Современные представления о возможностях профилактики атопического дерматита у детей при помощи пробиотиков


К.Н. Монахов, Д.К. Домбровская

Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
В статье обобщены современные представления о возможностях профилактики атопического дерматита у детей при помощи пробиотиков. Представлен обзор исследований, направленных на попытки профилактики атопического дерматита в пренатальном и постнатальном периодах. Приводятся доказательства эффективности приема изолированного штамма Lactobacillus ramnosus GG в течение 4 последних недель беременности и затем – длительно в период лактации. Причем профилактический эффект лактобактерий усиливается в тех случаях, когда параллельно с кормящей женщиной этот препарат длительно получает и новорожденный.

Рост числа детей и взрослых с аллергическими заболеваниями, такими как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит и пищевая аллергия, во всем мире остается серьезной проблемой общественного здравоохранения [1]. Причины роста заболеваемости ясны не до конца. Однако известно, что наряду с другими факторами в развитии аллергических болезней определенная роль принадлежит нарушению оральной толерантности, т.е. переносимости веществ, попадающих в желудочно-кишечный тракт, которая в норме обусловлена супрессией специфического ответа на действие антигена со стороны гуморального и/или клеточного звена иммунной системы [2]. Решающее значение для развития нормергической или гиперергической реакции имеет контакт с микроорганизмами [2]. Относительно недавно была выдвинута гипотеза о важной роли нарушений кишечной микробиоты, связанной со способом родоразрешения (естественным путем или при помощи кесарева сечения), использованием антибиотиков в раннем неонатальном периоде и режимом кормления (грудное или искусственное вскармливание).

Развитие иммунной системы новорожденных, как правило, ориентировано в сторону Th2-иммунного ответа. В постнатальном созревании происходит постепенное ингибирование Th2 и активизация Th1-иммунного ответа [3]. Процесс созревания незрелого Th2-доминантного ответа новорожденных происходит с помощью микробного контакта в раннем послеродовом периоде. Однако в настоящее время в связи с частым использованием антимикробных препаратов, потреблением стерильной пищи снижаются темпы инфицирования в детстве, уменьшается ранний контакт с микробами. Все это способствует поляризации в сторону фенотипа Th2 во время послеродового созревания. Среди других причин, повышающих риск развития аллергических заболеваний, в промышленно развитых странах отмечают избыточную гигиену [4].

Показано, что колонизация лакто- и бифидобактериями кишечника детей, появившихся на свет при помощи кесарева сечения, происходит позже, чем у родившихся естественным путем. Кроме того, у таких детей выше риск развития респираторной аллергии [5]. В связи с этим представляет интерес профилактика аллергических заболеваний с помощью модификации кишечной микробиоты посредством приема про- и/или пребиотиков.

Пробиотики – живые микроорганизмы, вводимые в адекватных количествах и оказывающие положительный эффект на здоровье хозяина [6].

Имеются данные исследований, в которых использовались смеси пробиотиков и изолированно лактобактерии. На основании этих работ делается вывод, согласно которому эффективным остается прием только лактобактерий. Однако использование в исследованиях различных штаммов лактобацилл требует осторожности при интерпретации неэквивалентных результатов. Интерес представляют только данные об эффективности конкретного пребиотического штамма [7].

Наиболее изученная лактобактерия – Lactobacillus ramnosus GG (LGG) – полностью соответствует требованиям, предъявляемым к штаммам пробиотиков. LGG – бактерия, относящаяся к нормальной микрофлоре, выделена из желудочно-кишечного тракта здорового человека в 1983 г., в 1985 г. запатентована S. Gorbach и B. Goldin (аббревиатура GG в наименовании состоит из первых букв их фамилий), а с 1990 г. используется для обогащения продуктов [8, 9]. Многочисленными исследованиями, проведенными как на животных, так и на человеке, доказана высокая безопасность использования этого штамма. LGG не обладает аллегризирующими и иными нежелательными антигенными свойствами, не подавляет рост кишечной микрофлоры человека. Штамм характеризуется хорошей выживаемостью, устойчивостью к воздействию желудочного сока и желчи, а также высокой степенью адгезии к эпителию слизистой оболочки кишечника. LGG не конкурирует с другими бактериями-комменсалами, не вытесняет другие виды лактобацилл [8, 10]. Кроме того, проведено исследование, демонстрирующее положительное влияние LGG на адгезию бифидобактерий [11].

Доказано, что LGG препятствуют адгезии патогенов к стенке кишечника и их транслокации. Данные эффекты клинически подтверждены в отношении Salmonella, Candida albicans, Clostridium difficile, Escherichia coli [12, 13].

Существует достаточное количество пищевых биологически активных добавок, содержащих LGG в сочетании с другими пробиотиками, и лишь один препарат из зарегистрированных в России содержит изолированный штамм LGG в высокой концентрации: 4×109 – Нормобакт L (Акрихин, Россия).

Механизмы профилактического действия LGG в настоящее время не до конца ясны. Бактерии влияют на баланс Th1/Th2, тем самым предопределяя развитие оральной толерантности. Иммунные клетки Th2 продуцируют интерлейкин-4 (ИЛ-4), необходий для активации эозинофилов. Казеин и ряд других пищевых антигенов усиливают индуцированную митогеном пролиферацию лимфоцитов при атопических заболеваниях. Расщепленные под действием LGG казеины снижают продукцию лимфоцитами ИЛ-4, иРНК, ИЛ-2, интерферона γ, подавляют in vitro активацию Т-клеток [8].

Многие авторы подчеркивают важность приема пробиотиков во время беременности и лактации для профилактики развития атопического дерматита у ребенка [14–18].

Профилактический эффект, возможно, достигается путем модуляции местного производства интерферона γ [15]. Ряд авторов утверждают, что снижение заболеваемости атопическим дерматитом обеспечивается только приемом лактобактерий (LGG) в виде изолированного штамма. Прием же смеси различных бактериальных штаммов вне зависимости от того, есть ли в ее составе лактобактерии, не дает профилактического действия [19]. В то же время есть исследования, не подтверждающие влияния применения LGG во время беременности на профилактику атопического дерматита [20].

По данным К. Wickens и соавт., применение в течение первых 2 лет жизни Lactobacillus rhamnosus HN001 оказывает профилактическое действие в отношении развития атопической экземы не менее чем до 4 лет (90% наблюдений) [21].

М. Kalliomäki и соавт. документально подтверждают, что у детей с высоким риском атопических заболеваний пре- и постнатальная профилактика с помощью LGG снижает риск атопического дерматита на срок до 7 лет [18, 22, 23]. Проведено исследование с участием 159 беременных женщин, которые имели атопичекое заболевание сами и/или ≥1 родственника первой степени (например, мать, отец или старший брат) с атопией, или имевших партнера с атопией [18]. Матери получали LGG или плацебо в течение 2–4 недель до родов. После родов дети получали LGG в течение 6 месяцев. По сравнению с группой плацебо в группе LGG было отмечено значительное снижение выраженности младенческой экземы в возрасте 2, 4 [22] и 7 лет [23]. В то же время никакого существенного различия между группами по распространенности бронхиальной астмы или аллергического ринита в детском возрасте выявлено не было. Существует ряд исследований, в которых дети получали пробиотики только в постнатальном периоде. В Австралии проведена терапия с применением Lactobacillus acidophilus или плацебо. Препарат 231 новорожденный получал с рождения до 6 месяцев. Наблюдение за этой группой детей в течение 5 лет не показало значимой разницы в распространенности экземы, пищевой аллергии или респираторной аллергии [24–26]. Шведскими авторами в плацебо-контролируемом исследовании показано, что прием лактобактерий в возрасте от 4 до 13 месяцев снижает заболеваемость детской экземой с 22 до 11%. Авторы предполагают, что этот эффект связан с более высоким соотношением Th1/Th2 у детей, получавших Lactobacillus F19 [33].

Шведские исследователи показали, что прием пробиотиков беременными женщинами вплоть до родов может влиять на состав микрофлоры кишечника младенца [27] и способствовать увеличению содержания противовоспалительных и иммунных регулирующих факторов в грудном молоке и в пуповинной крови [28], но одной дородовой профилактики недостаточно [29]. Дальнейший прием пробиотиков, влияющих на состав грудного молока, также может иметь важное значение для профилактического эффекта [29–32].

Еще одно большое исследование проведено в Новой Зеландии с участием 474 беременных женщин, получавших Lactobacillus rhamnosus HN001, Bifidobacterium animalis subsp lactis HN019 или плацебо. Препарат назначали женщинам в течение месяца до родов и затем 6 месяцев на фоне лактации, кроме того, он давался непосредственно детям с рождения и до 2 лет.

В группе принимавших лактобактерии заболеваемость экземой снизилась на 50%, в то время как в группе лечившихся бифидобактериями снижения заболеваемости не отмечено [33]. Авторами исследования подчеркивается важность используемого штамма: не любой пробиотик оказывается эффективным. Четырехлетний период наблюдения за пациентами, участвовавшими в этом исследовании, показал стойкое снижение заболеваемости экземой у детей, получавших LGG. Кроме того, это первое исследование, показавшее профилактическое действие LGG в отношении респираторной аллергии и проявлений риноконъюнктивита. Возможно, предотвращая раннее развитие экземы, можно приостановить атопический марш [21].

В плацебо-контролируемом исследовании по оценке эффективности применения LGG детьми с атопической экземой и аллергией на коровье молоко участвовал 31 ребенок в возрасте от 2,5 до 15,7 месяца. В течение одного месяца дети получали питательную молочную смесь на основе высокогидролизированной сыворотки с/или без добавления LGG. Тяжесть состояния оценивалась по шкале SCORAD. При оценке в динамике было установлено значительное улучшение состояния кожи детей, получавших LGG [34].

В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 27 детей (средний возраст – 4,6 месяца) с атопической экземой были на 6 месяцев переведены на искусственное вскармливание молочной смесью на основе высокогидролизированной сыворотки с/или без добавления одного из двух штаммов пробиотиков: L. rhamnosus GG (ATCC 53103) или B. lactis Вb-12. Оценка состояния, проведенная при помощи шкалы SCORAD спустя 2 месяца, показала уменьшение тяжести атопического дерматита в обеих группах получавших пробиотики по сравнению с контрольной группой [35].

Еще в одном исследовании с аналогичным дизайном 230 детей, страдавших атопическим дерматитом и предполагаемой непереносимостью коровьего молока, получали либо LGG, либо смесь из четырех пробиотиков, либо плацебо в течение 4 недель.

У детей, сенсибилизированных к белку коровьего молока (наличие специфического IgE), применение лактобактерий привело к более выраженному снижению индекса SCORAD по сравнению с группой плацебо. Это исследование показывает, что лечение LGG может оказать более значимое воздействие на IgE-сенсибилизированных детей [36].

Более половины опубликованных исследований профилактического действия пробиотиков обнаруживают снижение заболеваемости экземой до 2-летнего возраста, остальная часть работ не демонстрирует какого-либо эффекта. Профилактическое действие показано в исследованиях, сочетавших дородовую и послеродовую штамм-специфическую профилактику в когортах с высоким риском аллергии при использовании L. rhamnosus. Только дородовая или только послеродовая профилактика не дает ожидаемого эффекта [37].

Таким образом, большинство исследователей приходят к выводу, что комбинированная до- и послеродовая терапия пробиотиками может иметь решающее значение для профилактики аллергических заболеваний. На основании этого еще в 2010 г. Американская академия педиатрии подтвердила эффективность профилактического применения пробиотиков во время беременности, в период лактации и в первые 6 месяцев жизни младенцев, находщихся в группе риска по атопическим заболеваниям. Однако была оговорена необходимость продолжения исследований [38].

К сожалению, до сегодняшнего дня не существует надежных методов профилактики атопических заболеваний для будущего ребенка во время беременности. Однако на основании анализа результатов исследований, проведенных в разных странах, можно говорить об эффективности приема изолированного штамма LGG в течение 4 последних недель беременности и затем – длительно в период лактации. Причем профилактический эффект лактобактерий усиливается в тех случаях, когда параллельно с кормящей женщиной этот препарат длительно получает и новорожденный.

Для практикующих врачей будет интересен препарат Нормобакт L, содержащий в составе штамм LGG в высокой концентрации: 4×109, а также пребиотик, который продлевает период жизни «полезных» бактерий и значительно увеличивает их количество в кишечнике.


Литература


1. Asher M.I., Montefort S., Björkstén B., Lai C.K., Strachan D.P., Weiland S.K., Williams H.; ISAAC Phase Three Study Group. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases one and three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet. 2006;368(9537):733–43.

2. Sansonetti P.J., Medzhitov R. Learning tolerance while fighting ignorance. Cell. 2009;138(3):41620.

3. Prescott S.L., Macaubas C., Holt B.J. Smallacombe T.B., Loh R., Sly P.D., Holt P.G. Transplacental priming of the human immune system to environmental allergens: universal skewing of initial T cell responses toward the Th2 cytokine profile. J. Immunol. 1998;160:47307.

4. Cabana M.D., McKean M., Wong A.R., Chao C., Caughey A.B. Examining the hygiene hypothesis: the Trial of infant probiotic supplementation. Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2007;21(Suppl 3):238.

5. Renz-Polster H., David M.R., Buist A.S., Vollmer W.M., O’Connor E.A., Frazier E.A., Wall M.A. Caesarean section delivery and the risk of allergic disorders in childhood. Clin. Exp. Allergy. 2005;35:146672.

6. Sanders M.E., Guarner F., Guerrant R., Holt P.R., Quigley E.M., Sartor R.B., Sherman P.M., Mayer E.A. An update on the use and investigation of probiotics in health and disease. Gut. 2013;62(5):78796.

7. Kuitunen M. Probiotics and prebiotics in preventing food allergy and eczema. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013;13(3):2806.

8. Conway P.L., Gorbach S.L., Goldin B.R. Survival of lactic acid bacteria in the human stomach and adhesion to intestinal cells. J. Dairy Sci. 1987;70(1):112.

9. Суржик А.В. Влияние пробиотической культуры Lactobacillus rhamnosus GG на иммунный ответ организма. Вопросы современной педиатрии. 2009;8(2):548.

10. Goldin B.R., Gorbach S.L., Saxelin M., Barakat S., Gualtieri L., Salminen S. Survival of Lactobacillus species (strain GG) in human gastrointestinal tract. Dig. Dis. Sci. 1992;37(1):121–28.

11. Андреева И.В. Современные доказательные данные эффективности применения Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium lactis Вb-12 в педиатрической практике. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(1):507.

12. Lim K. Antimicrobial susceptibility of Bifidobacteria. J. Dairy Sci. 1993;76:2168–74.

13. Saxelin M. Safety of commercial products with viable Lactobacillus. Strains. Infec. Dis. Clin. Pract. 1996;5:331–35.

14. Laitinen K., Kalliomaki M., Poussa T., Lagström H., Isolauri E. Evaluation of diet and growth in children with and without atopic eczema: follow-up study from birth to 4 years. Br. J. Nutr. 2005;94(4):565–74.

15. Tanaka A., Jung K., Benyacoub J., Prioult G., Okamoto N., Ohmori K., Blum S., Mercenier A., Matsuda H. Oral supplementation with Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724 prevents development of atopic dermatitis in NC/NgaTnd mice possibly by modulating local production of IFN-γ. Exp. Dermatol. 2009;18(12):1022–27.

16. Dotterud CK, Storro O, Johnsen R, Oien T. Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, double-blind trial. Br. J. Dermatol. 2010;163(3):616–23.

17. Abrahamsson T.R., Jakobsson T., Böttcher M.F., Fredrikson M., Jenmalm M.C., Björkstén B., Oldaeus G. Probiotics in prevention of IgE-associated eczema: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2007;119(5):1174–80.

18. Kalliomaki M., Salminen S., Arvilommi H., Kero P., Koskinen P., Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2001;357:1076–79.

19. Doege K., Grajecki D., Zyriax B.C., Detinkina E., Zu Eulenburg C., Buhling K.J. Impact of maternal supplementation with probiotics during pregnancy on atopic eczema in childhood - a meta-analysis. Br. J. Nutr. 2011;26:1–6.

20. Kopp M.V., Hennemuth I., Heinzmann A., Urbanek R. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Probiotics for Primary Prevention: No Clinical Effects of Lactobacillus GG Supplementation. Pediatrics. 2008;121(4):850–56.

21. Wickens K., Black P., Stanley T.V., Mitchell E., Barthow C., Fitzharris P., Purdie G., Crane J. A protective effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 against eczema in the first 2 years of life persists to age 4 years. Clin. Exp. Allergy. 2012;42:1071–79.

22. Kalliomаki M., Salminen S., Poussa T., Arvilommi H., Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;31(9372):1869–71.

23. Kalliomаki M., Salminen S., Poussa T., Isolauri E. Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2007;119:1019–21.

24. Taylor A.L., Dunstan J.A., Prescott S.L. Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk children: a randomized controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2007;119:184–91.

25. Prescott S.L., Wiltschut J., Taylor A., Westcott L., Jung W., Currie H., Dunstan J.A. Early markers of allergic disease in a primary prevention study using probiotics: 2.5-year follow-up phase. Allergy. 2008;63:1481–90.

26. Jensen M.P., Meldrum S., Taylor A.L., Dunstan J.A., Prescott S.L. Early probiotic supplementation for allergy prevention: long-term outcomes. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;130:1209–11.

27. Lahtinen S.J., Boyle R.J., Kivivuori S., Оppedisano F., Smith K.R., Robins-Browne R., Salminen S.J., Tang M.L. Prenatal probiotic administration can influence Bifidobacterium microbiota development in infants at high risk of allergy. J. Allergy Clin. Immunol. 2009;123:499–501.

28. Rautava S., Kalliomаki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J. Allergy Clin. Immunol. 2002;109:119–21.

29. Boyle R.J., Ismail I.H., Kivivuori S., Licciardi P.V., Robins-Browne R.M., Mah L.J., Axelrad C., Moore S., Donath S., Carlin J.B., Lahtinen S.J., Tang M.L. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy. 2011;66:509–16.

30. Bottcher M.F., Abrahamsson T.R., Fredriksson M., Jakobsson T., Björkstén B. Low breast milk TGF-beta2 is induced by Lactobacillus reuteri supplementation and associates with reduced risk of sensitization during infancy. Pediatr. Allergy Immunol. 2008;19:497–504.

31. Prescott S.L., Wickens K., Westcott L., Jung W., Currie H., Black P.N., Stanley T.V., Mitchell E.A., Fitzharris P., Siebers R., Wu L., Crane J; Probiotic Study Group. Supplementation with Lactobacillus rhamnosus or Bifidobacterium lactis probiotics in pregnancy increases cord blood interferon-gamma and breast milk transforming growth factor-beta and immunoglobin A detection. Clin. Exp. Allergy. 2008;38:1606–14.

32. Kuitunen M., Kukkonen A.K., Savilahti E. Impact of maternal allergy and use of probiotics during pregnancy on breast milk cytokines and food antibodies and development of allergy in children until 5 years. Int. Arch. Allergy Immunol. 2012;159:162–70.

33. Wickens K., Black P.N., Stanley T.V., Mitchell E., Fitzharris P., Tannock G.W., Purdie G., Crane J; Probiotic Study Group. A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2008;122:788–94.

34. Majamaa H., Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J. Allergy. Clin. Immunol. 1997;99(2):179–85.

35. Isolauri E., Arvola T., Sutas Y., Moilanen E., Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin. Exp. Allergy. 2000;30(11):1604–10.

36. Viljanen M., Savilahti E., Haahtela T., Juntunen-Backman K., Korpela R., Poussa T., Tuure T., Kuitunen M. Probiotics in the treatment of atopic eczema/dermatitis syndrome in infants: a double-blind placebo-controlled trial. Allergy. 2005;60(4):494–500.

37. Kuitunen M. Probiotics and Prebiotics in Preventing Food Allergy and Eczema. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013;13(3):280–86.

38. Thomas D.W., Greer F.R.; American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition. American Academy of Pediatrics section on gastroenterology, hepatology, and nutrition. Probiotics and prebiotics in pediatrics. Pediatrics. 2010;126:1217–31.


Об авторах / Для корреспонденции


К.Н. Монахов – проф. кафедры дерматовенерологии Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург; тел. 8 (812) 499-71-96, e-mail: knmonakhov@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа