ALK-позитивный немелкоклеточный рак легкого: новые пациенты и новые возможности лекарственного лечения


В.В. Бредер, К.К. Лактионов

Отделение клинических биотехнологий ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
При немелкоклеточном раке легкого (РЛ) выделена особая немногочисленная подгруппа больных, в опухоли которых есть транслокация гена ALK. Измененный ген кодирует синтез патологического белка, ведущего к патологической активации рецептора ALK на мембране опухолевой клетки и злокачественного прогрессирования. Противоопухолевый эффект кризотиниба вызван блокадой тирозинкиназ внутриклеточного домена активированного рецептора ALK. Клинические исследования кризотиниба отметили высокую частоту (> 60 %) полных и частичных регрессов при химиорезистентном диссеминированном ALK-позитивном РЛ; медиана выживаемости без прогрессирования превышает 9 месяцев. В исследовании III фазы (PROFILE 1007) кризотиниб во 2-й линии лечения ALK-позитивного РЛ был достоверно эффективнее стандартной химиотерапии, значимо улучшал качество жизни больных. Кризотиниб служит стандартом лечения распространенного ALK-позитивного РЛ.

Последнее десятилетие мы наблюдаем, как в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) происходят принципиальные изменения. И хотя гистологический подтип опухоли остается важным фактором при выборе режима химиотерапии, мы сегодня знаем, что наличие некоторых ключевых повреждений генома опухолевой клетки предполагает высокую эффективность молекулярно-направленной – «таргетной» – терапии, использующей активирующую мутацию или транслокацию как «ахиллесову пяту» опухоли.

Клинические исследования гефитиниба, эрлотиниба и афатиниба уже в 1-й линии терапии распространенного НМРЛ с мутациями гена EGFR зарегистрировали более 60 % объективных эффектов и значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВбП), подтвердили предикативное значение мутации EGFR в опухоли для молекулярно-направленного лечения.

Уже в 2007 г. при изучении противоопухолевой активности нового ингибитора (PF-02341066, кризотиниб) трансмембранного рецептора c-Met от нескольких больных раком легкого получен длительный и выраженный эффект. Выяснили, что в опухоли этих пациентов есть транслокации ALK (anaplastic lymphoma kinase) – гена, кодирующего киназу анапластической лимфомы. Дальнейшие исследования подтвердили, что это молекулярно-генетическое повреждение ведет к прогрессированию опухоли, а кризотиниб эффективно блокирует активированный рецептор ALK, вызывая частичные и полные эффекты среди больных диссеминированным раком легкого с транслокацией гена ALK.

Транслокации ALK как активирующая онкогенная мутация в злокачественных опухолях человека

Ген ALK («дикий») в нормальных условиях кодирует соответствующий трансмембранный тирозинкиназный рецептор ALK, передающий внутрь клетки активирующий сигнал через ряд других ферментов, включая фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) и Янус (Janus)-киназу (JAK) [1]. В нормальных условиях рецептор ALK обнаруживается в центральной нервной системе, тонком кишечнике и яичках.

Уже в 1990 г. показано, что ген ALK участвует в канцерогенезе. Свое название этот ген получил от заболевания «анапластическая лимфома»; в этой опухоли был впервые выявлен этот вариант генетического нарушения [2].

В 2007 г. при исследовании культуры опухолевых клеток, полученных из аденокарциномы легкого японского мужчины (курильщика), обнаружена онкогенная перестройка (реаранжировка, или транслокация) гена ALK, вовлекшая ген EML4 в положении 5’ [3]. Химерный ген EML4-ALK образуется в результате инверсии небольшой части 2р хромосомы со слиянием, как правило, различных участков гена EML4 и части гена ALK [3]. При раке легкого описаны и другие 5’-партнеры транслокации гена ALK (KIF5B и TFG), но EML4-ALK – основной вариант реаранжировки ALK [4, 5].

Сегодня известно, что ALK приобретает онкогенные свойства не только через транслокацию (инверсию) участка хромосомы с образованием функционально активного химерного гена, но и через приобретенные мутации гена ALK с повреждением его функций. Гиперэкспрессия химерного гена ALK сопровождается патологической активацией ALK-рецептора и связанных с ним нисходящих внутриклеточных путей (рис. 1). Однажды возникшая неконтролируемая пролиферация в клетке неизбежно приводит к ее опухолевому перерождению.

ALK-позитивный рак легкого

Современные клинические руководства выделяют уникальную подгруппу больных НМРЛ, где опухоль содержит перестроенный ген ALK, т.н. ALK-позитивный (или ALK+) рак легкого [6]. Согласно современным оценкам, варианты перестройки ALK имеются в 3–5 % случаев НМРЛ в зависимости от популяции и используемого метода выявления ALK [6, 7].

Уже в первых работах было отмечено, что ALK-позитивный рак легкого чаще регистрируется в аденокарциномах, у некурящих (или малокурящих) и молодых пациентов [8–11]. Вероятность выявления в опухоли транслокации ALK в такой особой, «обогащенной» группе больных метастатической аденокарциномой легкого без мутации EGFR составляет ~30 % [9]. Но слияние EML4-ALK наблюдалось и у ранее куривших пациентов пожилого возраста [8]. Следует отметить, что, по некоторым оценкам, скрининг в «обогащенной» популяции (аденокарцинома, некурящие) больных приводит к потере 50 % случаев ALK-позитивного НМРЛ [12]. Поэтому определение статуса ALK необходимо во всех случаях рака легкого за исключением «чистого» плоскоклеточного рака, крупноклеточного рака без иммуногистохимических признаков аденокарциномы [13].

ALK-позитивный НМРЛ – особая опухоль, исходно резистентная к ингибиторам тирозинкиназ EGFR. Она клинически схожа (гистологически аденокарцинома, мало- или некурившие) с опухолями, имеющими мутацию EGFR в опухоли. Выявление химерного ALK, как правило, исключает мутации EGFR и KRAS; но отмечены и одновременные мутации [8, 9, 14].

Диагностика транслокаций ALK

Сегодня для выработки лечебной тактики во всех случаях метастатического и местнораспространенного неплоскоклеточного рака легкого помимо патоморфологического исследования нужна молекулярно-генетическая диагностика опухоли. Для полноценного генетического тестирования необходим достаточный для анализа объем качественно подготовленной опухолевой ткани. Предпочтение отдается гистологическим образцам, хотя квалифицированные лаборатории могут выявлять мутации как в цитологических препаратах, так и в крови. По предварительным данным, биоптаты, полученные после завершения химиотерапии на основе препаратов платины, также пригодны для анализа на транслокацию EML4-ALK [15].

На сегодня в Российской Федерации нет единого общепринятого стандарта диагностики транслокаций ALK; лаборатории используют флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), иммуногистохимическую (ИГХ) детекцию и полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Каждый из этих методов имеет достоинства и недостатки, но техническое усовершенствование сближает их диагностические возможности.

Стандартный метод выявления ALK-позитивного НМРЛ – это FISH, утвержден FDA (US Food and Drug Administration,) как единственный тест, подтверждающий наличие реаранжировки ALK в опухоли [16]. Практическое значение других методов обнаружения транслокации ALK – ПЦР- и ИГХ-исследования – пока не определено. Однако ИГХ-метод (с высокоспецифичными антителами) может использоваться как скрининг-тест реаранжировок ALK; положительный результат ИГХ-исследования, как правило, необходимо подтверждать FISH-тестом [17, 18].

Первые результаты использования кризотиниба

Уже первое клиническое исследование (PROFILE-1001) показало очень высокую (более 60 %) противоопухолевую эффективность молекулы PF-02341066 (кризотиниб) в отношении больных (в т.ч. и НМРЛ) с транслокацией ALK [19]. В исследовании определены оптимальный терапевтический режим кризотиниба (250 мг внутрь 2 раза в сутки длительно) и фармакокинетические параметры. Максимальная концентрация препарата отмечается через 4–6 часов после приема натощак первой дозы, период полувыведения составляет 42 часа, равновесная концентрация достигается через 15 дней регулярного приема по 2 раза в сутки. Биодоступность препарата составляет 43 %, прием пищи мало влияет на всасывание. Кризотиниб метаболизируется в печени системой ферментов CYP3A4/5: следовательно, ингибиторы (например, кетоконазол) CYP3A4/5 значимо замедляют, а индукторы (например, рифампицин) ускоряют выведение препарата.

В группе из 116 больных ALK-позитивным НМРЛ, ранее получавших несколько вариантов химиотерапии, частичные и полные эффекты на терапии кризотинибом зарегистрированы в 61 % случаев; вероятность ВбП к 6-му и 12-му месяцам – в 90 и в 81 % соответственно при медиане ВбП около 10 месяцев [20]. Рис. 2 («водопад») иллюстрирует высокую противоопухолевую активность кризотиниба (n = 133, PROFILE-1001) [21].

Для небольшой группы (n = 24) больных ALK-позитивным НМРЛ, получавших кризотиниб уже в 1-й линии лечения, медиана ВбП составила 18,3 месяца [21].

Продолжается исследование II фазы PROFILE-1005: кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки длительно назначается ранее леченным больным ALK-позитивным НМРЛ (в т.ч. с метастазами в головной мозг). По данным оценки 261 случая лечения, полные и частичные эффекты отмечены в 59,8 %, медиана без прогрессирования составила 8,1 месяца (95 % доверительный интервал [ДИ] – 6,8–9,7) [22]. При эффективном лечении симптомы заболевания быстро регрессируют – медиана времени до симптомного эффекта составляет 8 недель [22, 23]. Препарат был эффективным и при метастатическом поражении головного мозга: из 18 случаев лечения зарегистрировано 2 полных плюс 2 частичных эффекта и 12 стабилизаций [22, 23].

Кризотиниб хорошо переносится и вызывает относительно немного побочных эффектов. Чаще всего (61 % случаев) в начале лечения отмечаются преходящие нарушения зрения 1–2-й степеней. У больных отмечается диплопия, фотопсия, светобоязнь, мерцание, затуманивание, накладывающиеся тени, нарушения поля зрения, ухудшение остроты, видимость посторонних предметов, изменение яркости. При низкой освещенности пациенты отмечают сохранение изображения, вспышки света, не связанные с реальными источниками света, сохранение изображений высококонтрастных предметов [20, 24].

Нарушения зрения отмечались чаще по утрам (46–59 %) и/или вечерам (70–74 %), длительность каждого эпизода составляла ≤ 1 минуты. Большинство пациентов сообщали, что нарушения зрения совсем не беспокоили их или беспокоили немного, что практически не влияло на повседневную деятельность [25]. Механизмы этой токсичности пока неизвестны: офтальмологическое обследование не выявило значимых отклонений.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, стоматит), анорексия, слабость, лихорадка чаще всего были слабо выражены и преходящи [6, 20, 26]. Иногда тошнота и рвота значительно уменьшались при приеме препарата после еды. Периферические отеки 1–2-й (28 %)степеней на фоне терапии кризотинибом могли усугубляться [20].

Редко отмечались побочные эффекты 3–4-й степеней: повышение уровней трансаминаз (аспартатаминотрансферазы и/или аланинаминотрансферазы), нейтропения, слабость. При снижении суточной дозы (иногда при перерыве в лечении) терапию можно продолжить [6, 20, 26]. Зарегистрировано несколько случаев пневмонитов и интерстициальной болезни легких, приведших к смерти [22]. Пневмонит, развившийся на терапии кризотинибом, – абсолютное противопоказание к продолжению лечения.

Довольно быстро у мужчин, получающих кризотиниб, может развиться гипогонадизм. С учетом длительности эффективной терапии необходимо активное выявление признаков снижения уровня тестостерона (астения, депрессия, снижение либидо и др.), по показаниям – измерение концентрации гормона в плазме и назначение заместительной терапии в случае подтверждения гипогонадизма [27].

Кризотиниб (Ксалкори, Pfizer), конкурентный ингибитор АТФ тирозинкиназ рецепторов ALK, MET и ROS1, рекомендован FDA 26.08.2011 для лечения распространенного ALK-позитивного НМРЛ. Препарат проявляет схожую высокую противоопухолевую активность при опухолях, несущих транслокацию ROS1 (около 1 % НМРЛ) [28].

Кризотиниб – стандарт лечения ALK-позитивного рака легкого

По результатам рандомизированного клинического исследования (РКИ) III фазы (PROFILE-1007), во 2-й линии лечения ALK-позитивного НМРЛ кризотиниб был существенно эффективнее стандартных режимов химиотерапии доцетакселом и пеметрекседом [29]. При скрининге в группе из 4967 больных аденокарциномой легкого выявлено 347 случаев ALK-позитивного НМРЛ; пациенты рандомизированы в отношении 1 : 1 – 173 на терапию кризотинибом и 174 на химиотерапию (доцетаксел или пеметрексед). Непосредственная противоопухолевая эффективность кризотиниба составила 65 % (95 % ДИ – 58–72), а химиотерапии (доцетаксел или пеметрексед) – 20 % (95 % ДИ – 14–26; р < 0,001). Эффективность кризотиниба – 66 % (95 % ДИ 58–73) достоверно выше и пеметрекседа (29 %; 95 % ДИ – 21–39) и доцетаксела (7 %; 95 % ДИ – 2–16).

Для пациентов на лечении кризотинибом медиана ВбП составила 7,7 месяца, на химиотерапии – 3 месяца (расчетная вероятность прогрессирования или смерти на кризотинибе; отношение шансов [ОШ] = 0,49; 95 % ДИ – 0,37–0,64; р < 0,001).

Медиана продолжительности жизни в сравниваемых группах не различалась и составила 20,3 месяца (95 % ДИ 18,1 – не достигнута) для кризотиниба и 22,8 месяца (95 % ДИ 18,6 – не достигнута) при химиотерапии (ОШ смерти – 1,02; 95 % ДИ – 0,68–1,54; р = 0,54). Из 174 больных, получавших химиотерапию, 112 (64 %) при прогрессировании (по выбытии из исследования) в последующем получали кризотиниб; 34 (20 %) больных после окончания химиотерапии кризотиниб не получали. Вероятно, именно последующее лечение кризотинибом значительной части больных группы химиотерапии исказило результаты сравнительного анализа общей выживаемости: различий в продолжительности жизни для сравниваемых групп не выявлено. Пациенты отмечали более выраженный симптомный эффект кризотиниба, сопровождаемый значимым улучшением качества жизни.

В 2013 г. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) рекомендовал применение кризотиниба при ALK- и ROS1-позитивных опухолях в 1-й линии лечения распространенного НМРЛ [30].

Ожидаются результаты проспективного рандомизированного клинического исследования III фазы PROFILE-1014 (сравнение эффективности кризотиниба с режимом цис/карбоплатин + пеметрексед) при распространенном неплоскоклеточном ALK-позитивном НМРЛ 1-й линии лечения.

Заключение

Успешная и скоротечная история вокруг ALK-позитивного НМРЛ уже стала хрестоматийной. Выявление транслокации ALK при аденокарциноме легкого, доказательство онкогенного значения патологической активации трансмембранного рецептора ALK и счастливое обретение его клинически эффективного ингибитора кризотиниба – яркие достижения современной онкологии.

Но, как и в случае с другими успешными ингибиторами тирозинкиназы, несмотря на выраженный и скорый противоопухолевый эффект кризотиниба, у большинства больных разовьется резистентность. Еще предстоит выяснить механизмы приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы ALK и разработать терапевтические стратегии преодоления возникшей лекарственной устойчивости. Есть первые успехи: церитиниб (Zykadia®, Novartis) оказался эффективным в > 60 % случаев ALK-позитивного НМРЛ, резистентного к кризотинибу, и 29.04.2014 зарегистрирован FDA по этому показанию. Несколько перспективных ALK-ингибиторов тирозинкиназы находятся на разных стадиях клинических исследований.

Кризотиниб – первый эффективный препарат лечения распространенного ALK-позитивного рака легкого. Но не менее важен другой факт: из общей группы больных НМРЛ выделена схожая группа пациентов с транслокациями генов ALK и ROS1. Пациенты, в чьих опухолях выявлены эти молекулярно-генетические повреждения, могут и должны получать эффективную молекулярно-направленную терапию, улучшающую качество жизни и, возможно, продлевающую непосредственно жизнь.


Литература



  1. Webb T.R., Slavish J., George R.E., et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009;9(3):331–56.

  2. Le Beau M.M., Bitter M.A., Larson R.A., et al. The t(2;5)(p23;q35): a recurring chromosomal abnormality in Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma. Leukemia. 1989;3(12):866–70.

  3. Soda M., Choi Y.L., Enomoto M., et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561–66.

  4. Rikova K., Guo A., Zeng Q., et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell. 2007;131(6):1190–203.

  5. Takeuchi K., Choi Y.L., Togashi Y., et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immune-histochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. Clin. Cancer Res. 2009;15(9):3143–49.

  6. Kwak E.L., Bang Y.J., Camidge D.R., et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer.et al. N. Engl. J. Med.2010;363(18):1693–703.

  7. Garber K. ALK, lung cancer, and personalized therapy: portent of the future. J. Natl. Cancer Inst. 2010;102(10):672–675. doi: 10.1093/jnci/djq184

  8. Rodig S. Shaw A.T., Costa D., et al. Unique clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin. Cancer Res. 2009;15:5216–23.

  9. Shaw A., Costa D., Mino-Kenudson M., et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J. Clin. Oncol. 2009;27:4247–53.

  10. Varella-Garcia., et al. IASLC 2011;Abs #O05.01

  11. Varella-Garcia M., Berry L.D., Su P.F., et al. ALK and MET genes in advanced lung adenocarcinomas: The Lung Cancer Mutation Consortium experience. ASCO 2012;Abs 7589.

  12. Atherly A.J., Camidge D.R. The cost-effectiveness of screening lung cancer patients for targeted drug sensitivity markers. Br. J. Cancer. 2012;106(6):1100–106.

  13. Lindeman N.I., et al. Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J. Thor. Oncol. 2013, doi;10.1097/JTO.0b013e318290868f

  14. Zhang et al. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Molecular Cancer 2010;9:Article 188.

  15. Huang et al., Changes in molecular profile following platinum chemotherapy in NSCLC. ASCO 2011; abstr 10518.

  16. Camidge D.R., Kono S.A., Flacco A., et al. Optimizing the detection of lung cancer patients harboring anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene rearrangements potentially suitable for ALK inhibitor treatment. Clin. Cancer Res. 2010;16(22):5581–90.

  17. Thunnissen E., еt al. EML4-ALK testing in non-small cell carcinomas of the lung: a review with recommendations. Virchows Arch. 2012;461(3):245–57.

  18. Mino-Kenudson M., Chirieac L.R., Law K. еt al. A novel, highly sensitive antibody allows for the routine detection of ALK-rearranged lung adenocarcinomas by standard immune-histochemistry.Clin. Cancer Res. 2010;16(5):1561–71. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2845.

  19. Tan W., et al. Pharmacokinetics (PK) of PF-02341066, a dual ALK/MET inhibitor after multiple oral doses to advanced cancer patients. J. Clin. Oncol. 2010;28:15S. abstr 2596.

  20. Camidge D.R., Bang Y., Kwak E.L., et al. Progression-free survival from a phase I study of crizotinib (PF-02341066) in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer. J. Clin. Oncol.2011;29(suppl.): abstr 2501.

  21. Camidge D.R., Bang Y., Kwak E.L., et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study Lancet Oncol 2012; 13:1011–19.

  22. Kim D.W., et al. Updated Results of a Global Phase II Study with Crizotinib in Advanced ALK-positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) ESMO 2012; abstr 1230PD.

  23. Riely G.J., et al. IASLC Chicago Multidisciplinary Symp.in Thoracic Oncol. 2012; abstr 166.

  24. Solomon B., Chiappori A., Lamb A., et al. Preliminary Characterization of Visual Events Reported by Patients Receiving Crizotinib for the Treatment of Advanced ALK-positive Non-small Cell Lung Cancer. ECCO-ESMO 2011;Abs 3030.

  25. Besse B., Salgia R. Solomon B., et al. Visual Disturbances in Patients (Pts) with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Treated with Crizotinib ESMO 2012;Abstr. 1268P.

  26. Crino L., Kim D., Riely G.J., et al. Initial phase II results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005. J. Clin. Oncol. 2011;29(suppl): abstr 7514.

  27. Weickhardt A.J., Rothman M.S., Salian-Mehta S., et al. Rapid onset hypogonadism secondary to crizotinib use in men with metastatic non-small cell lung cancer. Cancer. 2013. doi:10.1002/cncr.28089.

  28. Ou S.H., et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced ROS1-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol. 2013;31(suppl.):abstr.8032).

  29. Shaw A.T., Kim D.-W., Nakagawa K., et al. Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1214886.

  30. NCCN guidelines, ver. 2, 2013. www.nccn.org


Об авторах / Для корреспонденции


В.В. Бредер– к.м.н., отделение клинических биотехнологий ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН
К.К. Лактионов – д.м.н., отделение клинических биотехнологий ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН


Похожие статьи


Бионика Медиа