СРК бывает полезным исключение глютена, даже в отсутствие доказательств наличия целиакии (повышенная сенситизация к глютену). Однако исключение пищевых волокон из рациона может оказать и негативное влияние как на рост и развитие микрофлоры, так и в целом на функциональное состояние кишечника. Для улучшения переносимости продуктов, вызывающих избыточное газообразование, может быть использована биологически активная добавка к пище содержащая природный фермент альфа-галактозидазу (АГЗ), который расщепляет проблемные олигосахариды, содержащиеся в овощах, фруктах, бобовых и цельных злаках, являющихся субстратом для избыточного газообразования в кишечнике. Попадая в неизменном виде в толстый кишечник, олигосахариды сбраживаются бактериями с высвобождением избыточного количества газов, что приводит к вздутию, урчанию, боли в животе и послаблению стула. АГЗ обеспечивает отсутствующую в организме человека ферментную активность, предотвращая поступление олигосахаридов в толстый кишечник в нерасщепленном виде. Рекомендован прием 1–3 таблеток АГЗ при употреблении продуктов, вызывающих газообразование. Использование АГЗ позволяет расширить рацион пациентов СРК в период ремиссии и улучшить качество их жизни.

Медикаментозная терапия CРК с диареей включает следующие препараты:

  • Лоперамид – агонист µ-опиоидных рецепторов. Снижает частоту стула и улучшает его консистенцию. Используется кратковременно и по требованию. Назначается по 2 мг утром или дважды в день. При необходимости суточная доза может составлять 16 мг.
  • Секвестранты желчных кислот – холестирамин 9 г×2–3 раза в день.

В настоящее время в России отсутствует. С этой целью может использоваться диосмектит, универсальный адсорбент и цитопротектор. Назначается по требованию от 3 до 6 пакетиков (3 г) в день.

  • Алосетрон (антагонист 5-HT3-серотониновых рецепторов) – разрешен к применению в США и назначается врачами, аккредитованными в специальной программе по лечению СРК. Препарат используется женщинами, страдающими СРК с диареей, не отвечающими на другие антидиарейные препараты. Ограничение применения этого препарата обусловлено возможным развитием опасного, хотя и редкого, осложнения – ишемического колита. В России препарат не зарегистрирован.
  • Рифаксимин – невсасывающийся антибактериальный препарат, назначаемый в дозе 400 мг×3 раза в день, по данным многочисленных исследований, существенно снижает выраженность вздутия и диареи. Эффект рифаксимина связывают с устранением синдрома избыточного бактериального роста, часто встречающегося при СРК. Курсы препарата могут назначаться повторно без риска формирования резистентности и развития побочных эффектов.

CРК с запором

При СРК с запором отмечается замедленный транзит химуса за счет гипертонуса циркулярной мускулатуры (спастической дискинезии) толстой кишки. Последствия спастической дискинезии при запоре включают повышение внутрипросветного давления не только в толстой, но и в тонкой и двенадцатиперстной кишке, а также в желудке, что лежит в основе развития сопутствующих функциональных заболеваний при СРК (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная желудочная диспепсия, функциональное нарушение сфинктера Одди и др.). Длительный стаз кишечного содержимого приводит к нарушению количественного и качественного состава кишечной микрофлоры [12].

При лечении СРК с запорами Римскими критериями-IV рекомендованы диета с высоким содержанием пищевых волокон или объем-формирующие агенты, к которым относятся препараты псиллиума до 30 мг в раздельных дозах, а также осмотические слабительные – полиэтиленгликоль (17–34 мг в день). Активатор хлоридных каналов (любипростон 8 мг×2 раза в день), агонист гуанилатциклазы (линаклотид 250 мг×4 раза в день), элюксадолин (смешанный агонист µ- и антагонист δ-опиоидных рецепторов) – в России не зарегистрированы [3]. Объемформирующие агенты и осмотические слабительные физиологичны, имеют доказанную базу данных по эффективности при запорах и входят в рекомендации многих гастроэнтерологических сообществ разных стран. Препараты лактулозы, относящиеся к осмотическим слабительным, в связи с наличием побочного эффекта (вздутия) стали использоваться больными CРК с запорами реже. Улучшить качество лечения пациентов с запорами позволяет применение лактитола. Терапия лактитолом позволяет увеличить частоту стула у 90% больных, что связывают с пребиотическим действием препарата. Даже в низких дозах (5–10 мг) у здоровых людей лактитол увеличивает содержание бифидо- и лактобатерий, а также короткоцепочечных жирных кислот. В процессе ферментации лактитола почти в 10 раз по сравнению с препаратами лактулозы увеличивается концентрация бутирата (пропионовой кислоты) [13]. По данным многочисленных исследований установлено, что среди всех известных короткоцепочечных жирных кислот именно бутират обладает доказанным влиянием на моторику кишечника [14]. При использовании лактитол вызывает вздутие, в 2,4 раза меньшее, чем препараты лактулозы. Мета-анализ сравнительных исследований лактитола и лактулозы при лечении запоров позволил сделать выводы, согласно которым лактитол предпочтительнее лактулозы ввиду его более высокой эффективности, по оценке врачей, лучших органолептических свойств, лучшего комплаенса и меньшего числа побочных эффектов [15]. При неэффективности диеты, объемформирующих и осмотических средств в отношении больных СРК используется алгоритм ведения пациентов с функциональным запором, который включает использование раздражающих слабительных (бисакодил, препараты сенны и др.) и прокинетиков (прукалоприд).

Коррекция микрофлоры

Для нормального функционирования ЖКТ определяющим является наличие стабильного и разнообразного состава кишечной микрофлоры.

У пациентов с СРК выявляются некоторые видовые различия в микробиоме, однако четкой связи состава микрофлоры с клинической картиной и вариантами заболевания до настоящего времени не выявлено. Для коррекции состава микрофлоры кишечника используют кишечные антисептики, пре- и пробиотики. Показания к назначению кишечных антисептиков: а) синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке; б) выявление условно-патогенной флоры в кишечнике; в) воспалительные процессы в кишечнике; г) транслокация бактерий за пределы кишки; д) отсутствие эффекта от лечения без проведения деконтаминации кишечника. В этих случаях проводится один или два 7-дневных курса приема кишечных антисептиков широкого спектра действия (рифаксимин, нифуроксазид и др. в общепринятых дозах) со сменой препарата при очередном курсовом лечении. При транслокации бактерий за пределы кишечника приоритетны всасывающиеся антибактериальные препараты (ципрофлоксацин, фуразолидон, доксициклин и др). Одновременно с антибактериальными средствами могут быть назначены пребиотики. После окончания антибактериальной терапии для восстановления микрофлоры толстой кишки целесообразно принимать пробиотики [16]. При выборе препарата следует учитывать, что для оказания положительного воздействия на организм пробиотик должен воспроизводить эффекты многих видов и штаммов полезных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике здорового человека, и его действие должно осуществляться на трех уровнях: просвет кишки, эпителий кишечной стенки и иммунная система. В связи с этим предпочтение отдается использованию мультивидовых пробиотиков, состоящих из штаммов различных видов, принадлежащих к разным семействам кишечных бактерий [17]. Любой пробиотик, как правило, назначается 2–3 раза в сутки в течение 2–8 недель.

Коррекция психосоматических нарушений

При СРК чаще назначаются трициклические антидепрессанты (амитриптилин, дезипрамин: стартовая доза – 10 мг, целевая – 10–75 мг). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, сертралин), несмотря на некоторые сомнения в их эффективности, также используются определенной группой больных СРК. Цели назначения этих препаратов: коррекция психической коморбидности; нормализация висцеральной чувствительности, моторики и секреции ЖКТ; снижение центральной перцепции боли, возникающей из-за афферентных сигналов из кишки, когда симптомы СРК рефрактерны к симптоматическому лечению и психологические факторы способствуют обострению желудочно-кишечных симптомов. Терапия такими препаратами должна продолжаться 6–12 месяцев с постепенным переходом на прием поддерживающей дозы, желательно при участии врача-психотерапевта. Однако наряду с широким спектром положительных влияний эти препараты имеют значительный перечень противопоказаний и побочных эффектов, а также требуют титрования дозы, что ограничивает их применение в общесоматической практике [18].

В связи с этим заслуживают внимания малые нейролептики, к которым относится алимемазин, характеризующийся благоприятным профилем эффективности и безопасности. Алимемазин обладает антигистаминным, спазмолитическим, серотонинблокирующим, умеренным альфа-адреноблокирующим и седативным действиями, благодаря чему снимает тревогу и страх, устраняет вегетативный дисбаланс, способствует нормализации функционального состояния ЖКТ у больных СРК. Назначается по 15 мг/сут в 3 приема в течение 8 недель [19].

При лечении больных СРК используют также дополнительные лечебные процедуры: лечебную физкультуру, физио-, гипнотерапию, методы, основанные на биологической обратной связи, групповое межличностное лечение.


Литература


1. Lovell R.M., Ford A.C. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2012;10:712–21.

2. Dunlop S.P., Jenkins D., Spiller R.S. Distinctive clinical, psychological and histological features of postinfective irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2003;98(7):1578–83.

3. Mearin F., Lacy B.E., Chang L., Chey W.D., Lembo A.J., Simren M., Spiller R. Bowel Disorders.Gastroenterology. 2016;150:1393–1407.

4. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process. Gastroenterology. 2006;130(5);1377–90.

5. Whitehead W.E., Crowell M.D., Davidoff A.L., Palsson O.S., Schuster M.M. Pain from rectal distension in women with irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci. 1997;42:796–804.

6. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Иванов А.Н Яковенко А.В., Аникина Е.В. Абдоминальные боли от патогенеза к лечению. Фарматека. 2015;2:89–95.

7. Perveen I., Rahman M.M., Saha M. Prevalence of irritable bowel syndrome and functional dyspepsia, overlapping symptoms, and associated factors in a general population of Bangladesh. Indian J. Gastroenterol. 2014;33(3):265–73.

8. Lee Н.Т., Kim В.J. Trimebutine as a Modulator of Gastrointestinal Motility. Arch. Pharm. Res. 2011;34:861–64.

9. Holzer Р. Opioids and opioid receptors in the enteric nervous system: from a problem in opioid analgesia to a possible new prokinetic therapy in humans. Neurosci. Lett. 2004;361(1–3):192–95.

10. Rivière R. Peripheral kappa-opioid ago-nists for visceral pain. Br. J. Pharmacol. 2004;141(8):1331–34.

11. Ивашкин В.Т., Полуэктова Е.А., Рейхарт Д.В., Шифрин О.С., Бениашвили А.Г., Ляшенко О.С., Белостоцкий А.В. Эффективность препаратов, наиболее часто назначаемых пациентам с функциональными заболеваниями ЖКТ (синдром функциональной диспепсии и синдром раздраженного кишечника). Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2016;6(4):14–23.

12. Агафонова Н.А., Попова Е.В., Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Яковенко А.В., Прянишникова А.С. Роль кишечной микрофлоры в формировании синдрома раздраженной кишки (СРК) и СРК-подобных нарушений. Вопросы терапии. Фарматека. 2012;2(235):18–23.

13. Минушкин О.Н., Ардатская М.Д., Воскобойникова И.В., Колхир В.К. Экспортал (лактитол) – эффективное и безопасное осмотическое слабительное средство. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2010;20(5):118.

14. Fukumoto S., Tatewaki M., Yamada T., Fujimiya M., Mantyh C., Voss M., Eubanks S., Harris M., Pappas T.N., Takahashi T. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via intraluminal 5-HT release in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003;284(5):1269–76.

15. Patil D.H., Westaby D., Mahida Y.R., Palmer K.R., Rees R., Clark M.L., Dawson A.M., Silk D.B. Comparative models of action of lactitol and lactulose in the treatment of hepatic encephalopathy. Gut. 1987;28:255–59.

16. Агафонова Н.А., Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Прянишникова А.С., Яковенко А.В. Патогенетические подходы в лечении синдрома раздраженного кишечника. Лечащий врач. 2011;11(7):10–14.

17. Lee B.J., Bak Y.T. Irritable Bowel Syndrome, Gut Microbiota and Probiotics. J. Neurogastroenterol. Motil. 2011;17:252–66.

18. Gorard D.A., Libby G.W., Farthing M.J.G. Effect of a tricyclic antidepressant on small intestinal motility in health and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci. 1995;40:86–95.

19. Акарачкова Е.С. К вопросу диагностики и лечения психовегетативных расстройств в общесоматической практике. Лечащий врач. 2010;10:60–4.


Об авторах / Для корреспонденции


Н.А. Агафонова – к.м.н., доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; тел. 8 (499) 464-39-63, е-mail: kafgastro@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа