Несмотря на достигнутый прогресс в лечении Helicobacter pylori (Hp)-инфекции, частота эрадикации ее не достигает 100 % независимо от используемого метода терапии. За последние 10 лет отмечено критическое падение эффективности используемых режимов, в первую очередь стандартной тройной терапии первой линии [1–3]. Это послужило обоснованием к проведению исследований, посвященных поиску новых лекарственных средств и усовершенствованию существующих схем, включая выбор оптимальных доз и продолжительности приема препаратов, а также последовательности их применения.

Увеличение сроков эрадикационной терапии — самое распространенное направление повышения эффективности лечения инфекции Hp. Согласно выводам III Маастрихтского соглашения, удлинение курса антихеликобактерной терапии до 10–14 дней повышает эффективность эрадикации на 9–12 % по сравнению с 7-дневной схемой лечения [4], а по выводам IV Маастрихтского соглашения – только на 5 % [5].

Резистентность к кларитромицину в настоящее время является определяющим фактором эффективности эрадикационной терапии. Одним из подходов к преодолению резистентности к кларитромицину стало использование режима последовательной терапии. Последовательная терапия была разработана в Италии [6], где, как и в других странах Европы, отмечен высокий уровень резистентности Hp к кларитромицину (21–28 % для взрослых и 24 % для детей). Стандартная последовательная терапия включает два пятидневных этапа. В течение первых 5 дней пациент получает ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 раза в сутки и амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки, а на следующие 5 дней назначают тройную терапию в составе ИПП, кларитромицина (500 мг 2 раза) и тинидазола (500 мг 2 раза) [7, 8]. Предполагается, что в течение первого этапа лечения применение амоксициллина нарушает структуру наружной оболочки бактерии, что создает условия для действия кларитромицина и уменьшает вероятность развития резистентности к препарату. Объясняется это преобладанием в популяции микст-штаммов Нр, поэтому при проведении последовательной терапии в течение первых пяти дней уничтожаются штаммы, резистентные к кларитромицину, а в течение последующих пяти – все остальные [9]. Мета-анализ, включивший результаты 10 рандомизированных контролируемых исследований последовательной терапии, в которых участвовали 2747 пациентов, показал, что в случае смены антибиотиков уровень успешной эрадикации составлял 93,4 %, а в случае применения стандартного режима (семи- и десятидневной тройной схемой) – лишь в 76,9 % случаев. Больных с наличием кларитромицинрезистентных штаммов использование последовательной схемы приводило к эрадикации в 82,2 % случаев [10].

Цель данного исследования – провести сравнительное открытое исследование эффективности и безопасности используемых в качестве первой линии антихеликобактерной терапии двух схем, в которых в качестве ИПП был использован пантопразол (Контролок): 14-дневной общепринятой и 14-дневной модифицированной висмутсодержащей последовательной терапии пациентов с эрозивно-язвенными поражениями желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки (ДПК).

Материал и методы

В открытое сравнительное одноцентровое исследование были включены 132 больных, из них 88 мужчин, 44 женщины, средний возраст – 48,7 года (21–64 года).

Критерии включения:

• впервые выявленная Нр-инфекция;

• возраст от 18 до 65 лет;

• наличие язвенного дефекта и/или эрозий в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны.

Критерии исключения больных из исследования:

• осложненная язвенная болезнь;

• оперативные вмешательства на желудке;

• прием нестероидных противовоспалительных и антисекреторных средств, препаратов висмута, антибиотиков, сукральфата и антацидов сроком более 5 дней в течение 4 недель, предшествующих первому осмотру;

• аллергия на используемые антибиотики;

• наличие тяжелых декомпенсированных заболеваний других органов и систем, злокачественных опухолей в настоящее время и в анамнезе;

• беременность, лактация.

В данной работе сравнивалась эффективность двух схем терапии в эрадикации Нр. Первая схема (последовательная терапия) включала: 1) пантопразол (Контролок) 40 мг 2 раза за 0,5 часа до еды (перед завтраком и ужином с интервалом 12 часов); 2) амоксициллин 1000 мг 2 раза, который принимался во время еды в течение 7 дней. В последующие 7 дней назначались: 1) Контролок 40 мг 2 раза за 30 минут до завтрака и ужина с интервалом 12 часов; 2) кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки; 3) тинидазол 500 мг 2 раза в сутки; оба препарата принимались во время завтрака и ужина.

Вторая схема (последовательная висмутсодержащая терапия) предусматривала прием в течение первых 7 дней трех препаратов: 1) Контролок 40 мг 2 раза за 30 минут до завтрака и ужина с интервалом 12 часов; 2) амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки; 3) висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) 240 мг 2 раза в сутки. Амоксициллин и Де-Нол принимали за завтраком и ужином. В течение последующих 7 дней больному назначали четыре препарата: 1) Контролок 40 мг 2 раза за 30 минут до завтрака и ужина с интервалом 12 часов; 2) кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки; 3) тинидазол 500 мг 2 раза в сутки; 4) Де-Нол 240 мг 2 раза в сутки. Последние три препарата принимали за завтраком и ужином.

После окончания двухнедельной эрадикационной терапии все пациенты продолжали прием Контролока 40 мг 1 раз в сутки за 0,5 часа до завтрака в течение 30 дней, из них в течение 14 дней в сочетании с пробиотиком.

После подписания информированного согласия на участие в исследовании больные были распределены в две группы: первая (41 пациент) получала двухнедельную последовательную терапию, 91 пациенту второй группы была проведена последовательная висмутсодержащая терапия.

Всем больным до и после окончания лечения проведены клинические и стандартные лабораторные исследования (общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови), а также эндоскопическое исследование (ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия) верхних отделов пищеварительного тракта. Для оценки Нр-статуса и состояния слизистой оболочки гастродуоденальной зоны многократно брали биопсию: обязательно 2 из антрального отдела и 2 из тела желудка, по показаниям – 2 или более из краев язв или эрозий или рубца при его желудочной локализации. Для подтверждения эрадикации Нр применяли следующие методы: быстрый уреазный тест в сочетании с гистологическим или с определением антигена Нр в кале. После окончания терапии пациентам с желудочными язвами и некоторым пациентам с дуоденальными язвами и эрозиями, в частности, для определения трудоспособности была проведена повторная ЭГДС без проведения теста на Нр. Через 2 месяца после прекращения терапии был исследован антиген Нр в кале данных пациентов. Оставшимся больным ЭГДС была выполнена через 1,5–2,0 месяца после прекращения терапии с обязательным проведением быстрого уреазного теста и гистологического исследования на выявление Нр или определение антигена Нр в кале. Тесты для выявления Нр выполнены по общепринятым методикам.

В исследование включили больных, у которых Нр обнаруживался двумя методами. Интерпретация результатов эндоскопического и гистологического исследований базировалась на критериях Сиднейской системы [11].

Приверженность больного проводимому лечению оценивали при каждом его осмотре и считали адекватной, если за время лечения было принято более 80 % назначенных препаратов. Для улучшения приверженности больные были ознакомлены с обучающей программой о роли Hp в развитии язвенной болезни и о влиянии эрадикации данного патогена на течение их заболевания. Пациентам выдавали разработанную авторами Памятку для больного язвенной болезнью с подробным изложением информации о времени и продолжительности приема препаратов, побочных эффектах, которые могут возникать в процессе лечения, и симптомах, требующих его прекращения и обращения к врачу.

Для оценки динамики клинических симптомов и выявления побочных эффектов проводимой терапии каждый больной вел дневник наблюдений, в котором ежедневно фиксировал наличие клинических проявлений заболевания, появление новых симптомов, которые могли быть расценены как побочные эффекты. Если вновь появившийся симптом требовал дополнительного приема лекарственных средств или прекращения эрадикационной терапии, больного исключали из исследования. На период лечения пациентам рекомендовалось прекратить прием алкоголя для предупреждения побочных эффектов в результате его взаимодействия с тинидазолом.

Анализ эффективности эрадикационной терапии проводили как всем пациентам, включенным в исследование, которые получали терапию хотя бы в течение одного дня (intention to treat – ITT-анализ), так и закончившим исследование согласно протоколу (per protocol – PP-анализ).

При статистической обработке материала использовались тест χ² и Стьюдент-тест. Различия между изучаемыми параметрами считались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования

В первую группу был включен 41 пациент, из них 27 мужчин и 14 женщин, средний возраст составил 46 ± 16 лет, во вторую – 91 больной, из них 61 мужчина и 30 женщин, средний возраст – 48 ± 18 лет. Таким образом, существенных различий по демографическим показателям между двумя исследуемыми группами не выявлено. Клиническая характеристика пациентов изложена в табл. 1.

Таблица 1.

Примечание. ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, р – достоверность различий между показателями первой и второй групп.

Согласно результатам, представленным в табл. 1, существенных различий клинических показателей у наблюдаемых групп не выявлено. Все пациенты страдали эпигастральными болями, имевшими четкую связь с приемом пищи, которые у некоторых из них сочетались с признаками постпрандиальной диспепсии (тяжестью, чувством быстрого насыщения и переполнения в верхней половине живота, тошнотой). Симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) были обнаружены среди половины пациентов первой и второй групп.

Эрозии пищевода были выявлены у 22 (16,7 %) из 132 пациентов (в 19,5 и 15,4 % случаев в первой и второй группах соответственно). При этом следует отметить, что симптомы ГЭРБ у значительной части пациентов возникали в отсутствие структурных изменений в пищеводе. Так, клинические проявления ГЭРБ имели место у 74 (56,1 %), а эрозии пищевода – у 22 (16,7 %) из 132 пациентов, включенных в исследование. Следовательно, 52 (39,4 %) больных страдали неэрозивной ГЭРБ, из них 14 (34,1 %) и 38 (41,8 %) пациентов первой и второй групп соответственно.

Язвы желудка и луковицы ДПК были обнаружены у 41 (31,1 %), эрозии – у 91 (68,9 %) из 132 пациентов, при этом частота выявления язв и эрозий в слизистой оболочке эзофагогастродуоденальной зоны в группах существенно не различалась.

Исследование закончили 38 пациентов первой и 87 второй групп, включенных в РР-анализ. Из исследования выбыли 7 больных: 3 – из первой и 4 – из второй группы. Основными причинами исключения больных из исследования были побочные эффекты проводимой терапии: аллергические реакции (у 2 из первой и 2 из второй групп); прием нестероидных противовоспалительных препаратов свыше 3 дней (1 пациент второй группы), несоблюдение протокола исследования (по 1 пациенту из каждой группы). Все больные, исключенные из исследования, рассматривались при ITT-анализе как Нр-положительные.

Средние сроки достижения клинической ремиссии (отсутствие болей и болезненности при пальпации эпигастральной области) больными, закончившими исследование по протоколу, составили 4,5 ± 2 и 5,8 ± 3 дня (р > 0,05) в первой и второй группах соответственно.

Повторное эндоскопическое исследование было проведено 125 пациентам, закончившим исследование по протоколу, из них 38 первой и 87 второй групп. У всех больных отмечено рубцевание язв. У 5 (4 %) из 125 пациентов сохранялись эрозии гастродуоденальной зоны – у 3 (7,9 %) первой и у 2 (2,3 %) второй групп (р > 0,05). При этом эрозии были выявлены у 4 Нр-положительных и у 1 Нр-отрицательного больного. У 2 (5,3 %) пациентов первой и у 1 (1,1 %) второй групп отмечено наличие эрозий в пищеводе.

Таким образом, используемые схемы терапии оказались эффективными в рубцевании язв и эрозий гастродуоденальной зоны для большинства наблюдаемых пациентов.

По окончании исследования при ITT-анализе (с учетом выбывших из протокола) Нр-отрицательными оказались 75,6 % больных первой и 90,1 % – второй групп (р > 0,05), при РР-анализе – 81,6 и 94,3 % (р<0,05) соответствующих групп (табл. 2).

Таблица 2.

Примечание. Цифрами указаны номера граф, различие результатов которых статистически достоверно.

Как следует из представленных в табл. 2 данных, частота эрадикации Нр у пациентов, получавших последовательную висмутсодержащую терапию, оказалась существенно выше, чем при использовании стандартной последовательной терапии.

Переносимость и побочные эффекты проводимой терапии были изучены на 132 пациентах, включенных в исследование. Частота выявления побочных эффектов представлена в табл. 3.

Таблица 3.

Следует отметить, что у большинства больных побочные эффекты сочетались и не требовали отмены терапии. Лишь у 4 пациентов (по 2 из каждой группы) терапия была остановлена вследствие развития аллергических реакций на 2–4-й день приема препаратов. Диарея и метеоризм значительно реже выявлялись у пациентов второй группы.

Обсуждение результатов

Нами проведено сравнительное исследование двух модифицированных схем последовательной терапии, одна из которых предусматривала увеличение сроков лечения до 14 дней, другая – не только увеличение длительности, но и включение препарата висмута (Де-Нола) на весь срок антибактериальной терапии.

Обоснованием к выбору данных эрадикационных схем послужило несколько обстоятельств. Во-первых, в последнюю декаду существенно снизилась эффективность стандартной тройной семидневной терапии, содержащей ИПП, амоксициллин, кларитромицин или метронидазол. В настоящее время частота эрадикации Нр при ее использовании не достигает 80 % [12]. В то же время известно, что основными требованиями, предъявляемыми к антихеликобактерной терапии, являются высокая эффективность с частотой эрадикации не менее 80 %; хорошая переносимость с частотой побочных эффектов менее 5 %; небольшая длительность лечения (до 2 недель); минимальная вероятность возникновения первичной и вторичной резистентности к антибактериальным препаратам; невысокая стоимость препаратов [13].

Во-вторых, разработка нового варианта эрадикационной терапии, т. н. последовательной терапии, включающей ИПП и двухэтапный прием в начале амоксициллина 5–7 дней, затем кларитромицина в сочетании с метронидазолом в последующие 5–7 дней.

Нами была модифицирована стандартная последовательная терапия, впервые предложенная рядом итальянских авторов [10, 14, 15], и разработано 2 схемы лечения: первая предусматривала удлинение сроков приема препаратов до 7 дней на каждом этапе терапии, вторая – включение препарата висмута (Де-Нола) на весь период терапии (14 дней).

Полученные нами данные показали, что частота эрадикации Нр у пациентов, получавших последовательную висмутсодержащую терапию, оказалась существенно выше, чем при использовании последовательной терапии без висмута. По окончании исследования при ITT-анализе (с учетом выбывших из протокола) Нр-отрицательными оказались 75,6 % больных, получавших первую и 90,1 % – вторую схему терапии (р > 0,05), при РР-анализе – 81,6 и 94,3 % (р < 0,05) в соответствующих группах. Высокая эрадикационная эффективность схемы с Де-Нолом во многом обусловлена его уникальными свойствами. Де-Нол оказывает непосредственное бактерицидное действие за счет абсорбции на наружной мембране бактериальной клетки и разрушения ее клеточной стенки, а также блокирования внутриклеточного синтеза АТФ. При этом Де-Нол оказывает бактерицидное действие не только на вегетативные, но и на кокковые формы Нр [16], что существенно повышает частоту эрадикации Нр [17, 18]. Де-Нол обладает выраженным синергизмом с одновременно принимаемыми антибиотиками, а также способствует преодолению резистентности Hp к ним. Препарат проявляет свои антихеликобактерные свойства в широком диапазоне рН (от 1,5 до 7,0). Кроме того, Де-Нол оказывает цитопротективное действие в результате образования защитной белкововисмутовой пленки на эрозированных участках слизистой оболочки, а также стимулирует продукцию простагландинов и бикарбонатов слизистой оболочки, что обеспечивает эффективную защиту клеток слизистой оболочки желудка от повреждающего действия агрессивных факторов [19].

При выборе ИПП – обязательного компонента эрадикационной терапии, мы учитывали наличие у препарата не только кислотодепрессивного эффекта, но и следующих чрезвычайно важных свойств: высокой биодоступности, линейной фармакокинетики, отсутствия взаимодействия с другими лекарственными препаратами. В нашем исследовании использовался Контролок – оригинальный препарат пантопразола. Известно, что для пантопразола характерна высокая и стабильная биодоступность (77 %), способствующая достижению максимального кислотосупрессивного эффекта начиная с первой принятой дозы препарата, а также постоянная линейная предсказуемая фармакокинетика, что позволяет поддерживать максимальный уровень подавления кислотной продукции в течение всего времени приема препарата [20]. Эти уникальные свойства пантопразола по созданию оптимального и стабильного уровня pH для эффективного действия антибиотиков позволяют оказывать максимальное антибактериальное действие начиная с первого дня применения в схемах эрадикационной терапии.

Пантопразол по сравнению с другими ИПП обладает меньшей аффинностью к ферментам цитохрома Р450, в частности изоэнзимам CYP2C19 и CYP3A4 [21], и следовательно, в отличие от других ИПП имеет наиболее узкий спектр лекарственных взаимодействий. В ряде фармакологических и клинических исследований показано, что пантопразол не взаимодействует с антацидами, антипирином, кофеином, клопидогрелом, оральными контрацептивами, этанолом, глибенкламидом, левотироксином, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедипином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его как в эрадикационных схемах, так и в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений желудка и ДПК у пациентов, одновременно получающих несколько препаратов [22]. Кроме того, оказалось, что различия в фармакокинетике пантопразола для лиц с замедленным и ускоренным метаболизмом по оценке генетически детерминированной активности изофермента S-мефенитоин-4’-гидроксилазы не имеют какой-либо клинической значимости [23]. Важным свойством пантопразола, делающим его в определенных ситуациях препаратом выбора в терапии кислотозависимых заболеваний и в эрадикационных схемах, является отсутствие необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, а также с наличием почечной и печеночной недостаточности.

До последнего времени дискутируется вопрос о необходимости продолжения приема ИПП после эрадикационного курса. Были получены противоречивые данные в отношении необходимости продления терапии ИПП после успешной эрадикации у пациентов с желудочными язвами. В ряде работ было установлено, что для заживления желудочных язв требуется более длительное угнетение кислотной секреции по сравнению с дуоденальными [24]. С другой стороны, в случае неудачной эрадикации продленная терапия ИПП способствует заживлению язв и эрозий. В проведенном нами исследовании все пациенты после окончания эрадикационной терапии продолжали прием Контролока по 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель. При повторном эндоскопическом исследовании у всех больных язвы зарубцевались и только у 5 (4 %) из 125 пациентов сохранялись эрозии гастродуоденальной зоны, что подтверждает целесообразность пролонгированного приема ИПП после эрадикационного курса. Таким образом, прием ИПП целесообразно продлять после эрадикационной терапии в течение месяца, к этому сроку можно ожидать рубцевания гастродуоденальных язв и эрозий у большинства пациентов.

Целесообразность пролонгированного приема ИПП также может быть обусловлена наличием ГЭРБ, которая часто сопутствует язвенной болезни и требует курсового лечения (4–6 недель). В нашем исследовании клинические проявления ГЭРБ имели 74 (56,1 %), а эрозии пищевода – 22 (16,7 %) из 132 пациентов.

Следует обратить внимание, что для пациентов, включенных в исследование, проведение эрадикационной терапии не ухудшило течения и не увеличило степени тяжести клинических проявлений ГЭРБ.

При анализе побочных эффектов эрадикационной терапии отмечено, что большинство из них самостоятельно разрешались и не требовали ее прекращения. Лишь 4 пациентам (по 2 из каждой группы) лечение было отменено вследствие развития аллергических реакций на 2–4-й день приема препаратов.

Диарея и метеоризм значительно реже выявлялись у пациентов второй (7,7 и 5,5 %), чем первой (19,5 и 19,5 % соответственно), групп, что можно объяснить действием Де-Нола, который обладает свойствами кишечных антисептиков, благоприятно влияет на состояние кишечной экологии и предотвращает развитие антибиотикоассоциированной диареи [25, 26].

Как известно, большинство побочных эффектов эрадикационной терапии связано с угнетением антибиотиками роста нормальной кишечной микрофлоры и избыточным размножением потенциально патогенных антибиотикоустойчивых кишечных бактерий [27]. В связи с этим использование про- и пребиотиков в схемах эрадикационной терапии получает все более широкое распространение. Наиболее перспективным считается использование в качестве дополнительных средств эрадикационной терапии Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., которые выделяют бактериоцины, способные ингибировать рост Нp и нарушать адгезию микроба к эпителиальным клеткам желудка, снижают частоту и выраженность побочных эффектов (дисбиоз кишечника, антибиотикоассоциированная диарея), повышают эффективность эрадикации микроба за счет прямого антагонистического влияния на Нp и повышения иммунного ответа организма человека [28, 29].

Таким образом, полученные нами результаты показали, что последовательная терапия с использованием пантопразола (Контролока) и включением препарата висмута обеспечивает частоту эрадикации более 90 % и может являться достойной альтернативой современным эрадикационным схемам первой линии лечения Нр-инфекции.