Рибосомальная иммунокоррекция при лечении аллергического ринита


А.В. Соболев, О.В. Аак

НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Рассматривается эффективность использования препарата на основе рибосомально-протеогликанового комплекса (РПК) из наиболее распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей в комплексной терапии аллергического ринита, в т.ч. протекающего на фоне инфекции дыхательных путей. Обсуждается взаимосвязь респираторных инфекций с атопией. Приведены данные об иммуномодулирующей активности РПК, в т.ч. его способности сдвигать Тh1/Тh2-баланс в сторону Тh1-типа иммунного ответа. Это выражается в изменении цитокинового профиля и уменьшении степени атопии.

Аллергический ринит (АР) – одно из наиболее распространенных заболеваний в структуре аллергопатологии. Эпидемиологические исследования показали, что АР встречается во всех возрастных группах, среди мужчин и женщин. Заболеваемость в отдельных странах может составлять до 40% [1, 2].

АР развивается у лиц, предрасположенных к развитию аллергии, при контакте с различными аллергенами. Безусловно, преимущественное значение для АР имеет респираторный путь попадания аллергенов в организм. В то же время возможно попадание аллергенов через желудочно-кишечный тракт (пищевые, лекарственные и др.), кожу и слизистые оболочки, при парентеральном введении некоторых медикаментов [3].

Спектр сенсибилизации при АР определяет его интермиттирующее или персистирующее течение. В клинике НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова при проведении аллергологического обследования пациентов в возрасте 2–75 (29,55±15,43) лет с использованием 36-аллергенной MAST-панели было выявлено 449 больных АР. В 55% случаев была установлена сенсибилизация к аллергенам дерматофагоидных клещей, в 53% – к эпителиальным аллергенам домашних животных, в 46% – к домашней пыли, в 43% – к пыльце деревьев, в 33% – к пыльце трав и в 14% – к аллергенам плесневых грибов. Таким образом, большинство больных АР подвергаются круглогодичной экспозиции причинных аллергенов. Спектр сенсибилизации имел выраженные возрастные особенности. В группе детей с АР по сравнению с группой взрослых, страдающих этим заболеванием, частота сенсибилизации к аллергенам собаки была выше в 1,4 раза, к аллергенам кошки – в 1,3, тараканам – в 1,8, дерматофагоидным клещам – более чем в 2,0, к грибковым аллергенам – в 1,5–2,0 раза. Это указывает на обоснованность раннего аллергологического обследования [3].

По оценкам американских исследователей, только 12,4% больных АР обращаются к врачу, остальные занимаются самолечением [5]. АР представляет серьезную проблему и в связи с поздней диагностикой заболевания. По данным московских клиник, только в 12% случаев его диагноз устанавливают в первый год заболевания [2].

Выяснено, что до 40% больных АР страдают бронхиальной астмой (БА) [6] и 67,5% – хроническим синуситом [7]. Продемонстрирована статистически достоверная связь между заболеваемостью АР и средним отитом [8].

Часто пациенты с АР болеют вирусными инфекциями в течение всего года, без четкой сезонности. В подобных ситуациях бывает достаточно трудно проводить дифференциальный диагноз между симптомами АР и вирусной инфекцией. При присоединении вирусной инфекции у лиц, страдающих АР, обостряются симптомы аллергии.

У детей младшего возраста респираторная инфекция может в ряде случаев приводить к развитию атопии в более зрелом возрасте [9]. Верно и обратное – у больных аллергическими заболеваниями высок риск респираторного инфицирования [10]. Так, среди часто болеющих детей (ЧБД) значительный удельный вес составляют пациенты с АР, атопической БА, дерматореспираторным синдромом [11]. В РФ к группе ЧБД может быть отнесен каждый 4–5-й ребенок, причем на них приходится более 60% всех заболеваний детского возраста [12]. Чаще всего (до 80%) это болезни органов дыхания, среди которых преобладают ОРВИ и грипп [13, 14]. Среди осложнений инфекций верхних дыхательных путей, ассоциированных с АР, ведущее место занимают риносинуситы, затем острые средние отиты и тонзиллофарингиты [15].

Поражая эпителий дыхательных путей, респираторные инфекции у детей способствуют гиперпродукции IgE [16], развитию гиперреактивности бронхов. У больных с атопией существует дисбаланс Th1- и Th2-клеток с преобладанием активности последних. Это ведет к снижению продукции интерферона-γ (ИФН-γ), необходимого для противовирусной защиты [17]. Недостаточность местного иммунитета может быть связана и со снижением уровня секреторного IgA, что часто наблюдается при респираторной аллергии [18].

При лечении АР необходимо в первую очередь проведение элиминационных мероприятий, направленных на прекращение контакта с причинно-значимым аллергеном. При неэффективности элиминационных мероприятий начинают проводить медикаментозную терапию и аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ). Эффективность АСИТ при АР доказана многочисленными плацебо-контролируемыми двойными слепыми исследованиями [19].

В настоящее время АСИТ рекомендована как эффективный метод противоаллергического лечения, направленного на снижение чувствительности к причинно-значимому аллергену. Указанный метод патогенетического лечения должен использоваться на ранних стадиях развития болезни, при необходимости – в комплексе с фармакотерапией. Подбор медикаментов осуществляется в зависимости от степени тяжести АР. При легком его течении назначаются антигистаминные препараты, главным образом 2-го поколения, и при необходимости – деконгестанты. В течении АР вначале развивается вазотоническая стадия с появлением жалоб на периодическую заложенностью носа, связанную с нарушениями сосудистого тонуса.

В дальнейшем следует вазодилатация с повышением проницаемости сосудов и отеком слизистой оболочки носа. Стадия хронического отека проявляется постоянной заложенностью носа, синюшным цветом слизистой оболочки и возможным образованием полипов [20]. Применение деконгестантов достаточно эффективно на ранних стадиях воспаления, когда развиваются вазотоническая стадия и вазодилатация.

При присоединении инфекции течение АР становится затяжным. Рациональное назначение деконгестантов при ОРВИ способствует предупреждению осложнений в виде синусита и аденоидита. Уменьшение отека слизистой оболочки носа служит профилактикой развития евстахиита и среднего отита [20].

При лечении страдающих АР детей группы ЧДБ особое внимание уделяется проведению иммунодиагностики и иммунокоррекции. Целесообразность использования лизатов наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей респираторных инфекций определяется необходимостью активного раннего формирования специфического ответа, подготавливающего детей с В-клеточным иммунодефицитом, склонностью к заболеваниям уха, горла и носа, к вхождению в детские коллективы. В распоряжении врача имеются как бактериальные лизаты, так и очищенные препараты, содержащие рибосомально-протеогликановый комплекс (РПК) из фракций бактерий, приготовленные из возбудителей респираторных инфекций Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influezae.

Рибосомальные фракции бактерий обеспечивают такой же специфический иммунитет, как и живая вакцина, т.к. влияют на Th1/Th2-баланс, стимулируя Тh1-иммунный ответ за счет активации синтеза интерлейкина (ИЛ-12), фактора некроза опухоли-α, интерферона (ИФН-γ). Пероральный прием препаратов РПК приводит к контакту антигенов с макрофагами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, активации лимфоцитов, миграции В-лимфоцитов из пейеровых бляшек в другие лимфоидные ткани, включая ткани лимфоидно-глоточного кольца. Препараты, содержащие РПК, обладают специфическими иммуностимулирующими свойствами благодаря присутствию бактериальных протеогликанов и рибосомальной РНК. Препарат способен стимулировать как неспецифический иммунный ответ, так и образование специфических антител [21–23]. РПК может повышать активность макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток и натуральных киллеров, выделенных из крови человека. Кроме того, РПК способен модулировать функцию нейтрофилов. Стимуляция специфического (адаптивного) иммунного ответа, связанного с активацией дендритных клеток, делает возможной индукцию Th1-ответа [24] с последующим ослаблением Th2-ответа за счет образования ИЛ-12. Последний служит сигналом, который помогает направлять дифференцировку наивных Т-лимфоцитов CD4 в сторону фенотипа Th1.

В настоящее время проводятся исследования по оценке эффективности применения РПК в терапии поллинозов [25], БА [26] и атопического дерматита [27]. При исследовании эффективности РПК на 13 пациентах с пыльцевой аллергией в сезон цветения у 4 больных отмечено значительное уменьшение выраженности симптомов аллергии, у 3 – незначительное. Кроме того, у пациентов, получавших РПК, наблюдалось статистически значимое увеличение уровней ИФН-γ и ИЛ-12, а также снижение уровня ИЛ-4 в плазме. Следует отметить, что наиболее значимое увеличение уровня ИФН-γ наблюдалось у больных с улучшением клинической симптоматики.

Результаты проспективного (4-месячного) наблюдения 12 детей 3–6 лет с БА средней степени тяжести, в комплексную терапию которых был добавлен РПК, показали, что лечение этим препаратом было эффективным. Клинический эффект заключался в уменьшении числа приступов БА с 2,70 до 0,42 за месяц, улучшении потоковых и скоростных показателей функции внешнего дыхания. При исследовании иммунологических показателей у детей отмечено повышение уровня ИФН-γ в 1,5 раза и снижение уровня ИЛ-4 до нормального.

При лечении РПК в течение 20 недель 17 детей с атопическим дерматитом с SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis) более 25 (среднее значение – 43) наблюдалось снижение среднего значения этого индекса до 17. Проточная цитофлюориметрия показала снижение относительного содержания в крови Т-хелперов 2-го типа.

Эффективность лечения РПК можно проиллюстрировать двумя клиническими случаями.

Клинический случай 1. Мальчик П. 4 лет доставлен в клинику НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина в апреле 2014 г. с жалобами на частые простудные заболевания, кашель, заложенность носа и водянистые выделения из носа. При осмотре состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые. Дыхание жесткое. При проведении иммунологического обследования было установлено угнетение показателей клеточного иммунного ответа и неспецифической резистентности: снижены индуцированная продукция ИФН-γ, фагоцитарная и киллерная активность нейтрофилов, индуцированная продукция ИНФ-α. Уровни иммуноглобулинов (Ig) и циркулирующих иммунных комплексов в пределах возрастной нормы. При проведении аллергологического обследования с использованием MAST-панели на 36 аллергенов было установлено наличие специфических IgE к аллергену домашней пыли (+) и дерматофагоидным клещам (+). Общий IgE – 20 ЕД/мл. С целью иммунокоррекции был назначен РПК по схеме: 4 дня в неделю в течение 3 недель, далее 4 дня в месяц с 2-го по 6-й месяц. На фоне проведенного лечения РПК самочувствие улучшилось. Кашель и водянистые выделения из носа прекратились. При иммунологическом обследовании в сентябре 2014 г. было установлено, что по сравнению с предыдущими анализами повысилось число лейкоцитов и, соответственно, выявлен абсолютный лимфоцитоз с возрастанием абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов, увеличились уровень IgA и индуцированная продукция ИФН-α. Индуцированная продукция ИФН-γ также повысилась, но оставалась ниже контрольных значений (102 пг/мл при норме 500–2000). Установлено снижение киллерной активности нейтрофилов. Таким образом, на фоне лечения РПК улучшилось общее состояние ребенка и повысились сниженные показатели иммунограммы.

Клинический случай 2. Мальчик А. 2 лет доставлен в клинику с жалобами на заложенность носа и водянистые выделения из носа. Страдает частыми простудными заболеваниями, как правило, без повышения температуры. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы сухие с признаками гиперемии и шелушения в области лица и кистей. Дыхание жесткое. Хрипов нет. При иммунологическом обследовании установлен относительный лимфоцитоз, но соотношение основных иммунорегулирующих субпопуляций не изменено, снижены киллерная активность нейтрофилов и индуцированная продукция ИФН-γ (215 пг/мл), активирован гуморальный иммунный ответ и повышен уровень общего IgE до 386 ЕД/мл. При аллергообследовании с использованием MAST-панели на 36 аллергенов было установлено наличие специфических IgE к аллергену домашней пыли (++) и шерсти собаки (+++). Было проведено лечение РПК по общепринятой схеме. На фоне терапии самочувствие улучшилось. Индуцированная продукция ИФН-γ повысилась – 362 пг/мл.

Заключение

Клиническая практика свидетельствует, что у большинства пациентов с явлениями ринита аллергический компонент устанавливается со значительным опозданием, что ведет к позднему началу специфической терапии и как следствие – к повышению частоты тяжелых осложнений (БА, средний отит, хронический синусит).

Обеспечивающий специфическую иммунную защиту и влияющий на Th1/Th2-баланс препарат РПК является одним из наиболее эффективных иммуномодуляторов, перспективных для применения в сочетании с АСИТ и фармакотерапией при лечении АР у детей и взрослых.


Литература



  1. Bousquet P.J., Leynaert B., Neukirch F., et al. Geographical distribution of atopic rhinitis in the European Community Respiratory Health Survey I. Allergy. 2008;63(10)1301–309.

  2. Лусс Л.В. Аллергический ринит: проблемы, диагностика, терапия. Лечащий врач. 2002;4:24–8.

  3. Лусс Л.В. Этиология, патогенез, проблемы диагностики и лечения аллергического ринита. РМЖ. 2003;11(12):718–28.

  4. Аак О.В., Соболев А.В. Особенности сенсибилизации к распространенным аллергенам жителей Санкт-Петербурга и городов Ленинградской области при основных аллергических заболеваниях. Рос. aллергол. журн. 2013;4:74–80.

  5. Malone D.C., Lawson K.A., Smith D.H., et al. A cost of illness study of allergic rhinitis in the United States. J. Allergy Clin. Immunol. 1997;99:22–7.

  6. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A., et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63(Suppl 86):8–160.

  7. Berrettini S., Carabelli A., Sellari-Franceschini S., et al. Perennial allergic rhinitis and chronic sinusitis: correlation with rhinologic risk factors. Allergy. 1999;54:242–48.

  8. Kreiner-Muller E., Chawes B.L.K., Caye-Thomasen P., Bonnelykke K., Bisgaard H. Allergic rhinitis is associated with otitis media with effusion: a birth cohort study. Clin. Exp. Allergy. 2012;42:1615–20.

  9. Nja F, Nystad W., Hetlevik O., et al. Airway infections in infancy and the presence of allergy and asthma in school age children. Arch. Dis. Child. 2003;88:566–69.

  10. Rantala A., Jaakkola J.J.K., Jaakkola M.S. Respiratory infections in adults with atopic disease and IgE antibodies to common aeroallergens. PLOS ONE. 2013;8(7):e68582.

  11. Williams H., Robertson C., Stewart A., et al. Worldwide variations in the prevalence of symptoms of atopic eczema in the international study of asthma and allergies in childhood. J. Allergy. Clin. Immunol. 1999;103:125–38.

  12. Смирнова Е.Г. Иммунотерапия часто болеющих детей. Практика педиатра. 2013;9:34–44.

  13. Учайкин В., Нисевич Н., Шамшева О. Инфекционные болезни у детей. М, 2013. 688 c.

  14. Богомильский М.Р. Значение бактериальной иммунокоррекции в лечении болезней уха, горла и носа у детей. Трудный пациент. 2007;5(10):3–6.

  15. Schoenwetter W.F., Dupclay L., Appajosyula S., Botteman M.F., Pashos C.L. Economic impact and quality-of-life burden of allergic rhinitis. Curr. Med. Res. Opin. 2004;20(3):305–17.

  16. Skoner D.P., Gentile D.A., Fireman P., Cordoro K., Doyle W.J. Urinary histamine metabolite elevations during experimental influenza infection. Ann. Allergy, Asthma Immunol. 2001;87(4):303–06.

  17. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. М., 2009. 352 c.

  18. Urm S.H., Yun H.D., Fenta Y.A., et al. Asthma and risk of selective IgA deficiency or common variable immunodeficiency: a population-based case-control study. Mayo Clin. Proc. 2013;88(8)813–21.

  19. Курбачева О.М., Ильина Н.И. Лечение аллергического ринита: когда, как и зачем? Рос. аллергол. журн. 2006;2:66–75.

  20. Нурмухаметов Р.Х. Сосудосуживающие средства (деконгестанты). Consilium medicum. 2001;1:9–12.

  21. Mora R., Ralli G., Passali F.M., et al. Short ribosomal prophylaxis in the preventionof clinical recurrence of chronic otitis media in children. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2004;68:83–9.

  22. Mora R., Dellepiane M., Crippa B., Salami A. Ribosomal therapy in the prophylaxis of recurrent pharyngotonsillitis in children. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2007;71:257–61.

  23. Mora R., Barbieri M., Passali G.C., et al. A preventive measure for otitis media in children with upper respiratory tract infections. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2002;63:111–18.

  24. Хаитов М.Р. Препараты микробного происхождения в модуляции иммунного ответа при аллергических заболеваниях. Современная педиатрия. 2009;23(1):38–41.

  25. Bystron J., Hermanova Т., Szotkowska J., Pazderova D. Investigation of clinical efficacy and influence of ribosomal immunotherapy on plasma levels of cytokines IL-4, IL-5, IL-12, IFN-γ, and total IgE in grass-pollen allergy patients during pollen-season. Allergy. 2002;57(suppl 73):66.

  26. Богомолова И.К., Носков К.Г. Эффективность вакцинотерапии рибомунилом у больных бронхиальной астмой. Забайкальский мед. вестник. 2010;1:3–5.

  27. Brunetti L., Francavilla R., Tesse R., et al. Effects of oral bacterial immunotherapy in children with atopic eczema/dermatitis syndrome: a pilot study. BioDrugs. 2005;19(6):393–99.


Об авторах / Для корреспонденции


А.В. Соболев – д.м.н., проф. кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии СЗГМУ им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург; e-mail: sobolev757@rambler.ru
О.В.Аак – к.х.н., ведущий научный сотрудник НИЛ иммунологии и аллергологии НИИ медицинской микологии им Н.Н.Кашкина СЗГМУ им. И.И.Мечникова, Санкт-Петербург; e-mail:homohomini@inbox.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа