Русский
В XXI в. произошли существенные сдвиги в изучении патофизиологии и терапии атопического дерматита (АтД): новейшие методы молекулярной генетики и биологии, междисциплинарный подход и активная научно-исследовательская работа ученых способствовали значительному прогрессу медицины в этой области.
Впервые полное определение болезни было дано на II международной согласительной конференции по АтД (ICCAD I; США, 02.2002): “АтД – это воспалительное хроническое заболевание кожи, сопровождающееся зудом, которое в типичных случаях начинается в раннем детстве и может продолжаться или рецидивировать во взрослом возрасте. АтД в детском и взрослом возрасте представляется единой болезнью, несмотря на то что в дальнейшем, возможно, будут выделены генетические подтипы, имеющие различные варианты экспрессии” [1]. В 2006 г. Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии/Американская академия аллергии, астмы и иммунологии/группа PRACTALL приняли согласительный документ, в котором сказано: “АтД – хроническое воспалительное заболевание кожи, развитие которого связано с комплексным процессом, включающим взаимодействие генетических факторов, факторов окружающей среды, дефектов барьерной функции кожи и иммунологического ответа” [2]. Опыт российских исследователей по изучению АтД, подходам к диагностике, лечению и профилактике этого заболевания учтен в таких документах, как “Российский национальный согласительный документ по АтД” (2002), и в научно-практической программе “АтД у детей: диагностика, лечение и профилактика” (2000). В США чаще используют термин “атопическая экзема”, в Европе и России – ”атопический дерматит”.
Патогенез АтД
Патогенетические механизмы развития АтД ученые связывают с нарушением барьерной функции кожи, активацией Th2-клеток и торможением врожденной иммунной реактивности [1–3].
По последним данным, воспаление при АтД инициируется врожденным дефектом эпителиальной барьерной функции кожи вследствие мутации гена филаггрина – ключевого белка, участвующего в конечной дифференцировке эпидермиса и формировании барьера кожи. Нарушение барьера кожи может приводить к повышению абсорбции аллергенов (в т. ч. клещей домашней пыли) через поврежденный эпидермис. Последние исследования указывают еще на один дефект: в т. н. плотном контакте ученые обнаружили снижение экспрессии одного из трансмембранных протеинов – клаудина-1 [3]. Малый диаметр (~1,6 Å) позволяет пылевым клещам, в частностиDermatophagoidespteronyssinus, проникать даже через небольшие параклеточные поры эпителиального плотного кольца. Показано также, что из-за нарушения барьерной функции кожи в эпидермальных кератиноцитах активируются другие протеины (NLR3, нуклеотид-связанные олигомерацион-домены), что приводит к высвобождению интерлейкина-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-18, основных цитокинов фазы обострения АтД [3].
Нарушения в роговом слое характеризуются также увеличением транс-эпидермальной потери воды; изменениями состава межклеточных липидов в кератиноцитах эпидермального слоя и экспрессии ферментов, участвующих в поддержании баланса адгезивных структур эпидермиса. Кроме того, развитию активной фазы заболевания способствует сдвиг рН в щелочную сторону как в экзематизированных, так и в неповрежденных участках кожи. Среди 25–50 % больных АтД выявлено примерно 40 мутаций гена филаггрина. Хотя филаггрин не обнаружен в эпителии бронхов человека, астма и аллергический ринит встречаются только среди больных АтД, имеющих мутацию его гена. Эти данные поддерживают гипотезу “атопического марша”: попадание аллергенов через кожу может в дальнейшем индуцироать развитие воспалительного процесса в респираторном тракте у таких больных.
Эпителиальные клетки экспрессируют на своей поверхности в т. ч. толл-подобные рецепторы (TLRs), которые связываются с ДНК или РНК бактерий, грибов или вирусов. TLR-опосредованная активация эпителиальных клеток индуцирует продукцию антимикробных пептидов – β-дефензинов и кателицидинов; подавление их активности цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10 и т. п.) приводит к обсеменению кожи микроогранизмами (Staphylococcus aureus, Malassezia). Кроме того, пациенты с АтД предрасположены к развитию герпетической инфекции и вакцинной экземы из-за снижения продукции кателицидинов, обладающих мощной антивирусной активностью. С этими причинами связаны сложности лечения инфекций кожи, нередко осложняющих течение АтД.
В целом иммунопатологические механизмы воспаления при АтД до конца не ясны. В их развитии определенную роль играют также нейропептиды и провоспалительные цитокины, высвобождающиеся из кератиноцитов в результате зуда кожи. В дополнении к участию Th1- и Th2-клеток патогенную роль приписывают также Th17-клеткам [3].
Важно отметить, что иммуногистохимические изменения в поврежденной и на вид здоровой коже при АтД идентичны, хотя многие авторы в последнее время указывают на различие в патофизиологии между двумя формами АтД (intrinsic/extrinsic), учитывая данные генетических и молекулярно-биологических исследований.
Рекомендации по лечению и профилактике АтД впервые были четко сформулированы в согласительном документе “Диагностика и лечение атопического дерматита у детей и взрослых” [2]. Согласно этим рекомендациям, на всех стадиях течения АтД больным показана наружная терапия. В частности, применение противовоспалительных препаратов, к которым относят топические глюкокортикостероиды (ТГКС) и топические ингибиторы кальциневрина (пимекролимус крем 1 % для лечения АтД легкой степени тяжести и такролимус для лечения более тяжелых форм), рекомендуется лишь после соответствующего ухода за кожей: очищения и гидратации кожи с помощью увлажняющих/смягчающих средств. При этом на всех этапах наружной терапии следует добиваться исключения/снижения влияния провоцирующих факторов: аллергенов, раздражителей, возбудителей инфекции кожи.
Наружная терапия является патогенетически обоснованной и абсолютно необходимой для каждого пациента с АтД. Однако в целом рекомендации по наружной терапии – уход за кожей и правильное применение местных средств – до сих пор не нашли должного понимания среди практикующих врачей и пациентов. Иными словами, современные знания и достижения в лечении АтД слабо востребованы практикой и сводятся главным образом к назначению ТГКС и/или симптоматических средств в виде различных дерматологических прописей. Между тем, по мнению ведущего американского ученого D. Leung, “увлажнение и смягчение кожи являются ключевыми в терапии АтД”.
Чем объясняется такая принципиальная важность наружной терапии при АтД? Во-первых, АтД – это хроническое воспалительное заболевание, которое протекает в коже, поэтому главное место в лечении этого заболевания должна занимать наружная терапия. Во-вторых, при АтД крайне важно достичь восстановления и поддержания целостности кожного барьера, нарушение которого является кардинальным признаком болезни, влекущей за собой усиление трансэпидермальной потери воды и повышение чувствительности кожи к различным ирритантам и аллергенам [1–3]. Следующим важным шагом наружной терапии является правильное применение местных противовоспалительных средств.
В результате многих исследований установлено, что существует связь между зудом, сухостью (ксерозом) и воспалением кожи, однако, что первично в этих процессах, до сих пор точно не ясно.
Нарушение барьерной функции кожи
Как известно, кожа имеет три основных слоя: наружный (эпидермис) и два внутренних (дерму и подкожную жировую клетчатку). На поверхность кожи выходят протоки сальных и потовых желез, снабжающих кожу влагой и липидами. Эпидермис делится на пять уровней, из которых самый верхний – роговой. Поверхность рогового слоя покрыта гидролипидной пленкой из смеси воды и жира: она выполняет функцию защитного слоя и сохраняет поверхность кожи гладкой и упругой. Пленка не только отталкивает воду и препятствует проникновению растворимых в воде субстанций, но и предотвращает высыхание кожи.
Эпидермис вместе с гидролипидной пленкой формирует т. н. барьерную функцию: защиту кожи от факторов окружающей среды, механического повреждения и повышенной потери воды. Основные клетки, которые обнаруживают в эпидермисе, – кератиноциты и меланоциты. В свою очередь роговой слой образуется из корнеоцитов (в состав которых входят липиды) и воды (10–15 %). Вода содержится в статической, или “связанной”, динамической и трансэпидермальной формах. Причем у пациентов с АтД имеет место индивидуальное различие в трансэпидермальной потере воды в коже, которая может варьироваться от 20 до 40 %. Кроме того, при АтД снижается количество и меняется баланс липидов эпидермиса, к которым относят незаменимые жирные кислоты, холестерин, триглицериды, сквален и т. п. В пораженной и непораженной коже больных обнаружено также достоверное снижение уровня керамидов – основных молекул, задерживающих воду в роговом слое [4, 5].
Другой важный защитный механизм – кислая реакция на поверхности кожи, что предохраняет ее от проникновения внутрь микроорганизмов, регулирует процесс увлажнения, поддерживает естественное состояние эпидермиса и определяет различие биологических типов кожи. Уровень рН здоровой кожи новорожденных, который колеблется в пределах 6,5–7,0, очень сложно поддержать при ксерозе на уровне нор-альных показателей. У всех больных АтД рН кожи повышен. Установлено, что этот показатель напрямую связан с уровнем динамической воды в роговом слое. В свою очередь изменение рН способствует ухудшению метаболизма липидов в коже, а также ее инфицированию.
Иными словами, для эффективного иммунного ответа кожи гидролипидная пленка и эпидермис должны функционировать в качестве водонепроницаемого барьера, предупреждающего потерю жидкости и проникновение аллергенов и ирритантов в кожу.
В последнее время в нарушении барьерной функции кожи значительную роль придают дефициту антимикробных пептидов – своего рода эндогенных антибиотиков. Охарактеризовано более 20 различных антимикробных протеинов. Наиболее изучены из них две группы – кателицидины (в частности, LL-37) и β-дефензины, которые проявляют синергичную антимикробную активность в отношении стафилококка и грибовMalasseziafurfur. В здоровой коже эти пептиды экспрессируются в очень малом количестве, но могут накапливаться в коже при воспалении. Обнаружено значительное снижение количества β-дефензинов, особенно при обострении АтД [2, 3]. Кроме того, как было показано invitro, ряд цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-13) сильно подавляет экспрессию β-дефензин-2 и -3, индуцированную фактором некроза опухоли α и интерфероном γ. Дефицит антимикробных пептидов при АтД способствует повышенной восприимчивости кожи к инфекциям и усилению экспозиции микробных продуктов (например, суперантигенов, пептидогликанов) и других раздражающих веществ, которые инициируют развитие воспалительного ответа в коже.
Повышение экспрессии химотрипсиновых энзимов в роговом слое эпидермиса также облегчает проникновение раздражающих веществ и аллергенов в кожу. Вместе с нейропептидами цитокины и протеазы вызывают и поддерживают бесконечный сигнал зуда у больных АтД. Стресс, индуцированный зудом, влияет на уровень эндогенных глюкокортикостероидов, подавляющих продукцию липидов в эпидермисе [1].
Таким образом, барьер кожи играет своеобразную ключевую роль в предотвращении аллергической сенсибилизации организма.
Ксероз кожи: проблема дерматологии
На что влияет сухость кожи? Выше было сказано, что при наличии ксероза восприимчивость кожи к экспозиции окружающих аллергенных и неаллергенных раздражителей, ирритантов, а также бактерий и вирусов существенно повышается. Следует учитывать также тесную взаимосвязь цикла “ксероз– зуд”. Кроме того, при сухости кожи отмечается повышение системной абсорбции ТГКС, а следовательно, и их побочных действий.
Эффективное воздействие на сухость и зуд кожи может способствовать повышению результатов терапии при АтД. Однако повлиять на такие причины возникновения сухости кожи, как изменения в роговом слое; нарушения кератинизации, состава баланса внутриклеточных липидов, метаболизма трансэпидермальной воды; изменения рН кожи и т. п., невозможно простым нанесением на кожу увлажняющих и/или смягчающих средств. Это очень сложные физико-химические, биохимические и патофизиологические процессы, которые по-разному протекают при кожных заболеваниях. В последнее время сухую кожу при атопии ученые рассматривают с точки зрения единой патофизиологической концепции “atopy, dry skin and the environment”.
Научные данные последних лет позволили обосновать абсолютную значимость наружной терапии при АтД. Прежде всего это коснулось новых терапевтических возможностей при ксерозах кожи, что привело к развитию нового направления в медицине – фармацевтическо-косметической индустрии. Лечебные увлажняющие/ смягчающие средства должны были отвечать таким критериям, как эффективность при сухости кожи разного генеза, высокий профиль безопасности; отличная переносимость; гипоаллергенность; соответствие разработки и производства международным стандартам.
Увлажняющие/смягчающие средства: реально ли они эффективны при АтД?
Эксперты по АтД подчеркивают важность адекватного подбора необходимых средств ухода за кожей индивидуально в зависимости от личных предпочтений, возраста пациента и типа АтД [1–3].
Нарушение барьерной функции кожи имеет место при обоих типах заболевания – аллергическом и неаллергическом АтД, однако ученые считают, что оно в бóльшей степени выражено при неаллергической форме. Доказано также, что при АтД кожа сухая даже вне обострения заболевания. В связи с этим обоснованно применение увлажняющих/смягчающих средств и в те периоды заболевания, когда симптомы отсутствуют [1–3]. Однако не следует забывать о вероятности возникновения побочных эффектов на фоне применения этих средств.
Анализ опубликованных сообщений показывает, что эффективность увлажняющих/смягчающих средств зависит от их дозы (их следует применять регулярно и в достаточном количестве), рН кожи, а также от приверженности терапии. Особенно важно применение увлажняющих/смягчающих средств в комбинации с противовоспалительными препаратами (ТГКС, топическими ингибиторами кальциневрина). Такой подход более эффективен, чем только монотерапия противовоспалительными препаратами. Так, в отношении детей и взрослых, страдающих АтД легкой и средней степенями тяжести, J. Hanifin и соавт. провели сравнительное исследование эффективности местного применения увлажняющего крема 3 раза в сутки в сочетании с ТГКС 2 раза в сутки (1-я группа) и монотерапии гормональным препаратом (2-я группа). Через 3 недели лечения 1-й группой больных было достигнуто достоверное клиническое улучшение по сравнению со 2-й. Кроме того, более 95 % участников исследования изъявили желание получать комбинированную терапию. В другом исследовании смягчающий крем (эмолент) был добавлен к 2,5 %-ному крему гидрокортизона, который применяли однократно в сутки; такой режим лечения сравнивали с эффективностью двукратного использования только одного ТГКС. Было показано, что добавление эмолента снижает потребность в ТГКС, а его регулярное применение способствует предотвращению очередных обострений АтД.
Эффективность вспомогательных препаратов получила клинико-морфологическое подтверждение в исследовании Chamlin и соавт., которые добавляли к стандартной терапии группы детей с “упорным резистентным АтД” смягчающее средство с преобладанием керамидов [5]. К концу 6–12-й недели у всех больных АтД было отмечено клиническое улучшение. Кроме того, в ультраструктуре рогового слоя обнаружили экстрацеллюлярные ламинарные мембраны, которые исходно практически отсутствовали.
Еще в 1998 г. Ainley-Walker и соавт., изучавшие на пациентах с АтД эффективность различных наружных средств путем их нанесения на два симметричных участка пораженной кожи, обнаружили интересную особенность эмолентов [7]. В исследование были включены 82 пациента (из них 66 – дети), которые применяли ТГКС средней/высокой активности и эмоленты. Были выявлены следующие особенности: при сравнении эффективности ТГКС легкого класса и эмолента гормональный препарат был эффективен в 10 случаях из 17, в 5 случаях клиническая эффективность препаратов была одинаковой, а в 2 – смягчающее средство оказалось даже более эффективным, чем ТГКС.
Способствует естественному восстановлению кожи и поддерживает быстрое и долговременное увлажнение кожи у детей с АтД линия Мустела Стелатопия. Для практики педиатра преимуществом Стелатопии является то, что этот полный комплекс для очищения, смягчения/увлажнения кожи разработан специально для детской кожи с первых месяцев жизни.
Сегодня с целью лечения сухой и атопичной кожи используют также ряд других специальных лечебных средств, составляющих лечебно-косметические линии: Физиогель Топикрем, Биодерма, Урьяж и т. п. При их использовании следует учитывать полноту серии; возраст, с которого можно использовать наружное средство; способность средства создавать защитную пленку на коже, подавлять рост микроорганизмов, восстанавливать липидный слой в коже, оказывать противовоспалительный эффект; важно также, что является активным компонентом препарата и т. д.
Но, прежде чем больному с АтД назначить смягчающие/увлажняющие средства, необходимо соблюсти определенные правила ухода за кожей.
АтД требует особого ухода за кожей в любой фазе заболевания (обострение/ ремиссия), важными компонентами которого являются гидратация кожи и регулярное использование увлажняющих/смягчающих средств.
Вне зависимости от возраста пациенты с АтД нуждаются в ежедневных 15–20-минутных водных процедурах (душ, ванна), которые очищают и увлажняют кожу, предотвращают ее инфицирование, улучшают проникновение вглубь кожи лекарственных средств. Вода для купания должна быть прохладной и дехлорированной путем отстаивания ее в ванне в течение 1–2 часов с последующим согреванием или добавлением кипятка. Можно использовать также воду, прошедшую очистку с помощью специальных фильтров. Атопичная кожа более чувствительна к воздействию остаточного хлора, содержащегося в водопроводной воде. При посещении бассейнов некоторые больные отмечают ухудшение состояния кожи, хотя другим, напротив, подобный вид спорта может приносить пользу. В любом случае сразу после плавания в бассейнах пациентам с АтД рекомендуют применять мягкие очищающие средства для удаления хлора или брома, а затем наносить увлажняющее средство.
При купании нельзя пользоваться мочалками, растирать кожу; желательно применять высококачественные моющие средства со сбалансированным рН (исключить мыло!); после купания кожу промокают (не вытирать досуха!) полотенцем; для предотвращения испарения на еще влажную кожу, особенно на участки повышенной сухости, наносят увлажняющие/смягчающие средства ухода за кожей.
Для детей и взрослых, страдающих АтД, разработана лечебная косметика Биодерма Атодерм, в которой есть средства для всех аспектов ухода за сухой кожей, в т. ч. для коррекции сухости кожи, сопровождающей кожные заболевания:
• Очищение кожи: Биодерма Атодерм мыло; Биодерма Атодерм гель для душа; Биодерма Атодерм очищающий мусс.
• Уход за кожей: в ремиссии: Биодерма Атодерм крем; Биодерма Атодерм PP крем (очень сухая реактивная кожа); в стадии обострения: Биодерма Атодерм РО Цинк крем; Биодерма Атодерм молочко для кожи (ежедневный уход за сухой кожей).
• Дополнительный уход: Биодерма Атодерм стик для губ, Биодерма Атодерм крем для рук.
Включение лечебной косметики Атодерм в комплексное лечение этого заболевания позволяет уменьшать количество кортикостероидных препаратов, применяемых в стандартном дерматологическом лечении, восстанавливать барьерную функцию кожи и увеличивать продолжительность ремиссий.
Таким образом, очищение и увлажнение/смягчение кожи пациентам с АтД рекомендуют проводить постоянно, тогда как выбор противовоспалительных средств зависит от степени тяжести болезни. Эмоленты не обладают противовоспалительным действием и в меньшей степени облегчают симптомы, определяющие тяжесть течения АтД. Со своей стороны противовоспалительные препараты не предназначены для лечения сухости кожи.
Побочное действие эмолентов
Не следует забывать о вероятности возникновения контактных дерматитов на любые из этих средств. Иногда при применении эмолентов больные испытывают незначительные побочные эффекты, главным образом жже-ие кожи (2 %), что не требует их отмены.
Иногда входящие в состав лечебных средств ухода за кожей ароматизаторы и консерванты могут вызывать аллергический или контактный дерматит. Аллергическое и раздражающее действие оказывают также красители, протеины, растительные и животные экстракты и др. вещества. Спирты, которые часто содержатся в косметических продуктах (чтобы компенсировать отсутствие обычных консервантов), тоже могут вызывать реакцию со стороны кожи. Иногда не сами инертные наполнители, а их побочные продукты, которые возникают на стадии синтеза и не полностью удаляются при очистке, вызывают контактные дерматиты.
Другим нежелательным компонентом средств по уходу при АтД является минеральное масло, которое закупоривает поры, образует воздухонепроницаемую пленку на коже, что препятствует выделению аллергенов, токсичных веществ и приводит к усилению аллергии. Кроме того, минеральное масло обладает хорошей трансдермальной транспортной активностью, что способствует более глубокому проникновению аллергенов и токсичных компонентов в коже и в свою очередь усилению течения заболевания при внешне благоприятном косметическом эффекте.
Не следует забывать о такой важной особенности кожи при АтД, как ее гиперреактивность: такая кожа обладает способностью изменяться в зависимости от колебаний температуры воздуха, стрессовых ситуаций, после принятия определенной пищи или по другим неизвестным причинам. Состояние кожи меняется и после нанесения самих наружных лекарственных средств. Иногда такие симптомы, как жжение, усиление зуда, гиперемии, пациенты или врачи могут связывать с применяемым наружным средством, что нередко влечет за собой отмену препарата. На самом деле причиной тому могут быть вышеперечисленные экзогенные факторы. В случае необходимости врач проводит пациенту тест на переносимость препарата. Описаны редкие случаи развития аллергического контактного дерматита даже на основные противовоспалительные средства терапии АтД. В своем недавнем сообщении одной из причин тяжелого течения АтД американские ученые назвали контактную чувствительность к используемым мазям.
Поскольку для АтД характерно изменение баланса между водой и липидами поверхности кожи, что ведет к развитию таких клинических симптомов, как сухость и зуд кожи, становится абсолютно очевидной необходимость применения вспомогательной базис- ной терапии.
Таким образом, современными исследованиями доказана важная роль гидратации кожи и применения смягчающих/увлажняющих средств в острой и хронической фазах АтД. В литературе описаны даже случаи эквивалентной эффективности увлажняющих средств и ТГКС для пациентов с АтД. В целом гидратация кожи и увлажняющие средства значительно повышают эффективность комплексной терапии АтД и качество жизни таких больных. Кроме того, увлажняющие препараты оказывают своеобразный превентивный эффект еще до появления выраженных симптомов обострения заболевания и позволяют заметно сокращать объем медикаментозной терапии. В то же время вспомогательная базисная терапия не заменяет препараты, обладающие противовоспалительным действием (ТГКС, топические ингибиторы кальциневрина) [1–3, 8].
