Мультимодальный антидепрессант вортиоксетин


Е.А. Ушкалова (1), А.В. Ушкалова (2)

(1) Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва; (2) ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздрава России

Тридцатого сентября 2013 г. FDA разрешило применение в США нового антидепрессанта вортиоксетина (Бринтелликс, Лундбек) для лечения больших депрессивных расстройств у взрослых [1]. До конца этого года ожидается одобрение препарата в Евросоюзе, а затем – в Японии. Эксперты предсказывают, что в течение первых нескольких лет после поступления препарата на фармацевтический рынок США объем его ежегодных продаж сможет превысить 1 млрд долл. Это обусловлено тем, что, несмотря на массу имеющихся антидепрессантов, все они обладают существенными недостатками, в т. ч. медленным развитием терапевтического эффекта, низкой долей пациентов, отвечающих на лечение конкретным препаратом (по данным американского исследования STAR*D менее 50 %) [2], и нежелательными эффектами, негативно влияющими на качество жизни больных и их приверженность терапии. В последние годы для преодоления этих недостатков предложен мультимодальный подход, т. е. разработка препаратов, имеющих минимум два механизма фармакологического действия, дополняющих друг друга с точки зрения эффективности и безопасности [3–4]. Именно к таким препаратам принадлежит вортиоксетин.

Механизм действия и фармакологические свойства вортиоксетина

Механизм действия вортиоксетина до конца не ясен, однако в связи со способностью одновременно модулировать активность серотониновых рецепторов и угнетать обратный захват серотонина он рассматривается как мультимодальный антидепрессант (см. таблицу). Препарат проявляет антагонизм по отношению к серотониновым рецепторам 5-HT3A, 5-HT7 и 5-HT1D, является агонистом 5-HT1A- и частичным агонистом 5-HT1B-рецепторов, а также мощным ингибитором обратного захвата серотонина [5–7]. Кроме того, у него выявлено влияние на β1-адренергические рецепторы, которое не связано с терапевтическим действием, но может способствовать развитию побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы [8].

Основная роль в механизме антидепрессивного и анксиолитического действия вортиоксетина принадлежит угнетению обратного захвата серотонина [9]. Одновременная стимуляция 5-HT1A-рецепторов вызывает быструю десенсибилизацию соматодендрических ауторецепторов, ингибирующих высвобождение серотонина из нервных окончаний, и активацию постсинаптических 5-HT1A, что в итоге приводит к повышению экстрацеллюлярных концентраций серотонина и усилению антидепрессивного эффекта. Вортиоксетин имеет высокое сродство и к другим 5-НТ-рецепторам, связываясь в клинических дозах (5–20 мг) с 50–90 % из них [10], но вклад каждого из серотониновых рецепторов в реализацию его антидепрессивного эффекта остается не до конца понятным. В доклинических исследованиях применение вортиоксетина ассоциировалось с более быстрым восстановлением активности серотонинергических нейронов, чем применение флуоксетина (1 день по сравнению с 14), что может быть связано с блокадой 5-HT3-рецепторов [11]. Предполагают, что через 5-HT3-рецепторы может быть опосредовано влияние препарата на настроение и рвотный рефлекс. 5-HT7-рецепторы принимают участие в регуляции сна, циркадианных ритмов и настроения [9]. Кроме того, имеется достаточно обширная доказательная база, подтверждающая значение серотониновых рецепторов (5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2-, 5-HT3-, 5-HT4-, 5-HT6- и 5-HT7-) для когнитивной деятельности [6]. В экспериментальных исследованиях in vivo было продемонстрировано опосредованное через 5-HT-рецепторы стимулирующее действие вортиоксетина на глутаматергическую передачу [12, 13], что способствовало улучшению внимания, памяти и исполнительных функций у животных [6, 14, 15]. Этот эффект потенциально способен определять преимущества вортиоксетина перед антидепрессантами групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН) для определенных групп пациентов, особенно пожилого возраста [12, 13].

Вортиоксетин имеет благоприятные фармакокинетические свойства. Он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (биодоступность – 75 %), создает максимальные концентрации в крови через 7–11 часов. Стабильные концентрации в крови достигаются через 2 недели ежедневного применения. Препарат имеет линейную фармакокинетику, что позволяет прогнозировать изменение его концентраций в крови в зависимости от изменения дозы, и длительный период полувыведения (около 57 часов), предполагающий отсутствие выраженного эффекта отдачи или синдрома отмены после пропуска дозы или прекращения лечения [16]. Вортиоксетин метаболизируется с участием нескольких изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4/5, CYP2A6 и CYP2C19), поэтому с теоретической точки зрения его уровень в сыворотке крови не должен существенно меняться под влиянием препаратов, в биотрансформации которых принимает участие один из этих ферментов [17]. Однако в целенаправленном исследовании, посвященном изучению лекарственных взаимодействий вортиоксетина, показано, что коррекция его доз может понадобиться при одновременном приеме с рифампицином и бупропионом [18]. Выделяется вортиоксетин с мочой и калом, преимущественно в виде метаболитов.

Клинические исследования

Основанием подачи заявки на регистрацию препарата в FDA стали результаты шести краткосрочных и одного долгосрочного исследований с участием в общей сложности более 7500 пациентов в возрасте от 18 до 88 лет. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях была продемонстрирована эффективность вортиоксетина в качестве антидепрессивного средства в дозах от 5 до 20 мг/сут, однако наиболее постоянный терапевтический эффект наблюдался при применении в дозах 15–20 мг/сут [19–23]. В двух исследованиях, где применяли низкие дозы вортиоксетина (2,5–5,0 мг/сут), его эффективность не отличалась от таковой при приеме плацебо [24, 25].

Одно краткосрочное исследование было посвящено изучению вортиоксетина на пожилых больных (средний возраст – 70,6 года) [26]. Препарат применяли в суточной дозе 5 мг. Ответ на лечение при оценке по Шкале депрессии Гамильтона в конце 8-й недели наблюдался у 53,2 % пациентов основной группы по сравнению с 35,2 % в группе плацебо, ремиссия – 29,2 и 19,3 % соответственно. Кроме того, вортиоксетин продемонстрировал достоверное превосходство перед плацебо по влиянию на когнитивные функции, включая скорость обработки информации, вербальное обучение и память.

Эффективность препарата при длительном применении изучалась в двух исследованиях. Одно из них – открытое 52-недельное – стало продолжением 8-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования вортиоксетина с дулоксетином [27]. Исследование завершили 328 участников, получавших вортиоксетин [28]. Анализ, проведенный в конце 52-й недели, показал, что терапевтический эффект препарата не только не снижается, но и возрастает при длительном использовании. Доля ответивших на лечение пациентов существенно увеличилась – с 63 до 94 %.

Рецидив развился только у 9,7 % из 226 участников, вступивших в открытую часть исследования в стадии ремиссии. Число больных с показателями по шкале Монтгомери–Асберга (MADRS) ≤ 10 увеличилось с 42 до 83 %.

Другое длительное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование служило продолжением открытого 12-недельного исследования, участниками которого были 639 пациентов в возрасте 18–75 лет с текущим эпизодом депрессии продолжительностью 4 или более недель, которые получали вортиоксетин в дозе 5 или 10 мг/кг. Среди пациентов, достигших ремиссии (MADRS ≤ 10) на 10-й и 12-й неделях открытой части исследования, 396 были рандомизированы в группы плацебо (n = 192) или вортиоксетина (n = 204). Анализ результатов показал, что вортиоксетин значительно превосходил плацебо по показателю времени до развития рецидива (отношение рисков – 2,0; 95 % ДИ – 1,26–3,21; p = 0,0035). Частота рецидивов составила 13 % (n = 27) в группе активного препарата по сравнению с 26 % (n = 50) в группе плацебо; NNT (число пациентов, которое необходимо пролечить для предотвращения 1 рецидива) составило 8 [29].

В сравнительных исследованиях с другими антидепрессантами вортиоксетин по эффективности уступал дулоксетину [24, 26, 27], был сопоставим с венлафаксином [20] и превосходил агомелатин [30]. При этом он реже препаратов сравнения вызывал побочные эффекты, в т. ч. реже венлафаксина сексуальную дисфункцию. Однако выбор препаратов сравнения подвергался критике экспертов. В частности, агомелатин продемонстрировал недостаточную эффективностью в клинических исследованиях, в связи с чем производитель добровольно отказался от подачи заявки на его регистрацию в США [31]. Дулоксетин, не имея, по результатам мета-анализа, преимуществ перед другими антидепрессантами с точки зрения эффективности, уступает ряду СИОЗС и СИОЗН по переносимости [32]. Данные исследований по венлафаксину не подтверждают информацию производителя о более низкой частоте сексуальной дисфункции [33]. В целом вортиоксетин хорошо переносился в клинических исследованиях. Его наиболее распространенными побочными эффектами были тошнота, запоры, сухость во рту, гипотиреоз и головная боль [19, 24, 25, 28]. В краткосрочных исследованиях нежелательные реакции оказались причиной отмены препарата для 5–8 % пациентов. Вортиоксетин редко вызывал седацию, сонливость и практически не влиял на массу тела, включая длительные исследования [28].

В инструкцию по применению препарата, как и других антидепрессантов, внесено предостережение о повышенном риске суицида среди лиц в возрасте от 18 до 24 лет. К его потенциальным серьезным нежелательным реакциям относится развитие серотонинового синдрома и кровотечений, особенно на фоне лекарственных взаимодействий.

Место вортиоксетина в терапии аффективных расстройств

Место вортиоксетина в лечении депрессивных расстройств должны определять результаты последующих исследований. Дальнейшего изучения требует его эффективность по сравнению с широко применяемыми антидепрессантами в различных подгруппах пациентов, в т. ч. не отвечающих на терапию другими препаратами или плохо их переносящих вследствие седативного эффекта, прибавки веса и, возможно, сексуальной дисфункции. Особый интерес вызывает применение препарата больными сопутствующими когнитивными нарушениями, прежде всего пожилого возраста, которых нарушение когнитивных функций может приводить к развитию деменции и ассоциируется с более высоким уровнем инвалидизации и смертности [34]. В настоящее время проводятся целенаправленные клинические исследования по изучению эффектов вортиоксетина на когнитивные функции [1, 35]. Вортиоксетин также изучается в качестве анксиолитика [36–39].


Литература



  1. Correll CU. Vortioxetine: A New Antidepressant Choice in the United States. Medscape Oct 02, 2013. http://www.medscape.com/viewarticle/811959

  2. Trivedi M.H., Rush A.J., Wisniewski S.R., Nierenberg A.A., et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice // Am. J. Psychiatry. — 2006. — Vol. 163. — P. 28—40.

  3. Nutt D.J. Beyond psychoanaleptics – can we improve antidepressant drug nomenclature? // J. Psychopharmacol. — 2009. — Vol. 23. — P. 343—45.

  4. Chang T., Fava M. Review The future of psychopharmacology of depression // J. Clin. Psychiatry. — 2010. — Vol. 71(8). — P. 971—75.

  5. Bang-Andersen B., Ruhland T., Jorgensen M., et al. Discovery of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl) phenyl]piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder // J. Med. Chem. — 2011. — Vol. 54. — P. 3206—21.

  6. Mork A., Montezinho L.P., Miller S., et al. Vortioxetine (Lu AA21004), a novel multimodal antidepressant, enhances memory in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2013. — Vol. 105. — P. 41—50.

  7. Pehrson A.L., Cremers T., Betry C., et al. Lu AA21004, a novel multimodal antidepressant, produces regionally selective increases of multiple neurotransmitters – a rat microdialysis and electrophysiology study // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2013. — Vol. 23(2). — P. 133—45.

  8. Bang-Andersen B., Ruhland T., Jorgensen M., et al. Discovery of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder // J. Med. Chem. —2011. — Vol. 54(9). — P. 3206—12.

  9. Richelson E. Multi-modality: a new approach for the treatment of major depressive disorder // Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2013. — Vol. 30. — P. 1—10. [Epub ahead of print

  10. Areberg J., Luntang-Jensen M., Sogaard B., Nilausen DO. Occupancy of the serotonin transporter after administration of Lu AA21004 and its relation to plasma concentration in healthy subjects // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. — 2012. — Vol. 110(4). — P. 401—04.

  11. Betry C., Pehrson A.L., Etievant A., Ebert B., Sanchez C., Haddjeri N. The rapid recovery of 5-HT cell firing induced by the antidepressant vortioxetine invovles 5-HT3 receptor antagonism // Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2013. — Vol. 16(5). — P. 1115–27.

  12. Pehrson A.L., Sanchez C. Serotonergic modulation of glutamate neurotransmission as a strategy for treating depression and cognitive dysfunction // CNS Spectr. — 2013. — Aug 1 [Epub ahead of print].

  13. Artigas F. Serotonin receptors involved in antidepressant effects // Pharmacol. Ther. — 2013. — Vol. 137(1). — P. 119—31.

  14. Mork A., Pehrson A., Brennum L.T., et al. Pharmacological effects of Lu AA21004: a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2012. — Vol. 340(3). — P. 666—75.

  15. du Jardin K.G., Jensen J.B., Sanchez C, Pehrson A.L. Vortioxetine dose-dependently reverses 5-HT depletion-induced deficits in spatial working and object recognition memory: A potential role for 5-HT1A receptor agonism and 5-HT3 receptor antagonism // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2013. — Aug 2. [Epub ahead of print].

  16. Areberg J., Sogaard B., Hojer A.M. The clinical pharmacokinetics of Lu AA21004 and its major metabolite in healthy young volunteers // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. — 2012. — Vol. 111. — P. 198—205.

  17. Hvenegaard M.G., Bang-Andersen B., Pedersen H., et al. Identification of the cytochrome P450 and other enzymes involved in the in vitro oxidative metabolism of a novel antidepressant, Lu AA21004 // Drug Metab. Dispos. — 2012. — Vol. 40. — P. 1357—65.

  18. Chen G., Lee R., Hojer A.M., et al. Pharmacokinetic Drug Interactions Involving Vortioxetine (Lu AA21004), a Multimodal Antidepressant // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2012. — Vol. 22. — P. 482—91.

  19. Henigsberg N., Mahableshwarkar A.R., Jacob-sen P., Chen Y., Thase M.E. A randomized, double-blind, placebo-controlled 8-week trial of the efficacy and tolerability of multiple doses of Lu AA21004 in adults with major depressive disorder // J. Clin. Psychiatry. — 2012. — Vol. 73. — P. 953—59.

  20. Alvarez E., Perez V., Dragheim M., Loft H., Artigas F. A double-blind, randomized, placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004 in patients with major depressive disorder // Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2012. — Vol. 15. — P. 589—600.

  21. Mahableshwarkar A.R., Jacobsen P.L., Serenko M., Chen Y., Trivedi M. A randomized, double-blind, parallel group study comparing the efficacy and safety of 2 doses of vortioxetine in adults with major depressive disorder. Program and abstracts of the 166th Annual American Psychiatric Association Meeting; May 18–22, 2013; San Francisco, California. — Poster NR9-02.

  22. Jacobsen P.L., Mahableshwarkar A.R., Serenko M., Chen Y., Trivedi M. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of vortioxetine 10 mg and 20 mg in adults with major depressive disorder. Program and abstracts of the 166th Annual American Psychiatric Association Meeting; May 18–22, 2013; San Francisco, California. — Poster NR9-06 3.

  23. Baldwin D.S., Loft H., Dragheim M. A randomised, double-blind, placebo controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD) // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2012. — Vol. 22(7). — P. 482—91.

  24. Mahableshwarkar A.R., Jacobsen P.L., Chen Y. A randomized, double-blind trial of 2.5 mg and 5 mg vortioxetine (Lu AA21004) versus placebo for 8 weeks in adults with major depressive disorder //Curr. Med. Res. Opin. — 2013. — Vol. 29. — P. 217—26.

  25. Jain R., Mahableshwarkar A.R., Jacobsen P.L., Chen Y., Thase M.E. A randomized, double-blind, placebo-controlled 6-wk trial of the efficacy and tolerability of 5 mg vortioxetine in adults with major depressive disorder // Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2013. — Vol. 16. — P. 313—21.

  26. Katona C., Hansen T., Olsen C.K. A randomized, double-blind, placebo-controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study comparing the efficacy and safety of Lu AA21004 in elderly patients with major depressive disorder // Int.Clin. Psychopharmacol. — 2012. — Vol. 27. — P. 215—23.

  27. Baldwin D.S., Loft H., Dragheim M. A randomised, double-blind, placebo controlled, duloxetine-referenced, fixed-dose study of three dosages of Lu AA21004 in acute treatment of major depressive disorder (MDD) // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2012. — Vol. 22(7). — P. 482—91.

  28. Baldwin D.S., Hansen T., Florea I. Vortioxetine (Lu AA21004) in the long-term open-label treatment of major depressive disorder // Curr. Med. Res. Opin. — 2012. — Vol. 28. — P. 1717—24.

  29. Boulenger J.P., Loft H., Florea I. A randomized clinical study of Lu AA21004 in the prevention of relapse in patients with major depressive disorder // J. Psychopharmacol. — 2012. — Vol. 26(11). — P. 1408—16.

  30. Haggstrom L., Nielsen R.Z., Dragheim M. A randomised, double-blind, active controlled study of vortioxetine (10–20 mg/day) versus agomelatine (25–50 mg/day) in adults with major depressive disorder with inadequate response to antidepressant treatment. Program and abstracts of the 21st European Congress of Psychiatry; April 6–9, 2013; Nice, France. Abstract 3009.

  31. Novartis drops future blockbuster agomelatine http://www.scripintelligence.com/home/Novartis-drops-future-blockbuster-agomelatine-322880 25 October 2011.

  32. Cipriani A., Koesters M., Furukawa T.A., et al. Duloxetine versus other anti-depressive agents for depression // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. Oct 17. CD006533.

  33. Bijlsma E.Y., Chan J.S., Olivier B., et al. Sexual side effects of serotonergic antidepressants: Mediated by inhibition of serotonin on central dopamine release? // Pharmacol. Biochem. Behav. — 2013. Oct 12. pii: S0091-3057(13)00238–34.

  34. Jorge R.E., Robinson R.G. Treatment of late-life depression: a role of non-invasive brain stimulation techniques // Int. Rev. Psychiatry. — 2011. — 23(5). — P. 437—43.

  35. Theunissen E.L., Street D., Hojer A.M., et al. A randomized trial on the acute and steady-state effects of a new antidepressant, vortioxetine (Lu AA21004), on actual driving and cognition // Clin. Pharmacol. Ther. — 2013. — Vol. 93(6). — P. 493—501.

  36. Guilloux J.P., Mendez-David I., Pehrson A., et al. Antidepressant and anxiolytic potential of the multimodal antidepressant vortioxetine (Lu AA21004) assessed by behavioural and neurogenesis outcomes in mice //Neuropharmacology. — 2013. — Vol. 73. — P. 147—59.

  37. Baldwin DS, Nutt DJ. On assessing potential efficacy for vortioxetine in generalized anxiety di-sorder // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2012. — Vol. 22(12). — P. 841—43.

  38. Rothschild A.J., Mahableshwarkar A.R., Jacobsen P., et al. Vortioxetine (Lu AA21004) 5 mg in generalized anxiety disorder: results of an 8-week randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in the United States // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2012. — Vol. 22(12). — P. 858—66.

  39. Bidzan L., Mahableshwarkar A.R., Jacobsen P., et al. Vortioxetine (Lu AA21004) in generalized anxiety disorder: results of an 8-week, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial // Eur. Neuropsychopharmacol. — 2012. — Vol. 22(12). — P. 847—57.


Об авторах / Для корреспонденции


Е.А. Ушкалова – д.м.н., проф. кафедры общей и клинической фармакологии РУДН
А.В. Ушкалова – м.н.с. отдела терапии психических заболеваний ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздрава России


Бионика Медиа