Поддерживающая терапия при биполярном аффективном расстройстве


А.В. Ушкалова (1), Е.А. Ушкалова (2)

(1) Отделение психиатрии и психотерапии Европейского медицинского центра, Москва; (2) Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва
Выбор оптимальной поддерживающей фармакотерапии при биполярном аффективном расстройстве (БАР) затрудняет ограниченность имеющихся сравнительных доказательных данных, что обусловливает разницу в рекомендуемых препаратах первой и второй линии в различных руководствах по лечению. В статье приведена доказательная база по основным группам препаратов, использующихся для терапии БАР. Отмечено, что большинству пациентов с БАР для поддерживающего лечения показана монотерапия одним из препаратов первой линии, доказавшим свою эффективность в качестве профилактического средства.
Ключевые слова: биополярное аффективное расстройство, поддерживающая терапия, профилактика

Риск развития рецидива после первого эпизода биполярного аффективного расстройства (БАР) составляет 95% [1], поэтому после купирования острого эпизода рекомендуется проведение длительной поддерживающей терапии. Ее целью является профилактика развития рецидива, устранение субсиндромальных симптомов и улучшение социального и профессионального функционирования пациентов [2, 3]. В идеальном случае длительная поддерживающая терапия должна обеспечить полное устранение симптомов депрессии, мании, смешанных эпизодов и негативного влияния заболевания на качество жизни, однако на практике часто удается достичь лишь вторичных целей лечения – снижения частоты, тяжести и продолжительности заболевания или облегчения симптомов [3]. Выбор оптимальной поддерживающей фармакотерапии затрудняет ограниченность имеющихся сравнительных доказательных данных, что обусловливает разницу в рекомендуемых препаратах первой и второй линий в различных руководствах по лечению БАР (см. таблицу).

Нормотимики

Наибольшая доказательная база имеется для ЛИТ, который рассматривается в качестве препарата первого ряда для поддерживающей терапии БАР во всех современных руководствах (см. таблицу), включая новое руководство NICE 2014 г. [10]. Эффективность ЛИТ была продемонстрирована в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и мета-анализах [11–13]. Согласно результатам мета-анализа 5 РКИ (770 участников), риск развития рецидива в группе ЛИТ составлял 40% по сравнению с 60% в группе плацебо [13]. В том же мета-анализе было показано, что ЛИТ позволяет более эффективно предотвращать эпизоды мании, чем эпизоды депрессии. В первом случае риск развития рецидива при применении ЛИТ составил 14% и был достоверно ниже, чем в группе плацебо (24%), во втором случае разница между группами была на грани достоверности (25 и 32% соответственно). Более высокая эффективность ЛИТ в профилактике маний была показана и в других исследованиях [14], хотя его применение ассоциировалось со значительным удлинением времени до возникновения субсиндромальных симптомов любой полярности [15]. Селективность ЛИТ в отношении эпизодов мании пытались объяснять систематической ошибкой, связанной с дизайном многих исследований, использовавших модель «прекращения терапии» (discontinuation design), т.к. отмена препарата в большей степени предрасполагает к развитию мании, чем депрессии [11]. Кроме того, результаты исследований с прекращением терапии труднее интерпретировать вследствие их более короткой продолжительности и связанной с отменой ЛИТ рефрактерностью, которая возникает примерно у 15% пациентов [16]. Высказывалось предположение, будто неудача ЛИТ в профилактике депрессии может быть обусловлена вызываемыми им нарушениями функции щитовидной железы [17]. Ретроспективный анализ данных большого двойного слепого РКИ позволил предположить, что недостаточная эффективность ЛИТ в отношении эпизодов депрессии может быть вызвана применением неадекватных доз, не позволяющих достигать его терапевтических концентраций в крови [18]. В случае когда концентрации препарата в крови составляли 0,6–0,1 мЭкв/л, он эффективно предотвращал рецидивы эпизодов обеих полярностей, а при уровне концентраций в крови ниже 0,6 мЭкв/л его профилактический эффект не отличался от такового плацебо [18]. Применение ЛИТ в оптимальных дозах позволяло предотвращать до 50% всех рецидивов [19, 20]. Эффективность ЛИТ в качестве средства профилактики аффективных эпизодов в целом, эпизодов мании и эпизодов депрессии была продемонстрирована в большом исследовании – двойном слепом РКИ Weisler et al. [21], а также в двух мета-анализах, опубликованных в 2014 г. [22, 23]. Авторы обоих мета-анализов пришли практически к одинаковым выводам. Severus et al. указывают, что ЛИТ – единственный препарат, имеющий обширные и постоянные доказательства эффективности, в связи с чем остается наиболее клинически ценным для поддерживающей терапии БАР [22]. В мета-анализе Miura et al. вторым препаратом, который позволял предотвращать эпизоды любой полярности, оказался КВЕ [23]. Несмотря на то что КВЕ даже превосходил ЛИТ по профилактической эффективности в отношении эпизодов депрессии и аффективных эпизодов в целом, авторы рекомендовали интерпретировать эти результаты с осторожностью, т.к. они были получены преимущественно в исследованиях с расширенным включением пациентов (enriched design). Это позволило им рассматривать ЛИТ в качестве «самого рационального кандидата для длительной терапии БАР» [23].

В реальной медицинской практике эффективность ЛИТ ниже, чем в клинических исследованиях, вследствие коморбидности и недостаточной комплаентности пациентов, поэтому при его назначении рекомендуется учитывать предикторы терапевтического ответа на препарат [4], к которым относят наличие БАР в семейном анамнезе, отсутствие быстрой цикличности, полное восстановление в межприступном периоде, отсутствие злоупотребления психоактивными веществами и хорошую приверженность лечению [24]. Между тем эти критерии были разработаны в конце 1980-х гг., а исследования последних лет позволяют предположить, что ЛИТ эффективен при быстрой цикличности [25] и оказывает благоприятное влияние на симптомы, обусловленные сопутствующим злоупотреблением психоактивными веществами [26, 27]. По профилактическому эффекту у больных с быстрой цикличностью в 20-месячном двойном слепом РКИ ЛИТ не уступал ВПК [28].

Достоинством ЛИТ служит наличие у него антисуицидальных свойств, не зависимых от антирецидивного эффекта [29, 30]. Согласно результатам систематического обзора, он снижает риск суицида более чем на 50% [31]. Недостатки ЛИТ – его узкий терапевтический индекс и нежелательное действие на почки и щитовидную железу [32]. В последних двух мета-анализах показана хорошая переносимость ЛИТ, в т.ч. со стороны почек, однако период наблюдения в среднем составил всего 2 года [22, 23]. В то же время его применение в течение 10 лет ассоциируется с повышенным риском развития почечной дисфункции [33]. Кроме того, в последнее время беспокойство вызывает его неблагоприятное влияние на сексуальную сферу [34].

ЛМТ позволяет эффективно предотвращать депрессивные эпизоды, однако его роль в профилактике эпизодов мании остается неясной [35]. По результатам трех плацебо-контролируемых исследований у пациентов с БАР-I, недавно перенесших эпизод мании или гипомании, ЛМТ в суточных дозах 50–400 мг позволяет существенно пролонгировать время до развития любого аффективного эпизода [14]. Доказательные данные о профилактическом эффекте ВПК остаются ограниченными и неоднозначными [36]. В одном РКИ он не превосходил по эффективности плацебо, уступая ЛИТ по показателю «время до развития любого аффективного эпизода» [37]. Вторичный анализ результатов этого исследования показал, что ВПК превосходит плацебо в предотвращении рецидивов депрессии у тяжелых пациентов. В исследовании BALANCE по способности предотвращать аффективный эпизод ВПК уступал ЛИТ (относительный риск – 0,71, 95% ДИ – 0,51–1,00) [38]. В других сравнительных исследованиях с активными компараторами ВПК по противорецидивной активности был сопоставим с ЛИТ и ОЛЗ [39, 40]. В недавно опубликованном мета-анализе было сделано заключение, согласно которому «ограниченные доказательства поддерживают эффективность ВПК при длительной терапии БАР» [38]. В систематическом обзоре 34 РКИ была показана эффективность ВПК в предупреждении эпизодов депрессии [39]. По антисуицидальной активности ВПК сопоставим с ЛИТ [40]. Применение ВПК значительной частью больных – женщинами детородного возраста – ограничивает его тератогенный эффект и повышенный риск развития синдрома поликистозных яичников [41–43].

КМЗ традиционно рассматривался в качестве препарата второго выбора для пациентов, не отвечающих на терапию ЛИТ. Его преимущество перед плацебо было продемонстрировано в небольшом исследовании с участием 32 пациентов (60 против 22,2 % в группе плацебо) [44]. В нескольких сравнительных исследованиях с ЛИТ не наблюдалось достоверной разницы между препаратами сравнения, однако прослеживалась тенденция к большей эффективности ЛИТ [4]. Гетерогенность исследований не позволяет сформулировать определенное заключение об эффективности КМЗ в качестве средства поддерживающей терапии [4]. Имеются ограниченные данные об эффективности окскарбазепина при поддерживающей терапии БАР. В однолетнем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 55 больных БАР-I и БАР-I–II он статистически не отличался от ЛИТ [45].

Антипсихотики

Антипсихотики I поколения не эффективны в профилактике депрессивных эпизодов и могут сами провоцировать их развитие [46]. Напротив, эффективность препаратов II поколения продемонстрирована в ряде исследований, и их применение в низких дозах для поддерживающей терапии БАР является давно установившейся практикой [47]. Регуляторными органами Евросоюза и США одобрены для применения в качестве препаратов поддерживающей терапии ОЛЗ, АРП и КВЕ.

По результатам мета-анализа 5 РКИ, ОЛЗ превосходил плацебо в профилактике рецидива мании только у пациентов с хорошим ответом на лечение этим препаратом в остром маниакальном или смешанном эпизоде, ранее не ответивших на терапию ЛИТ или ВПК [48]. Разницы между плацебо и ОЛЗ при применении как в виде монотерапии, так и в комбинации с ЛИТ или ВПК в предупреждении аффективных эпизодов в целом выявлено не было. В сравнительных исследованиях с ЛИТ ОЛЗ статистически не отличался от препарата сравнения по способности предотвращать рецидив депрессивного эпизода, но превосходил его по способности предотвращать маниакальные и смешанные эпизоды [50]. В профилактике эпизодов мании он также проявлял сходный эффект с ВПК, но несколько превосходил препарат сравнения при оценке по шкале маний Янга [51].

Протективный эффект АРП показан в отношении рецидивов мании, однако в отношении рецидивов депрессии он не отличался о плацебо [52–54]. Согласно результатам мета-анализа 33 РКИ, в которых изучалось 17 видов терапии БАР, КВЕ является единственным препаратом помимо ЛИТ, эффективным в профилактике как аффективных эпизодов в целом, так и эпизодов депрессии и мании [23]. В большом (n=1226) двойном слепом РКИ поддерживающая терапия КВЕ позволяла пациентам, стабилизированным данным препаратом в остром периоде, существенно увеличивать время до развития рецидива аффективного эпизода любой полярности [55]. Монотерапия КВЕ также эффективно предупреждала рецидив депрессии у пациентов с быстрой цикличностью [56]. В большом (n=766) плацебо-контролируемом РКИ ПАЛ ПД значительно пролонгировал время до развития рецидива любой полярности у пациентов, для которых данный препарат оказался эффективным в качестве лечения острой мании или смешанного эпизода, однако дизайн исследования не позволяет распространять полученные результаты на других пациентов [57]. Инъекционный РСП пролонгированного действия в длительном (24 месяца) РКИ позволял предупреждать развитие маниакальных и смешанных, но не депрессивных эпизодов [58]. Его более высокая эффективность в отношении маниакальных и смешанных эпизодов подтверждается и результатами обзора клинических исследований препарата [59]. Азенапин в качестве средства поддерживающей терапии пациентов, ответивших на лечение этим препаратом в острой фазе, не отличался по эффективности от ОЛЗ [60, 61].

Антидепрессанты

Доказана эффективность ИМИ в профилактике эпизода депрессии [39]. Есть данные об эффективности флуоксетина в качестве препарата поддерживающей терапии пациентов с БАР-I, ответивших на лечение препаратом в острой фазе. В двух исследованиях продолжительностью 12 и 6 месяцев рецидив наблюдался у 43–45% пациентов в группе флуоксетина по сравнению с 100% в группе плацебо [62, 63]. У больных БАР-II, перенесших депрессивный эпизод, было выявлено преимущество флуоксетина перед ЛИТ и ВПК [64, 65]. Однако применение АД, особенно в виде монотерапии, не рекомендуется в связи с риском инверсии фазы [4]. При БАР-II этот риск ниже, чем при БАР-I, но выше, чем при рекуррентной депрессии [66]. В целом нет сильных доказательств преимуществ какого-либо препарата перед другими при применении в качестве препаратов поддерживающей терапии. Исключение составляет ЛМТ для профилактики депрессий [14]. Имеются достаточные доказательства, подтверждающие эффективность ЛИТ, КВЕ, ОЛЗ, АРП и инъекционного РСП пролонгированного действия в профилактике эпизода мании и КВЕ, ВПК и ИМИ – в профилактике эпизода депрессии [39]. Число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения 1 случая рецидива (NNT) на основании результатов 15 РКИ, колебалось от 3 при применении ОЛЗ до 8 при применении зипразидона (при применении ЛИТ – 4) [67]. Однако сделать определенные выводы о преимуществах какого-либо препарата не позволяют методологические недостатки клинических исследований [67, 68].

Комбинированная и адъювантная терапия

В клинических исследованиях изучались различные комбинации разных психотропных препаратов. Единственной комбинацией, при применении которой было продемонстрировано снижение частоты рецидивов аффективных эпизодов обеих полярностей вне зависимости от типа индексного эпизода, остается комбинация КВЕ с нормотимиком (ЛИТ или дивальпроексом) [14, 69–71]. Эта комбинация в рекомендациях CANMAT/ ISBD 2013 г. отнесена к препаратам первого выбора для поддерживающей терапии БАР.

В ряде исследований показана более высокая эффективность при поддерживающей терапии комбинаций нормотимиков между собой по сравнению с монотерапией их ингредиентами. В частности, достаточная доказательная база, подтверждающая профилактический эффект в отношении эпизодов депрессии, имеется для комбинаций ЛМТ с ЛИТ и ВПК [72]. Добавление ЛМТ к ЛИТ позволяло существенно удлинять время до развития рецидива [73].

Эффективность ЛИТ в составе комбинированной/адъювантной терапии изучалась в сочетании с препаратами разных групп. В ряде руководств его комбинации рассматриваются в качестве терапии второй линии поддерживающей терапии БАР (см. таблицу). В частности, в руководстве ICG применение комбинаций ЛИТ или ВПК с ЛМТ рекомендуется больным с быстрой цикличностью. Доказаны преимущества комбинации ЛИТ и ВПК перед монотерапией ВПК [37], однако преимущества данной комбинации перед монотерапией ЛИТ пациентов с быстрой цикличностью и сопутствующим злоупотреблением психоактивными веществами вызывают сомнения [74]. Неэффективными оказались комбинации ЛИТ с КМЗ, окскарбазепином, ИМИ и перфеназином, а также КМЗ с ВПК [14]. Добавление ОЛЗ к ЛИТ или ВПК улучшает исход лечения и может снижать суицидальность [45, 75, 76].

В одном РКИ показано, что добавление к стандартной терапии КЛЗ позволяет предотвращать манию у пациентов, резистентных к предшествующей терапии [77]. Положительные результаты также получены при добавлении к нормотимикам ЗИП, АРП и РСП [78–82]. В частности, у пациентов, рефрактерных к лечению ЛИТ или ВПК в острой фазе, эффективной оказалась поддерживающая терапия тем же нормотимиком в сочетании с АРП [80].

При поддерживающей терапии также изучались комбинации, включающие АД. Комбинация ОЛЗ с флуоксетином в дозах 6/25, 6/50, 12/25 или 12/50 мг/сут в 25-недельном РКИ приводила к более выраженному улучшению симптомов у больных БАР-I по сравнению с ЛМТ, однако разницы в частоте рецидивов не наблюдалось [83]. При этом в группе комбинированной терапии чаще встречались прибавка в массе тела и гиперхолестеринемия. В открытом исследовании с участием пациентов с БАР-I, недавно перенесших депрессивный эпизод, длительная терапия ОЛЗ/флуоксетином (24 недели) в большей степени предотвращала эпизоды мании (частота рецидивов – 5,9%), чем депрессии (частота рецидивов – 27,4%) [84].

Показано, что добавление ВПК к АД позволяет более эффективно, чем монотерапия ЛИТ, предотвращать эпизоды депрессии [39]. В другом исследовании добавление АД (бупропиона, СЕР или велафаксина) к нормотимику улучшало исход у больных с биполярной депрессией в остром периоде и в течение года наблюдения без повышения риска инверсии фазы [85].

В целом, несмотря на положительные результаты, полученные при применении комбинированной/адъювантной терапии во многих исследованиях, веские доказательства ее преимуществ перед монотерапией отсутствуют [14, 39]. Комбинированная терапия может быть показана пациентам, стабилизированным при ее применении в острой фазе, т.к. у таких пациентов переход на монотерапию обычно сопровождается ухудшением состояния. Пользу от добавления ОЛЗ, ВПК, АД или ЛМТ (в зависимости от индексного острого эпизода) могут получать больные, проявившие резистентность к монотерапии [14].

Таким образом, большинству пациентов с БАР для поддерживающего лечения показана монотерапия одним из препаратов первой линии, доказавшим свою эффективность в качестве профилактического средства. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рекомендовать в качестве препаратов первой линии для поддерживающей терапии ЛИТ, ЛМТ, ВПК, ОЛЗ, КВЕ и АРП [4].


Литература

  1. Goodwin F.K., Jamison K. Manic-depressive illness. In: Bipolar disorders and recurrent depression. 2nd ed. Cambridge: Oxford Press, 2007.
  2. Geddes J.R., Miklowitz D.J. Treatment of bipolar disorder. Lancet. 2013;381(9878):1672–82.
  3. Pfennig A., Bschor T., Falkai P., Bauer M. The diagnosis and treatment of bipolar disorder: recommendations from the current s3 guideline. Dtsch. Arztebl. Int. 2013;110(6):92–100.
  4. Vieta E., Valenti M. Pharmacological management of bipolar depression: acute treatment, maintenance, and prophylaxis. CNS Drugs. 2013;27(7):515–29.
  5. Grunze H., Vieta E., Goodwin G., Bowden C., Licht R.W., Moller H.J., Kasper S. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders: update 2009 on the treatment of bipolar depression. World J. Biol. Psychiatr. 2009;10(2):85–116.
  6. Yatham L.N., Kennedy S.H., Parikh S.V., Schaffer A., Beaulieu S., Alda M., O’Donovan C., Macqueen G., McIntyre R.S., Sharma V., Ravindran A., Young L.T., Milev R., Bond D.J., Frey B.N., Goldstein B.I., Lafer B., Birmaher B., Ha K., Nolen W.A., Berk M. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord. 2013;15(1):1–44.
  7. Goodwin GM and Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition—recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J. Psychopharmacol.2009;23:346–88.
  8. Kasper S, Calabrese JR, Johnson G, Tajima O, Vieta E. International Consensus Group on the Evidence-based Pharmacological Treatment of Bipolar I and II Depression. J. Clin. Psychiatr. 2008;69 (10):1632–46.
  9. NICE Clinical Guidelines. Bipolar disorder. The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and secondary care. National Institute for Health and Clinical Excellence, 2009.
  10. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). The assessment and management of bipolar disorder in adults, children and young people in primary and secondary care, updated edition. London: NICE; 2014. www.nice.org.uk/CG185.
  11. Burgess S., Geddes J., Hawton K., Townsend E., Jamison K., Goodwin G. Lithium for maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD003013.
  12. Davis J.M., Janicak P.G., Hogan D.M. Mood stabilizers in the prevention of recurrent affective disorders: a meta-analysis. Acta Psychiatr. Scand. 1999;100(6):406–17.
  13. Geddes J.R., Burgess S., Hawton K., Jamison K., Goodwin G.M. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Psychiatry. 2004;161(2):217–22.
  14. Fountoulakis K.N., Kasper S., Andreassen O., Blier P., Okasha A., Severus E., Versiani M., Tandon R., Muller H.J., Vieta E. Efficacy of pharmacotherapy in bipolar disorder: a report by the WPA section on pharmacopsychiatry. Eur. Arch. Psychiatr. Clin. Neurosci. 2012;262 (Suppl 1):1–48.
  15. Frye M.A., Yatham L.N., Calabrese J.R., Bowden C.L., Ketter T.A., Suppes T., Adams B.E., Thompson T.R. Incidence and time course of subsyndromal symptoms in patients with bipolar I disorder: an evaluation of 2 placebo-controlled maintenance trials. J. Clin. Psychiatry.2006:67:1721–728.
  16. Post R., Leverich G., Altshuler L., Mikalauskas K. Lithium discontinuation- induced refractoriness: preliminary observations. Am. J. Psychiatr. 1992;149:1727.
  17. Frye M.A., Yatham L., Ketter T.A., Goldberg J., Suppes T., Calabrese J.R., Bowden C.L., Bourne E., Bahn R.S., Adams B. Depressive relapse during lithium treatment associated with increased serum thyroid-stimulating hormone: results from two placebo-controlled bipolar I maintenance studies. Acta Psychiatr. Scand. 2009;120:10–13.
  18. Nolen W.A., Weisler R.H. The association of the effect of lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder with lithium plasma levels: a post hoc analysis of a double-blind study comparing switching to lithium or placebo in patients who respond to quetiapine (Trial 144). Bipolar. Disord. 2013;15(1):100–09.
  19. Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G., Yatham L.N., Behnke K., Mehtonen O.P., Montgomery P., Ascher J., Paska W., Earl N., DeVeaugh-Geiss J.; Lamictal 605 Study Group. A placebo controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J. Clin. Psychiatr. 2003;64(9):1013–24.
  20. Bowden C.L., Calabrese J.R., Sachs G., Yatham L.N., Asghar S.A, Hompland M., Montgomery P., Earl N., Smoot T.M., DeVeaugh-Geiss J.; Lamictal 606 Study Group. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch. Gen. Psychiatr.2003;60(4):392–400.
  21. Weisler R.H., Nolen W.A., Neijber A., Hellqvist A., Paulsson B. Trial 144 Study Investigators. Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder (Trial 144: a randomized controlled study). J. Clin. Psychiatr. 2011;72(11):1452–64.
  22. Severus E., Taylor M.J., Sauer C., Pfennig A., Ritter P., Bauer M., Geddes J.R.. Lithium for prevention of mood episodes in bipolar disorders: systematic review and meta-analysis. Int. J. Bipolar. Disord. 2014;2:15.
  23. Miura T., Noma H., Furukawa T.A., Mitsuyasu H., Tanaka S., Stockton S., Salanti G., Motomura K., Shimano-Katsuki S., Leucht S., Cipriani A., Geddes J.R., Kanba S. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments in the maintenance treatment of bipolar disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2014;1(5):351–59.
  24. Abou-Saleh M.T., Coppen A. Who responds to prophylactic lithium? J. Affect Disord. 1986;10(2):115–25.
  25. Fountoulakis K.N., Kontis D., Gonda X., Yatham L.N. A systematic review of the evidence on the treatment of rapid cycling bipolar disorder. Bipolar Disord. 2013;15(2):115–37.
  26. Geller B., Cooper T.B., Watts H.E., Cosby C.M., Fox L.W. Early findings from a pharmacokinetically designed double-blind and placebo-controlled study of lithium for adolescents comorbid with bipolar and substance dependency disorders. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatr. 1992;16(3):281–99.
  27. Geller B., Cooper T.B., Sun K., Zimerman B., Frazier J., Williams M., Heath J. Double-blind and placebocontrolled study of lithium for adolescent bipolar disorders with secondary substance dependency. J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatr. 1998;37:171–78.
  28. Calabrese J.R., Shelton M.D., Rapport D.J., Youngstrom E.A., Jackson K., Bilali S., Ganocy S.J., Findling R.L. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am. J. Psychiatr.2005;162:2152–161.
  29. Baldessarini R.J., Tondo L., Davis P., Pompili M., Goodwin F.K., Hennen J. Decreased risk of suicides and attempts during long term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipolar. Disord. 2006;8(5 Pt 2):625–39.
  30. Gonzalez-Pinto A., Mosquera F., Alonso M., Lopez P., Ramirez F., Vieta E., Baldessarini R.J. Suicidal risk in bipolar I disorder patients and adherence to long-term lithium treatment. Bipolar Disord. 2006;8(5 Pt 2):618–24.
  31. Cipriani A., Pretty H., Hawton K., Geddes J.R. Lithium in the prevention of suicidal behaviour and all-cause mortality in patients with mood disorders: a systematic review of randomised trials. Am. J. Psychiatr. 2005;162:1805–19.
  32. Albert U., De Cori D., Blengino G., Bogetto F., Maina G.
  33. Nolen W.A. More robust evidence for the efficacy of lithium in the long-term treatment of bipolar disorder: should lithium (again) be recommended as the single preferred first-line treatment? Int. J. Bipolar. Disord. 2015;3:1.
  34. Elnazer H.Y., Sampson A., Baldwin D. Lithium and sexual dysfunction: an under-researched area. Hum Psychopharmacol. 2015 Jan 26.
  35. Goldsmith D.R., Wagstaff A.J., Ibbotson T., Perry C.M. Lamotrigine: a review of its use in bipolar disorder. Drugs. 2003;63(19):2029–50.
  36. Cipriani A., Reid K., Young A.H., Macritchie K., Geddes J. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;10:CD003196.
  37. Bowden C.L., Calabrese J.R., McElroy S.L., Gyulai L., Wassef A., Petty F., Pope H.G. Jr, Chou J.C., Keck P.E. Jr., Rhodes L.J., Swann A.C., Hirschfeld R.M., Wozniak P.J. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Maintenance Study Group. Arch. Gen. Psychiatry. 2000;57(5):481–89.
  38. BALANCE investigators and collaborators, Geddes J.R., Goodwin G.M., Rendell J., Azorin J.M., Cipriani A., Ostacher M.J., Morriss R., Alder N., Juszczak E. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010;375(9712):385–95.
  39. Beynon S., Soares-Weiser K., Woolacott N., Duffy S., Geddes J.R. Pharmacological interventions for the prevention of relapse in bipolar disorder: a systematic review of controlled trials. J. Psychopharmacol. 2009;23:574–591.
  40. Oquendo M.A., Galfalvy H.C., Currier D., Grunebaum M.F., Sher L., Sullivan G.M., Burke A.K., Harkavy-Friedman J., Sublette M.E., Parsey R.V., Mann J.J. Treatment of suicide attempters with bipolar disorder: a randomized clinical trial comparing lithium and valproate in the prevention of suicidal behavior. Am. J. Psychiatry. 2011;168:1050–056.
  41. Nguyen H.T., Sharma V., McIntyre R.S. Teratogenesis associated with antibipolar agents. Adv. Ther. 2009;26(3):281–94.
  42. Minagawa K., Watanabe T., Oyanagi R.
  43. Gentile S. Risks of neurobehavioral teratogenicity associated with prenatal exposure to valproate monotherapy: a systematic review with regulatory repercussions. CNS Spectr. 2014;19(4):305–15.
  44. Okuma T., Inanaga K., Otsuki S., Sarai K., Takahashi R., Hazama H., Mori A., Watanabe S. A preliminary double blind study on the efficacy of carbamazepine in prophylaxis of manic-depressive illness. Psychopharmacology. 1981;73(1):95–6.
  45. Vieta E., Cruz N., Garcı´a-Campayo J., de Arce R., Manuel Crespo J., Vallеs V., Pеrez-Blanco J., Roca E., Manuel Olivares J., Morinigo A., Fernаndez-Villamor R., Comes M. A double-blind, randomized, placebo controlled prophylaxis trial of oxcarbazepine as adjunctive treatment to lithium in the long-term treatment of bipolar I and II disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2008;11(4):445–52.
  46. Kukopulos A., Reginaldi D., Laddomada P., Floris G., Serra G., Tondo L. Course of the manic-depressive cycle and changes caused by treatment. Pharmakopsychiatr. Neuropsychopharmakol. 1980;13(4):156–67.
  47. Vieta E., Goikolea J.M. Atypical antipsychotics: newer options for mania and maintenance therapy. Bipolar. Disord.2005;7(Suppl. 4):21–33.
  48. Tohen M., Greil W., Calabrese J.R., Sachs G.S., Sachs G.S., Yatham L.N., Oerlinghausen B.M., Koukopoulos A., Cassano G.B., Grunze H., Licht R.W., Dell’Osso L., Evans A.R., Risser R, Baker R.W., Crane H., Dossenbach M.R., Bowden C.L. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: a12-month, randomized, double-blind, controlled clinical trial. Am J Psychiatry 2005;162:1281–90.
  49. Tohen M., Ketter T.A., Zarate C.A., Suppes T., Frye M., Altshuler L., Zajecka J., Schuh L.M., Risser R.C., Brown E., Baker R.W. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: a 47-week study. Am. J. Psychiatry. 2003;160:1263–71.
  50. Ketter T.A., Houston J.P., Adams D.H., Risser R.C., Meyers A.L., Williamson D.J., Tohen M. Differential efficacy of olanzapine and lithium in preventing manic or mixed recurrence in patients with bipolar I disorder based on number of previous manic or mixed episodes. J. Clin. Psychiatr. 2006;67(1):95–101.
  51. Cipriani A., Rendell J., Geddes J.R. Olanzapine in long-term treatment of bipolar disorder: a systematic review and metaanalysis. J Psychopharmacol. 2010;24(12):1729–38.
  52. Keck P.E. Jr, Calabrese J.R., McIntyre R.S, McQuade RD, Carson W.H., Eudicone J.M., Carlson B.X., Marcus R.N., Sanchez R.; Aripiprazole Study Group.. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder: a 100-week, double-blind study versus placebo. J. Clin. Psychiatry. 2007;68(10):1480–91.
  53. Keck P.E. Jr, Calabrese J.R., McQuade R.D., Car-son W.H., Carlson B.X., Rollin L.M., Marcus R.N., Sanchez R.; Aripiprazole Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J. Clin. Psychiatr. 2006;67(4):626–37.
  54. Fountoulakis K.N., Vieta E., Schmidt F. Aripiprazole monotherapy in the treatment of bipolar disorder: a meta-analysis. J. Affect Disord. 2011;133(3):361–70.
  55. Weisler R.H., Nolen W.A., Neijber A., Hellqvist A., Paulsson B. Trial 144 Study Investigators. Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder (trial 144: A randomized controlled study). J. Clin. Psychiatr. 2011;72 (11):1452–464.
  56. Vieta E., Calabrese J.R., Goikolea J.M., Raines S., Macfadden W. BOLDER Study Group.. Quetiapine monotherapy in the treatment of patients with bipolar I or II depression and a rapid-cycling disease course: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Bipolar. Disord. 2007;9(4):413–25.
  57. Berwaerts J., Melkote R., Nuamah I., Lim P. A randomized, placebo- and active-controlled study of paliperidone extended-release as maintenance treatment in patients with bipolar I disorder after an acute manic or mixed episode. J. Affect Disord. 2012;138(3):247–58.
  58. Quiroz J.A., Yatham L.N., Palumbo J.M., Karcher K., Kushner S., Kusumakar V. Risperidone long-acting injectable monotherapy in the maintenance treatment of bipolar I disorder. Biol. Psychiatr. 2010; 68(2):156–62.
  59. Bobo W.V., Shelton R.C. Risperidone long-acting injectable (Risperdal Consta®) for maintenance treatment in patients with bipolar disorder. Expert Rev. Neurother. 2010;10(11):1637–58.
  60. McIntyre R.S., Cohen M., Zhao J., Alphs L., Macek T.A., Panagides J. Asenapine for long-term treatment of bipolar disorder: a double-blind 40-week extension study. J. Affect Disord. 2010;126(3):358–65.
  61. McIntyre R.S., Cohen M., Zhao J., Alphs L., Macek T.A., Panagides J. Asenapine versus olanzapine in acute mania: a doubleblind extension study. Bipolar. Disord. 2009;11(8):815–26.
  62. Amsterdam J.D., Garcia-Espana F., Fawcett J., Quitkin F.M., Reimherr F.W., Rosenbaum J.F., Schweizer E., Beasley C. Efficacy and safety of fluoxetine in treating bipolar II major depressive episode. J. Clin. Psychopharmacol. 1998;18(6):435–40.
  63. Amsterdam J.D., Shults J. Fluoxetine monotherapy of bipolar type II and bipolar NOS major depression: a doubleblind, placebo-substitution, continuation study. Int. Clin. Psychopharmacol. 2005;20(5):257–64.
  64. Amsterdam J.D., Shults J. Efficacy and safety of long-term fluoxetine versus lithium monotherapy of bipolar II disorder: a randomized, double-blind, placebo-substitution study. Am. J. Psychiatr. 2010;167(7):792–800.
  65. Amsterdam J.D., Shults J., Brunswick D.J., Hundert M. Short-term fluoxetine monotherapy for bipolar type II or bipolarnos major depression – low manic switch rate. Bipolar. Disord. 2004;6(1):75–81.
  66. Bond D.J., Noronha M.M., Kauer-Sant’Anna M., Lam R.W., Yatham L.N. Antidepressant-associated mood elevations in bipolar II disorder compared with bipolar I disorder and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Clin. Psychiatr. 2008;69(10):1589–601.
  67. Popovic D., Reinares M., Amann B., Salamero M., Vieta E. Number needed to treat analyses of drugs used for maintenance treatment of bipolar disorder. Psychopharmacology (Berl). 2011;213(4):657–67.
  68. Vieta E., Gunther O., Locklear J., Ekman M., Miltenburger C., Chatterton M.L., Aström M., Paulsson B. Effectiveness of psychotropic medications in the maintenance phase of bipolar disorder: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2011;14(8):1029–49.
  69. Vieta E., Suppes T., Eggens I., Persson I., Paulsson B., Brecher M. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder (international trial 126). J. Affect Disord. 2008;109(3):251–63.
  70. Suppes T., Vieta E., Liu S., Brecher M., Paulsson B.; Trial 127 Investigators. Maintenance treatment for patients with bipolar I disorder: results from a north american study of quetiapine in combination with lithium or divalproex (trial 127). Am. J. Psychiatry.2009;166(4):476–88.
  71. Vieta E., Suppes T., Ekholm B., Udd M., Gustafsson U. Long-term efficacy of quetiapine in combination with lithium or divalproex on mixed symptoms in bipolar I disorder. J Affect Disord.2012;142(1–3):36–44.
  72. Bowden C.L., Singh V. Lamotrigine (Lamictal IR) for the treatment of bipolar disorder. Expert Opin Pharmacother. 2012 Dec;13(17):2565-71. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;10:CD003196.
  73. van der Loos M.L., Mulder P., Hartong E.G., Blom M.B., Vergouwen A.C., van Noorden M.S., Timmermans M.A., Vieta E., Nolen W.A; LamLit Study Group. Long-term outcome of bipolar depressed patients receiving lamotrigine as add-on to lithium with the possibility of the addition of paroxetine in nonresponders: a randomized, placebo-controlled trial with a novel design. Bipolar. Disord 2011;13(1):111–17.
  74. Kemp D.E., Gao K., Ganocy S.J., Elhaj O., Bilali S.R., Conroy C., Findling R.L., Calabrese J.R. A 6-month, double-blind, maintenance trial of lithium monotherapy versus the combination of lithium and divalproex for rapid-cycling bipolar disorder and Co-occurring substance abuse or dependence. J. Clin. Psychiatr. 2009;70(1):113-21.
  75. Tohen M., Chengappa K.N., Suppes T., Baker R.W., Zarate C.A., Bowden C.L., Sachs G.S., Kupfer D.J., Ghaemi S.N., Feldman P.D., Risser R.C., Evans A.R., Calabrese J.R. Relapse prevention in bipolar I disorder: 18-month comparison of olanzapine plus mood stabiliser v. Mood stabiliser alone. Br. J. Psychiatr. 2004;184:337–45.
  76. Houston J.P., Ahl J., Meyers A.L., Kaiser C.J., Tohen M., Baldessarini R.J. Reduced suicidal ideation in bipolar I disorder mixed-episode patients in a placebo-controlled trial of olanzapine combined with lithium or divalproex J. Clin. Psychiatry. 2006;67(8):1246–52.
  77. Suppes T., Webb A., Paul B., Carmody T., Kraemer H., Rush A.J. Clinical outcome in a randomized 1-year trial of clozapine versus treatment as usual for patients with treatment resistant illness and a history of mania. Am. J. Psychiatry. 1999;156(8):1164–69.
  78. Citrome L. Ziprasidone hcl capsules for the adjunctive maintenance treatment of bipolar disorder in adults Expert Rev. Neurother. 2010;10(7):1031–37.
  79. Bowden C.L., Vieta E., Ice K.S., Schwartz J.H., Wang P.P., Versavel M. Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder: a 6-month, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. J. Clin. Psychiatr. 2010;71(2):130–37.
  80. Marcus R., Khan A., Rollin L., Morris B., Timko K., Carson W., Sanchez R. Efficacy of aripiprazole adjunctive to lithium or valproate in the long-term treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or valproate monotherapy: a multicenter, double-blind, randomized study. Bipolar Disord. 2011;13(2):133–44.
  81. Vieta E., Nieto E., Autet A., Rosa A.R., Goikolea J.M., Cruz N., Bonet P. A long-term prospective study on the outcome of bipolar patients treated with long-acting injectable risperidone. World J. Biol. Psychiatr. 2008;9(3):219–24.
  82. Macfadden W., Alphs L., Haskins J.T., Turner N., Turkoz I., Bossie C., Kujawa M., Mahmoud R. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of maintenance treatment with adjunctive risperidone long-acting therapy in patients with bipolar I disorder who relapse frequently. Bipolar. Disord 2009;11(8):827–39.
  83. Brown E., Dunner D.L., McElroy S.L., Keck P.E., Adams D.H., Degenhardt E., Tohen M., Hous-ton J.P. Olanzapine/fluoxetine combination vs. Lamotrigine in the 6-month treatment of bipolar I depression. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2009;12(6):773–82.
  84. Corya S.A., Perlis R.H., Keck P.E. Jr, Lin D.Y., Case M.G., Williamson D.J., Tohen M.F. A 24-week open-label extension study of olanzapine-fluoxetine combination and olanzapine monotherapy in the treatment of bipolar depression. J. Clin. Psychiatr. 2006;67(5):798–806.
  85. Altshuler L.L., Post R.M., Hellemann G., Leve-rich G.S., Nolen W.A., Frye M.A., Keck P.E. Jr, Kupka R.W., Grunze H., McElroy S.L., Sugar C.A., Suppes T. Impact of antidepressant continuation after acute positive or partial treatment response for bipolar depression: a blinded, randomized study. J. Clin. Psychiatr. 2009;70(4):450–57.


Об авторах / Для корреспонденции

А.В. Ушкалова – Отделение психиатрии и психотерапии Европейского медицинского центра, Москва
Е.А. Ушкалова – Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа