Внастоящее время нарастает частота применения предоперационной химио-терапии при первично операбельном раке молочной железы (РМЖ) как в исследовательских целях, так и в клинической практике [1]. При HER2-позитивном РМЖ в последние несколько лет исследуется двойная анти-HER2-блокада с помощью антител с целью улучшения выживаемости, оценивается роль малых молекул в ингибиции семейства рецепторов HER в комбинации или последовательно с трастузумабом. Изучается взаимоотношение между патоморфологическим полным регрессом опухоли (pCR) и долгосрочными клиническими исходами, т.е. отдаленными результатами лечения. Предпринимаются усилия в направлении обнаружения новых предиктивных биомаркеров с целью идентификации когорты пациентов, которые нуждаются в различных видах анти-HER2-терапии.

Продолжаются дебаты, касающиеся корреляции между pCR (патоморфологическим полным регрессом) и отдаленными исходами, включая безрецидивную (DFS), бессобытийную (EFS) и общую выживаемость (OS). Привлекательность раннего суррогатного маркера эффективности при ранней стадии заболевания состоит в том, что его наличие позволило бы использовать неоадъвантный «промежуток» для тестирования новых лекарственных препаратов в отношении эффективности и токсичности, что ускорило бы разработку и одобрение новых видов терапии ранних (операбельных) стадий РМЖ. Многочисленные исследования продемонстрировали прогностический эффект у пациентов, достигших pCR, особенно среди достигших его как в молочной железе, так и в лимфоузлах (tpCR). Совсем недавно объединенный анализ результатов 12 крупных клинических испытаний, включивших 11 955 больных РМЖ, подвергшихся предоперацион-ной химиотерапии, с доступными данными о pCR и по крайней мере трехлетним периодом наблюдения для оценки EFS и OS был выполнен по заданию FDA группой CТ Neo BC [2]. После анализа было сделано несколько важных выводов. Во-первых, определение полного патоморфологического регресса опухоли в молочной железе и лимфатических узлах с наличием и без остаточной карциномы in situ (ypT0/is ypN0) наиболее точно ассоциируется с улучшением EFS (отношение шансов – 0,48) и OS (отношение шансов – 0,36). Следуя этим сведениям, достижение ypT0/is ypN0 должно расцениваться и использоваться в качестве первичной конечной точки (primary endpoint) в неоадъювантных испытаниях. Во-вторых, ассоциации между pCR и улучшением отдаленных результатов (исходами) были наиболее статистически значимыми для пациентов с трижды негативным и HER2-позитивным/ER- негативным РМЖ.

На сегодняшний день стандартное клиническое использование неоадъювантной химиотерапии касается двух популяций пациентов: с местнораспространенным РМЖ и первично-операбельным РМЖ. Основная цель использования неоадъювантной химиотерапии при местнораспространенном РМЖ – превратить изначально неоперабельное заболевание в операбельное. При первично-операбельном РМЖ стандартное клиническое использование неоадъювантной химиотерапии ставит своей целью потенциальное снижение стадии опухоли (downstage a tumor) для конверсии кандидатов на мастэктомию в кандидатов на органосохраняющее лечение. Индивидуальные клинические испытания и Оксфордский обзор EBCTCG неоадъювантных испытаний продемонстрировали, что стандартные химиотерапевтические режимы (антрациклины±таксаны), проводимые как предоперационно, так и послеоперационно (адъювантно), приводят к схожим отдаленным результатам [3]. Те же закономерности относятся и к HER2-позитивным опухолям. Дополнительные преимущества неоадъювантного лечения включают:

• возможность изучения новых агентов с использованием суррогатных «конечных точек» исхода заболевания;
• возможность получить ткань опухоли для фармакодинамической оценки;
• лучшее понимание биологии заболевания и открытие предиктивных биомаркеров;
• мониторирование ответа на лечение (которое невозможно при адъювантном лечении).

Первое рандомизированное клиническое испытание, исследующее эффективность неоадъювантного трастузумаба при местнораспространенном РМЖ, выполнено в рамках проекта NOAH [4, 5].

В исследование NOAH 228 пациенток с HER2+-РМЖ были рандомизированы для получения неоадъювантной химио-терапии, включившей доксорубицин, паклитаксел, циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (10 циклов) с одновременным лечением трастузумабом (или без него) на протяжении всей химиотерапии и далее до 12 месяцев лечения. Это самое крупное рандомизированное клиническое исследование местнораспространенных и воспалительных форм РМЖ. Получавшая трастузумаб когорта продемонстрировала более высокую частоту полных патоморфологических регрессов опухоли в молочной железе и подмышечных лимфоузлах (38 против 19%; р=0,001), что проявлялось улучшением 3-летней EFS (71 против 56%). Особенно важно именно то обстоятельство, что было продемонстрировано не только удвоение частоты pCR, но и улучшение EFS (отношение шансов – 0,59), по размаху соответствующее адъювантным испытаниям трастузумаба. Несмотря на то что специфический режим химиотерапии, использованный в проекте NOAH, не является общепринятым, основная концепция применения неоадъювантного трастузумаба одновременно с химиотерапией сейчас подтверждена и в других испытаниях.

Клинические испытания неоадъювантной терапии, основанной на пертузумабе

Пертузумаб – гуманизированное моноклональное антитело, ингибирующее димеризацию НЕR2 с другими рецепторами семейства НЕR. Он оценен в двух рандомизированных исследованиях II фазы.

В испытании Neo-Sphere 417 женщин с HER2-позитивным местнораспространенным и первично операбельным РМЖ были рандомизированно отобраны в четыре лечебные группы на получение или 4 циклов неоадъювантной терапии трастузумабом (нагрузочная доза – 8 мг/кг, затем 6 мг/кг каждые 3 недели), доцетакселом (75 мг/кг с эскалацией до 100 мг/кг при хорошей переносимости) и пертузумабом (нагрузочная доза – 840 мг, затем 420 мг каждые 3 недели) – 1-я группа, или трастузумабом и доцетакселом (2-я группа), или комбинацией пертузумаба и трастузумаба без химиотерапии (3-я группа), или пертузумабом и доцетакселом (4-я группа) [6].

Комбинация двойной таргетной блокады HER2 и доцетаксела индуцировала рCR в молочной железе в 45,8% случаев по сравнению с 29% в группе, получавшей трастузумаб и доцетаксел (р=0,0141). После хирургического этапа все пациенты получили 3 цикла FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) и продолжавшуюся до года терапию трастузумабом. Полный патоморфологический регресс был достигнут у 24% пациентов, получавших пертузумаб и доцетаксел, и у 16,8% женщин, леченных с помощью двойной таргетной блокады без неоадъювантной химиотерапии (3-я группа). Отмечено значимое улучшение показателей EFS и OS выживаемости в группе с двойной таргетной блокадой HER2+доцетаксел (1-я группа) по сравнению с остальными лечебными группами.

Метод неоадъювантной системной терапии HER2-экспрессирующего РМЖ с использованием химиопрепаратов таксанового ряда в комбинации с двойной анти-HER2-блокадой российским комбинированным лекарственным препаратом пертузумаб+трастузумаб заключается в проведении 4 курсов монохимиотерапии препаратом доцетаксел в комбинации с двойной таргетной анти-HER2-терапией препаратом пертузумаб+трастузумаб 1 раз в 21 день. Метод основан на клинических данных, свидетельствующих о возможности увеличения эффективности неоадъювантной системной терапии HER2-экспрессирующего РМЖ. Трастузумаб и пертузумаб обладают комплементарными механизмами действия. В то время как трастузумаб блокирует отделение HER2 и лиганд-независимую передачу сигнала, основной эффект пертузумаба обусловлен подавлением лиганд-зависимой передачи сигнала. Эти сигнальные пути играют важную роль в процессах активации пролиферации и выживания клеток. Оба антитела являются индукторами антителоопосредованной клеточной цитотоксичности. Комбинированный лекарственный препарат пертузумаб+трастузумаб (набор) выпускается в России под торговым названием «Бейодайм®».

Таким образом, сочетанное применение химиотерапии и двух таргетных антител может оказаться более эффективным, чем применение цитотоксической терапии и одного из таргетных препаратов.

Испытание II фазы TRYPHENA главной целью ставило оценку кардиобезопасности неоадъювантной таргетной терапии трастузумабом и пертузумабом. Все 225 участниц исследования получали двойную таргетную блокаду HER2 трастузумабом и пертузумабом. Три исследовательские ветви в соответствии с рандомизацией включали следующие варианты неоадъювантной терапии: 1) 500 мг/м2 5-фторурацила, 100 мг эпирубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида (FEC100) – 3 цикла с последующим доцетакселом (75 мг/м2) и трастузумабом и пертузумабом; 2) 3 цикла FEC с последующим доцетакселом одновременно с трастузумабом и пертузумабом; 3) 6 циклов доцетаксела, карбоплатина, трастузумаба и пертузумаба.

В этом испытании достижение pCR (в молочной железе) служило вторичной целью. Полный патоморфологический регресс наблюдался у 57,3–66,2% пациенток, т.е. в тех же пределах, что и в остальных исследованиях. В сентябре 2013 г. FDA утвердила ускоренное одобрение применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в качестве режима неоадъювантного лечения пациентов с HER2-позитивным местнораспространенным и воспалительным РМЖ, а также неоадъювантного лечения более ранних стадий (размер опухоли >2 см или с вовлеченными лимфоузлами) [7]. Разрешение использовать эту схему в клинике и включение ее в стандартное лечение в соответствии с рекомендациями NCCN открыли путь к эффективному предотвращению рецидивов заболевания среди больных высокого риска [8]. В то же время ожидаются результаты адъювантного применения аналогичной схемы в исследовании APHINITY. Ускоренная разработка новых лекарственных средств для более массовой когорты пациентов с ранними стадиями заболевания представляется чрезвычайно привлекательной.