Сочетание ниволюмаба и ипилимумаба при генерализованной меланоме

Сочетание таргетных препаратов является перспективным направлением современных клинических исследований. Предклинические и ранние клинические исследования позволяют устанавливать лекарственные взаимодействия, в т.ч. противоопухолевый синергизм.

Комбинация ниволюмаба и ипилимумаба в I фазе исследования показала комплементарную противоопухолевую эффективность. Для ее подтверждения было проведено исследование III фазы NCT01844505 [1, 2].

В следующие группы были включены 945 больных нерезектабельной меланомой кожи III и IV стадий:

1. комбинация ниволюмаба и ипилимумаба;
2. ниволюмаб/плацебо;
3. ипилимумаб/плацебо. Пациенты были стратифицированы по статусу PD-L1, BRAF-мутации и М-стадии.

При комбинированной терапии ниволюмаб применялся в дозе 1 мг/кг каждые 2 недели с ипилимумабом 3 мг/кг каждые 3 недели по 4 введения каждого препарата с последующим лечением только ниволюмабом в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. Ниволюмаб в группе ниволюмаба/плацебо вводился в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. В группе ипилимумаба/плацебо ипилимумаб применялся в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели. Лечение во всех группах проводилось до прогрессирования болезни или непереносимой токсичности. Оценка эффективности терапии включала частоту объективных регрессов опухоли и безопасность лечения.

При медиане времени наблюдения 9 месяцев частота объективного эффекта в комбинированной и ниволюмаб/плацебо-группах составила 57,6 и 43,7% соответственно по сравнению с 19% в группе ипилимумаб/плацебо (р<0,00001). Полный регресс отмечен у 11,5%, 8,9 и 2,2% соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования была также существенно выше при комбинированном лечении и монотерапии ниволюмабом и составила 11,5 и 6,9 месяца, для монотерапии ипилимумабом – только 2,9.

Соотношение рисков (ОР) для выживаемости без прогрессирования составило 0,42 (р<0,001) при сравнении комбинированной терапии и ипилимумаба и 0,57 (р<0,001) при сравнении монотерапии ниволюмабом и ипилимумабом.

Токсичность 3–4-й степеней встречалась у 55,0%, 16,3 и 27,3% больных 1-й, 2-й и 3-й групп соответственно.

К наиболее частым побочным эффектам относились диарея – до 9,3%, повышение уровня липазы – до 8,6%, повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы – АЛТ) – до 8,3% и колит – 8,7%. Все виды токсичности были наиболее выражены в группе комбинированной терапии, за исключением колита, частота которого была практически идентичной в комбинированной и ипилимумаб/плацебо-группах. В оношении 36,4% больных группы ниволюмаб/ипилимумаб и 14,8% больных группы ипилимумаб/плацебо лечение было прекращено в связи с побочными эффектами по сравнению с 7,7% больных, получавших ниволюмаб/плацебо.

Изучение эффективности ниволюмаба в зависимости от статуса PD-L1 показало, что экспрессия PD-L1 имеет предиктивное значение. Если она определялась, медиана выживаемости без прогрессирования была идентичной для комбинированной терапии и монотерапии ниволюмабом и равнялась 14 месяцам. Если экспрессия PD-L1 отсутствовала, комбинированная терапия была эффективнее монотерапии ниволюмабом (11,2 против 5,3 месяца).

Лучевая терапия на весь головной мозг в сочетании со стереотаксической лучевой терапией при олигометастатическом поражении головного мозга

Стереотаксическая лучевая терапия изменила алгоритм лечения метастазов в головном мозге, особенно при их небольшом количестве. В то же время лучевая терапия на весь головной мозг по-прежнему сохраняет свое значение при множественных метастазах в головном мозге.

В исследовании NCCTG N0574 (Alliance) была поставлена задача изучения эффективности и токсичности комбинированной лучевой терапии (стереотаксической и лучевой терапии на весь головной мозг) по сравнению только со стереотаксической лучевой терапией при одном, двух или трех церебральных метастазах [3].

В исследовании, выполненном в рамках III фазы клинического исследования, приняли участие 213 пациентов. Средний возраст больных составил 60 лет. Наиболее частой локализацией первичной опухоли был рак легкого.

Первичным критерием оценки было исследование когнитивных функций, изученных до и после лучевой терапии.

Через 3 месяца ухудшение когнитивных функций выявлено у 88,0% больных группы комбинированного лечения по сравнению с 61,9% группы только стереотаксической лучевой терапии (p=0,002).

Контроль болезни в головном мозге после проведения лучевой терапии был лучше при комбинированной лучевой терапии и через 6 месяцев составил 88,3 против 66,1% для стереотаксической лучевой терапии; через 12 месяцев – 84,9 против 50,5% (p<0,001).

В то же время медиана общей выживаемости не различалась для двух групп и была даже несколько лучше для стереотаксической лучевой терапии: 7,5 против 10,7 месяца.

Таким образом, с учетом значимых когнитивных нарушений и отсутствия улучшения общей выживаемости при комбинированной лучевой терапии предпочтительнее проводить только стереотаксическую лучевую терапию с последующим тщательным наблюдением.

Ниволюмаб против доцетаксела при немелкоклеточном неплоскоклеточном раке легкого

Применение анти-PD-1-антител не ограничивается опухолями, всегда считавшимися иммунозависимыми.

В частности, ранее ниволюмаб доказал свою эффективность при плоскоклеточном раке легкого по сравнению с доцетакселом [4]. На ASCO доложены результаты применения ниволюмаба при немелкоклеточном неплоскоклеточном раке легкого [5].

В исследовании приняли участие 482 больных, получивших ранее комбинированную химиотерапию с включением препаратов платины и тирозинкиназных ингибиторов. Ингибиторы тирозинкиназ применялись, если была выявлена одна из известных мутаций.

Больные рандомизировались в две группы: 1) ниволюмаб 3 мг/кг каждые 2 недели; 2) доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели. Лечение проведено до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. Первичным критерием оценки служила общая выживаемость.

Исследование показало, что лечение ниволюмабом существенно улучшило общую выживаемость (ОР=0,73) и чаще сопровождалось достижением объективного регресса – 19,2 против 12,4% при лечении доцетакселом (р=0,02).

Примечательно, что эффективность лечения ниволюмабом была выше при экспрессии PD-L1. Так, даже при экспрессии PD-L1 в 1% клеток ОР для общей выживаемости составило 0,59. Для опухолей с более высокой экспрессией ОР было еще более существенным: при окраске 10% клеток и более ОР составило 0,4.

Сравнение токсичности терапии 3–5-й степеней также показало преимущество ниволюмаба перед доцетакселом, составив 10,5 по сравнению с 49,7%.

Адъювантная эндокринная терапия при протоковом раке in situ молочной железы

С появлением современных ингибиторов ароматазы показания к применению тамоксифена стали сужаться. Исследование NSABP-35 полужило еще одним примером преимущества ингибиторов ароматазы.

В исследовании приняли участие 3104 пациентки с протоковым раком in situ, которым была показана адъювантная эндокринная терапия после резекции молочной железы [6].

В исследование включены только пациентки в постменопаузе с положительными гормональными рецепторами. В рамках протокола больные после операции были рандомизированы в группы анастрозола 1 мг/сут или тамоксифена 20 мг/сут. Оба препарата назначались в течение пяти лет.

Эффективность лечения оценивалась по частоте безопухолевого интервала, определявшегося временем от рандомизации до любого варианта рецидива рака молочной железы – РМЖ (местный рецидив, региональный рецидив, отдаленные метастазы, контралатеральный инвазивный или протоковый рак in situ).

Исследование показало, что при медиане времени наблюдения в 8,6 года число рецидивов в группе с анастрозолом составило 84 случая по сравнению со 114 рецидивами при адъювантной терапии тамоксифеном (ОР=0,73; р=0,03). Расчетные десятилетние безрецидивные показатели составили 93,5% для анастрозола по сравнению с 89,2% для тамоксифена. Число инфильтративного РМЖ в группе, получавшей анастрозол, было 39 по сравнению с 63 заболеваниями у женщин, получавших тамоксифен (ОР=0,61; р=0,02).

При анализе эффективности лечения анастрозолом в зависимости от возраста пациентов отмечено, что препарат был более эффективен для женщин в ранней постменопаузе (до 60 лет).

Эффективность комбинации фулвестранта и палбоциклиба при люминальном РМЖ

Основной проблемой лечения гормонозависимого РМЖ, требующей решения, остается приобретенная резистентность опухоли. Один из подходов – применение нового класса препаратов: ингибиторов CDK4/6. Препараты блокируют клеточный цикл гормонозависимого РМЖ в фазе G1/S и обладают синергизмом с антиэстрогенами. Недавние исследования доказали эффективность палбоциклиба в первой линии терапии РМЖ в комбинации с ингибиторами ароматазы.

В исследовании PALOMA-3, результаты которого представлены на ASCO в 2015 г., больные гормонозависимым HER2-негативным генерализованным РМЖ получали фулвестрант в монотерапии или в комбинации с палбо-циклибом в качестве второй линии эндокринной терапии [7, 8]. Фулвестрант применялся в дозе 500 мг (по схеме), палбоциклиб по 125 мг в день в течение 3 недель с недельными интервалами. Женщины в пременопаузе или перименопаузе дополнительно получали гозерелин для подавления функции яичников.

В исследование была рандомизирована 521 больная в соотношении два к одному: 347 женщин – в группу комбинированной терапии, 174 – в группу фулвестрант/плацебо. Первичным критерием оценки служила выживаемость без прогрессирования. В постменопаузе были 79% больных. У 60% больных определены висцеральные метастазы. Первая линия эндокринной терапии была эффективной для 79% пациенток; 33% больных проведена химиотерапия по поводу распространенного РМЖ ранее.

Исследование показало, что комбинированная терапия с включением палбо-циклиба привела к существенному увеличению медианы времени до прогрессирования: 9,2 месяца по сравнению с 3,8 (ОР=0,42; р<0,001). Эффективность изученной комбинации не зависела от функции яичников и отмечена у больных как в пост-, так и в пременопаузе.

Наиболее частым побочным эффектом комбинации палбо-циклида и фулвестранта была нейтропения (78,8 против 3,5%), а также слабость (38,0 против 26,7%). Нейтропенией 3-й и 4-й степеней страдали 62,0% пациенток, получавших комбинированное лечение, по сравнению с 0,6% при монотерапии фулвестрантом.

Таким образом, исследование показало, что применение палбо-циклида во второй линии эндокринной терапии больных гормонозависимым HER2-негативным РМЖ также улучшает результаты лечения.

Эффективность пембролизумаба при злокачественных опухолях с множественными опухолевыми соматическими мутациями

Предположение, будто иммуногенность опухолей может изменяться при увеличении количества опухолевых соматических мутаций, было изучено при применении пембролизумаба в опухолях с dMMR (дефицит функции генов репарации повреждений ДНК) и pMMR (профицит/нормальная функция генов репарации повреждений ДНК).

Во вторую фазу исследования был включен 41 больной прогрессирующим генерализованным раком [9, 10]. У 11 из них был dMMR-рак толстой кишки, у 21 – pMMR-рак толстой кишки, у 9 – dMMR-рак других локализаций. Все пациенты получали лечение пембролизумабом в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. Первичные критерии эффективности: частота иммунного объективного регресса и иммунная выживаемость без прогрессирования через 20 недель.

Исследование показало, что эффективность терапии пембролизумабом при dMMR-опухолях составила 40% для колоректального рака и 71% для рака других локализаций. Иммунозависимая выживаемость без прогрессирования для dMMR-опухолей составила 78 и 67% соответственно. Эффективность пембролизумаба была существенно ниже для pMMR колоректального рака: частота иммунозависимого объективного эффекта составила 0% и иммунозависимая выживаемость без прогрессирования через 20 недель – 11%.

Эффективность лечения по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) для dMMR колоректального рака составила 40%, 0% – для pMMR колоректального рака и 71% для dMMR-рака других локализаций. Медиана выживаемости без прогрессирования и общая выживаемость не были достигнуты при dMMR колоректальном раке по сравнению с 2,2 и 5,0 месяца при pMMR колоректальном раке (ОР для выживаемости без прогрессирования = 0,10; р<0,001; ОР для общей выживаемости =0,22; р<0,05).

Примечательно, что полногеномное секвенирование опухолей, подвергшихся лечению, выявило 1782 соматические мутации на одну опухоль при dMMR и 73 соматические мутации при pMMR-статусе.

Исследователи пришли к следующему выводу: MMR-статус служит предиктором эффективности пембролизумаба.

Эффективность ниволюмаба после сорафениба при гепатоцеллюлярном раке

Гепатоцеллюлярный рак стал еще одной опухолью, где актуально изучение анти-PD ингибиторов. Так, было обнаружено, что гиперэкспрессия PD-L1 при гепатоцеллюлярном раке является маркером плохого прогноза. А значит, и ингибирование этого механизма защиты опухоли может иметь клиническую эффективность.

Для исследования безопасности и эффективности ниволюмаба было проведено исследование в рамках I–II фаз с повышением доз препарата с 0,1 до 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели [11]. Эскалация доз проведена параллельно в группах без вирусного гепатита/активной вирусной инфекции и с активным вирусным гепатитом.

В исследование включен 41 больной гепатоцеллюлярным раком с Чайлд–Пью 5–6 баллов и ECOG 0–1. 73% больных страдали внепеченочными метастазами и/или инвазией воротной вены, 77% ранее получали сорафениб.

Восемнадцать больных продолжали лечение, 23 – прекратили. Причинами прекращения лечения послужили: прогрессирование болезни (17 больных), полный регресс опухоли (2 больных), лекарственные и другие побочные эффекты (по 2 больных).

У 17% больных были отмечены побочные эффекты 3–4-й степеней. Наиболее частыми из них оказались повышение уровня аспартатаминотрансферазы (12%), повышение уровня АЛТ (10%), повышение уровня липазы (5%). Дозолимитирующая токсичность была получена на дозе 10 мг/кг для больных без вирусного гепатита. В то же время ни в одной из групп не была достигнута максимально переносимая доза.

Эффективность ниволюмаба оценена у 39 больных: 2 (5%) полных и 7 (18%) частичных регрессов. Общая выживаемость к шести месяцам составила 72%.

Эффективность ниволюмаба была получена при различных дозах и во всех лечебных группах.

Эффективность адъювантной химиотерапии в дополнение к лучевой терапии и андрогенной блокаде у пациентов с высоким риском прогрессирования/местно-распространенным раком предстательной железы

Эффективность адъювантной химиотерапии доцетакселом и преднизоном изучена в исследовании RTOG 0521 – Radiation Therapy Oncology Group [12]. Всего были включены 612 больных, распределенных в три группы: 1) индекс Глисона – 7 или 8 баллов, любая Т-стадия и уровень ПСА (простатический специ-фический антиген) – более 20; 2) индекс Глисона – 8 баллов, Т2-стадия и более, любой ПСА; 3) индекс Глисона – 9 или 10 баллов, любая Т-стадия, любой уровень ПСА.

Все пациенты имели уровень ПСА не более 150 нг/мл. Суммарная очаговая доза лучевой терапии составила 75,6 Грей.

Химиотерапия состояла из 6 циклов доцетакселом и преднизоном каждые 3 недели. Противоопухолевую лекарственную терапию начинали через 28 дней после окончания лучевой терапии.

Медиана возраста составила 66 лет. Медиана уровня ПСА равнялась 15,1 нг/мл. У 53% больных индекс Глисона был равен 9 или 10 баллам. У 27% больных стадия сТ оценивалась как Т3–4. Медина наблюдения составила 5,5 года.

Исследование показало, что четырехгодичная общая выживаемость для группы только андрогенной блокады и лучевой терапии не превысила 89% и увеличилась до 93% для группы с дополнительной химиотерапией (ОР=0,68; односторонний критерий р=0,03). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 66% для контрольной группы и 73% для группы с дополнительной химиотерапией (ОР=0,76; двусторонний критерий р=0,05).

Таким образом, дополнительная адъювантная химиотерапия улучшила четырехлетнюю общую выживаемость для пациентов с локализованным раком предстательной железы высокого риска.

Пембролизумаб при плоскоклеточном раке головы и шеи

Эффективность пембролизумаба уже была показана больным плоскоклеточным раком головы и шеи с положительной экспрессией PD-L1, составив 20% объективных эффектов (исследование KEYNOTE 012). Действие препарата заключается в блокаде взаимодействия рецептора PD-1 с его лигандами PD-L1 и PD-L2, что повышает противоопухолевую эффективность опухолевоспецифичных Т-лимфоцитов.

Настоящее исследование проведено в рамках расширенного KEYNOTE-012-исследования [13]. Режим применения пембролизумаба был изменен с 10 мг/кг каждые 2 недели на фиксированную дозу в 200 мг каждые 3 недели. Лечение проводилось все зависимости от уровня экспрессии PD-L1 и статуса инфицирования вирусом папилломы человека.

Первичным критерием эффективности была частота объективного эффекта. Первая оценка эффективности проведена через 8 недель. Статус PD-L1 был оценен ретроспективно.

В исследование были включены 132 пациента с рецидивами и отдаленными метастазами плоскоклеточного рака головы и шеи. Две и более линий химиотерапии по поводу прогрессирования заболевания получили 56,8% включенных пациентов, 55,3% пациентов продолжали лечение на момент оценки эффективности лечения.

Частота объективного эффекта пембролизумаба в проведенном исследовании составила 18,2% (частичный регресс). Кроме того, 31,3% больных достигли стабилизации болезни.

Побочные эффекты 3-й и 4-й степеней отмечены у 7,6% пациентов. Наиболее частые из них: усталость (12,1%), снижение аппетита (6,8%), повышение температуры (6,1%) и сыпь (5,3%).

Эрибулин при лейомиосаркоме и адипоцитной саркоме

В проведенном исследовании III фазы больным, получившим две и более линий химиотерапии, в т.ч. с адриамицином, предлагалась химиотерапия эрибулином или дакарбазином [14]. Первичным критерием оценки эффективности была общая выживаемость.

В исследование были включены 452 больных генерализованными лейомиосаркомами (низко- и умереннодифференцированные саркомы) и адипоцитными саркомами (недифференцированные, миксоидные, круглоклеточные и плеоморфные варианты), инкурабельными хирургически и радиотерапевтически. Больные были рандомизированы в равном соотношении в следующие группы: 1) эрибулин 1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели; 2) дакарбазин 850–1200 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели.

Медиана общей выживаемости составила 13,5 месяца по сравнению с 11,5 в пользу эрибулина (ОР=0,77; р=0,02).

Частота 3-й степени токсичности составила 63% для эрибулина по сравнению с 53% для дакарбазина, 4-й степени – 26 против 20% соответственно. Неожиданной токсичности при применении эрибулина отмечено не было.

Заключение

Клиническая онкология стремительно развивается за счет разработки и клинического изучения новых лекарственных препаратов. Наибольший интерес вызывают препараты, активизирующие иммунный ответ. Оказалось, что значительная часть злокачественных опухолей использует механизм опухолевой иммуносупрессии PD-1/PD-L, а его блокирование служит рациональной противоопухолевой стратегией.

Еще одним открытием, подтвержденным клинически, является применение ингибиторов CDK4/6 при гормонозависимых опухолях молочной железы.

В целом современное развитие лекарственной терапии злокачественных опухолей демонстрирует значительные возможности клинической онкологии, появившиеся в XXI в.