За последние годы в мировой научной литературе и средствах массовой информации все чаще можно встретить сообщения о беременности и первых родах у женщин старше 40 и даже 50 лет. Давно осталось позади то время, когда первобеременной старше 30 лет ставился диагноз «первые поздние роды», а факт беременности женщины позднего репродуктивного возраста рассматривался скорее как ошибка в вопросе планирования семьи [4]. В наши дни желание и возможность впервые или снова родить ребенка появились у пациенток, чей возраст прежде не оставлял им шанса.

Безусловно, тенденция к увеличению числа «поздних» беременностей и родов, ставшая объективной реальностью современного акушерства, значительно изменила отношение к этой проблеме среди врачей и в обществе в целом. Однако, несмотря на социальный и научный прогресс, большинство авторов и сейчас рассматривают возраст женщины старше 35 лет как самостоятельный фактор высокого риска осложнений беременности, родов и послеродового периода [1, 2, 8, 10–13].

Спектр причин значительного увеличения числа пациенток, решивших родить ребенка после 35–40 лет, довольно широк и в известной степени обусловлен стремительно меняющимися условиями современной жизни. К самым очевидным из них можно отнести приобретение женщиной позднего репродуктивного периода необходимой материальной стабильности, государственная поддержка повышения рождаемости (выплата материнского капитала), развитие современных репродуктивных технологий [7, 11]. Не последнюю роль играет и изменившееся отношение общества к «возрастным» мамам, как находящимся в браке, так и рожающим долгожданного ребенка «для себя». Очевидно, рост числа первых беременностей у женщин старше 35–40 лет – скорее результат социальных изменений и достижений медицины, нежели эволюционный феномен.

Объясним тот факт, что с «поздней» беременностью и ее последствиями в ежедневной практике сталкиваются не только акушеры-гинекологи, но и перинатальные психологи, педиатры, другие специалисты.

Безусловно, только комплексный подход к данной проблеме позволит ее всецело изучить и разработать необходимые алгоритмы поведения врачей разных специальностей.

В первую очередь стоит акцентировать внимание на возрастных изменениях в органах женской репродуктивной системы. Известно, что с годами способность женщины зачать ребенка снижается. В литературе по сей день ведутся дебаты на тему: что в большей степени влияет на снижение фертильности – «возраст яичников» или «возраст матки»?

Возрастные изменения яичников и нерегулярный менструальный цикл, предшествующие менопаузе, начинают оказывать свое действие на репродуктивную функцию пациентки уже после 35 лет, особенно ослабляя ее в возрасте старше 40 лет [5, 7, 11, 12]. У женщин позднего репродуктивного периода способность к зачатию в 2–3 раза ниже, а риск прерывания беременности в 4–7 раз выше по сравнению с женщинами оптимального репродуктивного возраста [11].

К основной особенности периода угасания активности репродуктивной системы относится изменение функции гонад. Известно, что средняя масса яичников начинает уменьшаться после 30, а после 40 лет яичник превращается в орган, богатый стромальными элементами и характеризующийся развитием в нем регрессивных процессов [1, 5, 11].

Следует заметить, что у женщин старше 35 лет в конце беременности абсолютные показатели и средние величины содержания эстрадиола (Е2) в крови значительно ниже по сравнению с первобеременными оптимального репродуктивного возраста. Можно предположить, что это служит одной из причин более высоких показателей осложнений родового акта, в частности развития аномалий родовой деятельности у первородящих женщин старше 30 лет. Известно, что у женщин старшего репродуктивного возраста снижается не только продукция половых гормонов, но и рецепция к ним. Установлено, что в активную фазу родов в миометрии число рецепторов к прогестерону (ПГ) у женщин позднего репродуктивного периода ниже по сравнению с более молодыми пациентками [5, 6].

Ослабление рецепторного аппарата и структурные изменения миометрия у пациенток старше 35–40 лет доказывают правомочность понятия «возраст матки». Несмотря на то что в настоящее время описаны уникальные наблюдения беременности и родов у женщин после трансплантации матки от донора, находящегося в периоде постменопаузы, еще в 1990-е гг. при исследовании возрастных особенностей архитектоники артериальных сосудов матки и структурных элементов ее стенки учеными из Великобритании обнаружены склеротические изменения сосудов миометрия, их облитерация и увеличение количества коллагеновых волокон во всех слоях стенки матки у пациенток позднего репродуктивного возраста вне зависимости от паритета родов [9].

Очевидно, общей базовой причиной снижения фертильности после 35–40 лет является совокупность регрессивной динамики гормонального профиля женщины, «возраста матки» и «возраста яичников». Бесспорно, негативный отпечаток на возможность зачатия и особенности течения гестации налагают индивидуально перенесенные гинекологические и экстрагенитальные заболевания, «багаж» которых объяснимо увеличивается с возрастом, что ведет к росту числа осложнений беременности и родов в данной группе [12].

Особый аспект «поздней беременности» – частые генетические аномалии плода. Считается, что накопление хромосомно-аномальных яйцеклеток может быть связано с их «перезреванием», обусловленным задержкой овуляции, столь характерной для женщин позднего репродуктивного возраста. Подтверждением этой теории служит большой процент спонтанного прерывания беременности в сроках до 5–6 недель, наблюдаемого у женщин старше 35–40 лет с частыми ановуляторными циклами [2, 10].

С другой стороны, высокая частота хромосомно-аномальных яйцеклеток у женщин позднего репродуктивного возраста может быть обусловлена постепенным накоплением аномалий в яйцеклетках при воздействии разнообразных повреждающих факторов внешней среды [2].

Так или иначе, доказано, что риск рождения ребенка с синдромом Дауна и другими хромосомными аномалиями резко повышается вместе с возрастом матери (для 20-летних – 1 случай на 1923 родов, для 35-летних – 1 на 365, а для 40-летних – это уже 1 случай на 109–100 родов). Троекратно увеличивается риск рождения детей, страдающих аутизмом, особенно у супружеских пар, в которых оба родителя находятся в позднем репродуктивном периоде [2, 12].

Все вышеперечисленные факторы объяснимо подводят исследователей и практикующих врачей к заключению о заведомой отягощенности «поздней» беременности, что всецело подтверждается данными о различных осложнениях ее течения. Наиболее часто встречаемые из них: преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность, преждевременные роды, переношенная беременность, аномалии родовой деятельности, акушерские кровотечения [1, 5]. С увеличением материнского возраста растет риск аномалий прикрепления плаценты, преждевременной ее отслойки, кровотечений в последовом и раннем послеродовом периодах (6,2–35%), особенно у многорожавших [12, 13].

Ведущим фактором в исходе родов для матери и плода пациенток старше 35–40 лет остается метод родоразрешения. Ввиду большого процента осложнений беременности и родов таким пациенткам в 46–50% наблюдений выполняется кесарево сечение, которое, к сожалению, часто влечет за собой больший риск послеоперационных осложнений по сравнению с более юными пациентками (39%) и в ряде случаев откладывает психологический отпечаток на взаимоотношения матери и малыша [13].

Все вышеуказанные осложнения гестации и родов у женщин позднего репродуктивного возраста негативно сказываются на показателях материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [3–5, 8].

Несомненно, в настоящее время уточнение особенностей течения беременности, родов и послеродового периода у женщин позднего репродуктивного возраста, а также исследование психического и физического развития рожденных ими детей представляют собой одно из наиболее актуальных и интересных направлений современного акушерства. Существующие данные противоречивы, а по некоторым аспектам – недостаточны.

Материал и методы

Исследование проведено в два этапа: на первом этапе методом сплошной выборки нами было проанализировано 20 649 историй родов, прошедших в родильном доме ГКБ № 72 с 2001 по 2009 г. После выявления общего числа «поздних» родов за указанный период (1950 пациенток) из проанализированного материала была сформирована ретроспективная группа. В нее вошли 100 историй родов пациенток в возрасте 40–45 лет. На втором этапе методом случайной выборки была сформирована проспективная группа (150 беременных), которая по возрастному критерию была разделена на основную (100 беременных позднего репродуктивного возраста) и группу сравнения (50 пациенток оптимального репродуктивного возраста). Отдельно изучалось течение беременности и родов у первородящих позднего репродуктивного возраста.

Всем пациенткам основной группы помимо сбора анамнеза, традиционного клинико-лабораторного и антропометрического обследований было проведено общее анкетирование, исследование социальной фрустрированности и уровня невротизации. Уровень социальной фрустрированности изучался по методике Л.И. Вассермана (модификация В.В. Бойко). Невротическая предрасположенность выявлена с помощью экспресс-опросника К. Хека и Х. Хесса. Ультразвуковое исследование фетоплацентарной системы и допплерометрическое исследование сосудов матери и плода выполнены на аппарате TECHNOS ESAOTE (Partner) датчиком 3,5 и 4,5 Гц в положении беременной на спине или на боку. Полученные показатели сравнивали с нормативными значениями (А.Н. Стрижаков, 1998).

Пациенткам, имевшим в анамнезе артериальную гипертензию, а также тем, у кого в течение беременности были отмечены подъемы артериального давления, провели суточный мониторинг артериального давления (СМАД) с использованием аппарата Meditech АВРМ-02 и последующей обработкой полученных данных с помощью программы ABRMbase (Венгрия).

Иммуногистохимическое исследо-вание фрагментов миометрия и плаценты провели в отделе патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН пероксидазно-антипероксидазным методом с применением антител к эстроген- и прогестерон-рецепторам фирмы «BIOCARE» (ER Сlone SP1, 1:300; PGR Сlone SP2, 1:300) и Ki-67 фирмы DAKO (clone MIB 1) с предварительным разведением их в Primary Antibody Duluent (Diagnostic BioSystems). Полуколичественная оценка иммуногистохимического определения рецепторов гормонов выполнена на основе учета процента позитивных клеток и определения интенсивности их окрашивания. Для определения индекса пролиферации Ki-67 подсчитан процент позитивных клеток в 50 полях зрения ×400.

В лаборатории гистохимии и электронной микроскопии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН изучены ультраструктурные особенности миометрия с помощью электронно-микроскопического исследования, в ходе которого в двух возрастных группах определены количество микрофиламетов и внутриклеточных органелл, форма ядра, субплазмолемальные уплотнения и контакты, развитие коллагена, васкуляризация биоптата, полученного в ходе операции кесарева сечения.

Определение концентрации ПГ и Е2 в латентную и активную фазы родов в сыворотке крови выполнено радиоиммунологическим методом (лаборатория Литех, Москва).

Многофакторная оценка состояния здоровья детей, рожденных женщинами позднего репродуктивного возраста, проведена по 6 критериям (методика З.С. Макаровой, 2001) на базе кафедры поликлинической педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ. Результаты сравнили с установленными в педиатрии нормативами для детей данного возраста (В.А. Доскин, 1995).

Все полученные данные были обработаны с помощью статистического пакета BioStatistica. Для каждого вариационного ряда рассчитали среднюю (М) и ошибку средней арифметической (m). Оценка достоверности различий результатов исследования проведена по критерию Манна–Уитни, парному критерию Стьюдента для параметрических критериев и χ²-критерию – для непараметрических. Разницу считали достоверной, если величина p не превышала 0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Выявлено, что число 36–39-летних родильниц за десятилетие увеличилось в 1,5, а 40–45-летних почти в 2,5 раза (рис. 1). Установлено, что частота выполнения операции кесарева сечения среди пациенток позднего репродуктивного периода нарастала вплоть до середины 2000-х гг., после чего отмечена тенденция к регулируемому снижению частоты оперативных родов в этой возрастной группе (рис. 1).

Анализ результатов анкетирования продемонстрировал, что увеличение числа «поздних беременностей» большинство респондентов объясняли взрослением старших детей (56%), достижением необходимых социального и материального статусов (28%), развитием вспомогательных репродуктивных технологий (10%). Установлено, что пациентки позднего репродуктивного возраста менее социально фрустрированы (средний индекс фрустрированности – 1,25) и подвержены неврозу (4% выявления против 8,7 у беременных оптимального репродуктивного возраста).

В структуре экстрагенитальной заболеваемости в позднем репродуктивном возрасте преобладали нарушения жирового обмена (64%) и заболевания желудочно-кишечного тракта (32%), а также системы мочевыделения (25%), усугублявшие тяжесть течение преэклампсии у «возрастных» беременных.

В структуре гинекологической заболеваемости доминировала миома матки (34% обследованных основной группы против 2 в группе сравнения), отмечена высокая частота первичного или вторичного бесплодия (23%). Эти данные коррелируют с массой артифициальных абортов на ранних сроках в анамнезе у пациенток позднего репродуктивного возраста (38,3% среди 36–39-летних и 60% среди 40–45-летних против 20% в группе сравнения). В структуре наиболее частых осложнений беременности доминировали токсикоз 1-й половины беременности (33%), преэклампсия (25%), угроза прерывания беременности, с трудом поддающаяся терапии и переходящая в угрозу преждевременных родов (22%), анемия – в 17% наблюдений.

Если рассмотреть в комплексе выявленные особенности течения родов у женщин основной группы (высокий процент преждевременного излития околоплодных вод, относительно небольшую продолжительность родов – 5,9±1,9 и 6,4±2,24 часа соответственно) и высокую частоту операции кесарева сечения, можно предположить, что бóльшая часть женщин, включенных в исследование, были родоразрешены оперативно до постановки диагноза «аномалия родовой деятельности» и без стимуляции родов.

Подобный подход к выбору метода родоразрешения можно считать оправданным, исходя из полученных результатов анализа содержания половых стероидов и чувствительности рецепторов миометрия к ним у женщин разных возрастов. В ходе исследования пациенток позднего репродуктивного возраста выявлено не описанное ранее в литературе парадоксальное нарастание уровня ПГ в родах (табл. 1) и его корреляция с высоким содержанием свободных рецепторов к ПГ в миометрии (табл. 2).

Установлено снижение в родах чувствительности миометрия женщин позднего репродуктивного возраста к ПГ и увеличение концентрации последнего в крови. В ходе исследования выявлено снижение чувствительности миометрия пациенток старше 35 лет к Е2, что подтверждает низкую эффективность родостимуляции простагландинами Е2 в группе женщин позднего репродуктивного возраста. Важно уточнить, что наиболее полярные значения концентраций половых стероидов и количества свободных рецепторов получены нами у первородящих позднего репродуктивного возраста и пациенток моложе 30 лет.

Следует подчеркнуть, что не только изолированная концентрация свободных рецепторов, но и их соотношение, во многом определяющее нормальное течение родового акта у женщин позднего репродуктивного периода, было нарушено. Наименьшим было соотношение рецепторов к ПГ/Е2 у первородящих (1,28), средним – у повторнородящих позднего репродуктивного возраста (2,2), наибольшим – у пациенток моложе 30 лет (4,2) (табл. 2, рис. 2 и 3).

Анализ вариабельности индекса пролиферативной активности миометрия в зависимости от возраста пациентки показал, что у женщин позднего репродуктивного возраста он значительно превышает таковой в группе сравнения. Для первородящих старше 35–40 лет характерно семикратное, а для повторнородящих – пятикратное превышение Ki-67 относительно его значения у пациенток оптимального репродуктивного возраста (табл. 2).

Данные электронно-микроскопического исследования биоптатов миометрия свидетельствуют о том, что с возрастом женщины миоциты накапливают ряд структурных изменений как в ядре, так и в цитоплазме клеток. В биоптатах миометрия женщин позднего репродуктивного возраста чаще встречаются внутриклеточные органеллы, клетки с каплями липидов, крупными ядрышками, лизосомами; сильнее развит коллаген, выражен гладкий эндоплазматический ретикулум, вакуоли (рис. 4, 5), что, по нашему мнению, нарушает их функцию и гипотетически может стать причиной гистопатического разрыва матки в родах, кровотечений во время операции кесарева сечения, последовом и раннем послеродовом периодах.

Перинатальные исходы у женщин позднего репродуктивного возраста в целом благоприятны, однако при катамнестической оценке физического и умственного развития «поздних» детей отмечены некоторые особенности. Ожидаемо, что только социальный анамнез семьи не выявил у большинства из них высокую степень отягощенности. Мы объясняем это уже описанным ранее социальным и материальным благополучием, присущим пациенткам позднего репродуктивного возраста. По остальным критериям более половины детей были отнесены к группе высокого риска (табл. 3).

Высоким среди исследуемых детей от «поздних» беременностей был и уровень стигматизации (у 88% детей отмечено превышение порога) (табл. 4).

Малые аномалии развития в данном случае выступают в качестве маркеров степени генетически детерминированных нарушений эмбрионального развития и свидетельствуют о возможном воздействии повреждающих факторов различной природы на протяжении периода морфогенеза. Установлено, что лишь 62,5% детей в обследуемой группе были гармонично развиты.

К основным отклонениям в физическом развитии остальных «поздних» детей отнесены замедление прибавки и дальнейшее сочетанное снижение росто-весовых показателей (16%). Замедленная прибавка массы тела у детей, рожденных женщинами позднего репродуктивного возраста, вероятно, обусловлена гипогалактией и ранним переводом на искусственное вскармливание. Эти факторы в совокупности определили распределение исследуемых детей по группам здоровья: 88% из них отнесены ко II и 12% – к III группам здоровья, причем большинство (63,6%) детей II группы находились в состоянии декомпенсации. Ухудшение состояния здоровья этих детей, возможная манифестация дизонтогений и снижение компенсаторных возможностей со временем происходят под влиянием постнатальных дизонтогенетических факторов и наиболее это выражено в критические периоды развития [7].