Кислотозависимые заболева­ния (КЗЗ), в патогенезе кото­рых существенную роль игра­ет соляная кислота, являются самыми распространенными в практике гастро­энтеролога и встречаются более чем у 30 % населения России. Основными из них остаются гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), пептиче­ские язвы желудка и двенадцатиперст­ной кишки, гастропатии, вызванные приемом нестероидных противовоспа­лительных средств (НПВС-зависимые гастропатии), неязвенная диспепсия, хронический гастрит, панкреатит [1]. В настоящее время трудно представить терапию КЗЗ без использования инги­биторов протонной помпы (ИПП), в группу которых входят омепразол, эзо­мепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол.

Все ИПП являются производными бензимидазола и различаются ради­калами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. В то же время все ИПП обладают сходным механизмом действия – способно­стью угнетать базальную и стимули­рованную секрецию соляной кислоты в желудке путем ингибирования фер­мента Н⁺/К⁺-АТФазы (или протонной помпы), локализованного на поверх­ности париетальной клетки, обра­щенной в просвет желудочных желез. Н⁺/К⁺-АТФаза является ключевым ферментом в транспортной системе, принимающей участие в переносе ионов водорода из цитоплазмы парие­тальной клетки в просвет секретор­ных канальцев и обмена их на ионы калия из внеклеточного пространства. В последующем ионы Cl по градиен­ту концентрации также поступают в просвет секреторных канальцев, где и происходит образование соляной кислоты. ИПП, являющиеся слабым основанием, накапливаются в кис­лой среде секреторных канальцев вблизи протонной помпы. В после­дующем происходит протонирование атома пиридинового кольца молекулы ИПП и превращение ее в активное вещество – сульфенамид, который ковалентно связывается с одним или более цистеиновыми остатками на каталитической (α) субъединице про­тонного насоса, что приводит к его необратимому ингибированию и пре­кращению синтеза соляной кислоты. В результате ИПП вызывают выра­женное угнетение секреции соляной кислоты, продолжающееся в течение более длительного периода, чем время их циркуляции в плазме крови, и для восстановления кислотной продук­ции требуется синтез новых протон­ных помп [2]. ИПП различаются по месту и числу связей с цистеином на каталитической α-субъединице протонного насоса. При этом только пантопразол специфически связыва­ется с участком, включающим пятый и шестой трансмембранные сегменты α-субъединицы протонного насоса, а также с цистеином 822, который рас­полагается глубоко в транспортном домене протонного насоса, что делает его не доступным для глутатиона и дитиотреитола, способных устранять ингибирование протонной помпы. В связи с этим пантопразол имеет более продолжительное действие, чем другие ИПП [3].

Для пантопразола характерны высо­кая и стабильная биодоступность (77 %), которая способствует достижению максимального кислотосупрессивного эффекта начиная с первой принятой дозы препарата, а также постоянная линейная предсказуемая фармакокине­тика, что позволяет поддерживать мак­симальный уровень депрессии кислот­ной продукции в течение всего времени приема препарата [4]. При этом более оптимальное ингибирование секре­ции соляной кислоты достигается при приеме 40 мг препарата утром, чем при приеме в той же дозе вечером [5]. По результатам суточного мониторирова­ния интрагастрального уровня рН кис­лотодепрессивный эффект пантопра­зола в дозе 40 мг оказался более выра­женным, чем омепразола в дозе 20 мг [6, 7], сходен с таковым при приеме лансопразола 30 мг/сут [8] и несколько ниже, чем при приеме двойной дозы (40 мг) эзомепразола [9]. В то же время антисекреторный эффект пантопра­зола существенно не различался при энтеральном или внутривенном его введении в дозе 40 мг [10].

Мы провели сравнительное исследо­вание кислотосупрессивного эффекта эквивалентных доз оригинальных пре­паратов эзомепразола (Нексиум, Astra Zeneca) – 20 мг, рабепразола (Париет, Janssen-Cilag) – 20 мг и пантопразола (Контролок, Никомед) – 40 мг при энтеральном их приеме в 8 часов утра пациентами с язвенной болезнью две­надцатиперстной кишки. Результаты исследования представлены в таблице.

Таблица. Сравнительнаяоценка кислотодепрессивного эффекта эзомепразола, рабепразола и пантопразола

Таким образом, кислотодепрес­сивный эффект пантопразола (Контролока) существенно не отличался от других оригинальных ИПП – эзомепразола и рабепразола.

В клиническом плане помимо кис­лотодепрессивного эффекта чрезвы­чайно значимыми свойствами, кото­рые учитываются при выборе ИПП, являются низкий уровень взаимо­действия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта при длительном примене­нии, а также наличие лекарственной формы препарата для парентерально­го введения. Последняя необходима для профилактики и терапии стрес­совых эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, преду­преждения кислотоаспирационного синдрома во время анестезии, а также для лечения пациентов, для которых неприемлем энтеральный путь введе­ния препарата (тошнота, рвота, диа­рея, стенозы пищевода, привратника, нарушения глотания и др.).

Известно, что ИПП, как и большин­ство других лекарств, метаболизиру­ются в печени с участием ферментов системы цитохрома Р450, в частно­сти изоэнзимов CYP2C19 и CYP3A4, в связи с чем они могут вступать во взаимодействия, изменяя фармакоди­намические и фармакокинетические эффекты препаратов, принятых одно­временно. При этом следует отме­тить, что пантопразол по сравнению с другими ИПП обладает меньшей аффинностью к этим изоферментам [11], следовательно, имеет наиболее узкий спектр лекарственных взаимо­действий. В ряде фармакологических и клинических исследований показа­но, что пантопразол (Контролок) не взаимодействует с антацидами, анти­пирином, кофеином, клопидогрелом, оральными контрацептивами, этано­лом, глибекламидом, левотироксином, метопрололом, пироксикамом, тео­филлином, амоксициллином, клари­тромицином, диклофенаком, напрок­сеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедепином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его в лечении и профилактике эрозивно­язвенных поражений желудка и две­надцатиперстной кишки у пациентов, получающих одновременно несколь­ко препаратов [12]. Данные о лекар­ственных взаимодействиях оказались чрезвычайно важными при ведении кардиологических больных, получаю­щих в течение длительного времени антиагреганты, антикоагулянты и дру­гие препараты в сочетании с ИПП. В частности, показано, что среди паци­ентов, перенесших инфаркт миокарда, одновременный прием клопидогрела и любого ИПП, кроме пантопразола, существенно увеличивает частоту раз­вития повторного инфаркта миокарда в ранние сроки наблюдения [13, 14].

Пантопразол (Контролок) в отличие от омепразола и эзомепразола не акку­мулируется в организме после приема повторных доз. Так, после внутривен­ного введения пантопразола в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней показатели фармакокинетики оказались сравни­мыми с таковыми, полученными после внутривенного введения первой дозы. При фармакокинетических исследованиях пантопразола при перораль­ном приеме в дозах от 10 до 80 мг и при внутривенном введении в дозе 240 мг его содержание в сыворотке крови имело линейный характер. Эти свойства пантопразола существенно отличаются от таковых, выявленных при внутривенном введении омепра­зола, при повышении дозы которого в том же диапазоне площадь под кривой “концентрация–время” (AUC) изме­няется непропорционально, а пери­од полувыведения увеличивается уже после однократного внутривенного введения [12, 15]. Кроме того, оказалось, что различия в фармакокинетике пантопразола у лиц с замедленным и ускоренным метаболизмом, который оценивается по генетически детерми­нированной активности изофермента S-мефенитоин-4© -гидроксилазы, не имеют какой-либо клинической зна­чимости [16]. Важным свойством пан­топразола (Контролока), делающим его в определенных ситуациях препа­ратом выбора в терапии КЗЗ, является отсутствие необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возра­ста, а также с почечной и печеночной недостаточностью.

В настоящее время накоплен боль­шой клинический опыт в использо­вании пантопразола в терапии КЗЗ. Имеется достаточно публикаций, посвященных оценке эффективности классической тройной антихеликобак­терной терапии, в которую включался пантопразол в дозе 40 мг 2 раза в сутки в сочетании с приемом 2 раза в сутки двух препаратов из нижеперечислен­ных: амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг, метронидазол 400 или 500 мг в течение 7–14 дней. Частота эрадика­ции Helicobacter pylori (HP) с использо­ванием тройной терапии, включившей пантопразол, варьировался в пределах 71–93,8 % при ITT (intention-to-treat)­анализе (в расчете на всех пациентов, включенных для терапии по протоколу исследования) и 86–100 % при РР (реr­рrоtосоl)-анализе (в расчете на паци­ентов, закончивших лечение по прото­колу исследования). При этом группой авторов показано, что при использовании тройной терапии, включив­шей пантопразол, частота эрадикации была более эффективной, чем схема терапии, включившая омепразол [17] В то же время следует отметить, что на частоту эрадикации H. pylori влия­ет не столько выбор ИПП, сколько резистентность патогена к антибакте­риальному компоненту использован­ной схемы тройной терапии. Кроме того, следует учитывать, что эффек­тивность антихеликобактерной тера­пии различается при различных кли­нических проявлениях НР-инфекции и штаммах H. pylori. Результаты ряда проведенных исследований свидетель­ствуют, что штаммы H. pylori, позитив­ные на цитокин-ассоциированный ген (CagA), чаще выявляемые у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, легче поддаются эрадикации, чем CagA-негативные, которые чаще обна­руживаются у пациентов с неязвенной диспепсией [18].

Результаты проведенных много­численных исследований подтвер­дили эффективность пантопразола в лечении и поддержании ремиссии эрозивной и неэрозивной ГЭРБ. Так, в ходе рандомизированных двойных слепых или открытых исследований было установлено, что при лечении эрозивной ГЭРБ (степени II и III по Savary–Miller) эффективность панто­празола в дозе 40 мг/сут была сопо­ставимой с таковой омепразола в дозах 20 и 40 мг/сут, лансопразола 30 мг/ сут и эзомепразола 40 мг/сут, оказалась существенно выше по сравнению с эффективностью ранитидина в дозе 300 мг/сут или фамотидина 40 мг/сут [4, 19–22]. Аналогичные результаты были получены при использовании пантопразола в профилактике реци­дивов ГЭРБ. Так, было показано, что пантопразол в дозе 20 или 40 мг/сут в течение 12–24 месяцев предотвра­щал развитие рецидивов рефлюкс­эзофагита у большинства пациентов, у которых на фоне ранее проведенной терапии было достигнуто заживле­ние язв и эрозий слизистой оболочки пищевода. При этом в профилактиче­ской терапии эффективность 20 и 40 мг пантопразола существенно не разли­чалась [23].

Пантопразол нашел широкое при­менение в терапии и профилактике НПВС-ассоциированных гастропатий. Так, в рандомизированном срав­нительном исследовании D. Olteanu и соавт. было установлено, что через 4 недели от начала терапии рубцева­ние НПВС-ассоциированных язв наб людалось среди 87 % пациентов, при­нимавших пантопразол в дозе 40 мг/ сут и среди 75 % принимавших оме­празол в дозе 20 мг/ сут. Через 8 недель язвы зарубцевались у всех пациентов, получавших вышеуказанные ИПП [24]. Высокая эффективность пан­топразола в дозе 40 мг/сут в профилактике НПВС-ассоциированных гастропатий была подтверждена паци­ентами, у которых было достигнуто рубцевание ранее существующих язв и на момент начала профилактиче­ской терапии при эндоскопическом исследовании выявлялась нормальная или гиперемированная слизистая обо­лочка с наличием менее 5 очаговых петехий в верхних отделах желудочно­кишечного тракта. Кроме того, имелся минимум один фактор риска разви­тия эрозивно-язвенных поражений, к числу которых относятся гастрит или язвенная болезнь в анамнезе, приме­нение одного или более НПВС, прием кортикостероидов или антикоагулян­тов, пожилой возраст и др. [25].

Парентеральное введение ИПП является обязательным компонентом терапии, направленной на профилак­тику повторных кровотечений из язв желудка и двенадцатиперстной кишки после эндоскопического гемостаза. В многочисленных исследованиях было установлено, что внутривенное введение пантопразола существенно снижало частоту рецидивов кровотече­ний через 48 и 72 часа, число эпизодов переливания крови через 72 часа и смертность через 14 дней [26, 27].

Анализ литературных данных и результаты собственных исследова­ний позволяют представить оптималь­ные схемы терапии основных КЗЗ с использованием пантопразола.

Неэрозивная ГЭРБ. Пантопразол назначают по 20 мг 1 раз в сутки (за 30 минут до завтрака) в течение 4–8 недель с последующим приемом в режиме “по требованию”.

Эрозивная ГЭРБ. Пантопразол при­нимают по 40 мг 1 раз в сутки (за 30 минут до завтрака) в течение 4–8 недель с переходом на поддерживаю­щую терапию, предусматривающую ежедневный прием препарата в дозе 20 мг/сут 6–12 месяцев и в последующем прием “по требованию” в дозе 20 мг/ сут [28].

Современные схемы эрадикации H. pylori включают ИПП + 2 анти­биотика, в большинстве случаев – в сочетании с препаратом висмута [29]. В качестве ИПП может быть исполь­зован пантопразол в дозе 40 мг 2 раза в сутки. Ниже представлено несколько схем, при назначении которых эради­кация H. pylori превышает 80 %.

Предлагаемые в настоящее время схемы терапии первой линии, как прави­ло, являются четырехкомпонентными.

Эмпирическая терапия: пантопразол (Контролок) 40 мг + амоксициллин 1000 мг + кларитромицин 500 мг + тинида­зол 500 мг или метронидазол 500 мг. Все препараты принимают дважды в сутки в течение 10–14 дней.

Последовательная терапия: пантопра­зол (Контролок) 40 мг + амоксициллин 1000 мг дважды в сутки в течение 5–7 дней, затем пантопразол (Контролок) 40 мг + кларитромицин 500 мг + тини­дазол 500 мг или метронидазол 500 мг дважды в сутки в течение 5–7дней. Общая продолжительность терапии – 10–14 дней.

Висмутсодержащая квадротерапия: пантопразол 40 мг 2 раза в сутки + висмута субцитрат 240 мг + тетра­циклина гидрохлорид 500 мг (оба 4 раза в сутки) + метронидазол 500 мг или тинидазол 500 мг 3 раза в сутки в течение 10, но предпочтительнее 14 дней. Другая схема: пантопразол (Контролок) 40 мг + амоксициллин 1000 мг + кларитромицин 500 мг + вис­мута субцитрат 240 мг. Все препараты принимают дважды в сутки в течение 10–14 дней.

При неэффективности вышеуказан­ных методов эрадикационной терапии предлагаются резервные схемы: ИПП + левофлоксацин 500 мг 1 раз в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки 14 дней или ИПП + рифабутин 150 мг + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки 14 дней.

При язвенной болезни, ассоцииро­ванной с H. pylori, продолжительность приема пантопразола 40 мг/сут состав­ ляет при дуоденальной язве 2–4, при желудочной – 4–8 недель.

Для профилактики развития стрес­совых язв пантопразол (Контролок) назначают внутривенно по 40 мг каж­дые 12 часов до стабилизации состоя­ния больного и перевода на энтераль­ное питание. В связи с тем что кисло­тоассоциированные поражения слизи­стой оболочки желудка возникают в течение 24 часов от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение Контролока должно начинаться сразу после поступления больного в палату интенсивной терапии, а при прове­дении плановых операций для про­филактики кислотно-аспирационного синдрома – перед или во время ане­стезии [30].

По мере стабилизации состояния парентеральное введение препарата прекращают и больного переводят на энтеральный прием пантопразола по схеме “последняя инъекция + первая таблетка препарата”. В связи с раз­ными фармакокинетическими и фар­макодинамическими свойствами ИПП (например, максимальный кислотоде­прессивный эффект достигается при использовании пантопразола с при­ема первой дозы, а омепразола – на 7-е сутки) необходимо в пероральной терапии использовать пантопразол. В среднем для рубцевания стрессовых эрозивно-язвенных поражений требу­ется четырехнедельный курс терапии ИПП [31].

Таким образом, в настоящее время пантопразол (Контролок) является одним из эффективных ИПП, исполь­зуемых в лечении КЗЗ. В связи с тем что различия между ИПП в отноше­нии как их клинической эффектив­ности в эквивалентных дозах, так и побочных эффектов, по-видимому, невелики, важным фактором, который влияет на выбор препарата, является его индивидуальная способность всту­пать в лекарственные взаимодействия. Особое значение это приобретает для лиц пожилого возраста, одновременно принимающих много медикаментов, а также для пациентов, использую­щих препараты с узким диапазоном терапевтического действия. В таких случаях предпочтение необходимо отдавать пантопразолу, для которого вероятность развития лекарственных взаимодействий является минимальной. Кроме того, наличие у данного препарата лекарственных форм как для энтерального, так и для внутривенного применения позволяет расширить показания к его применению и обеспечивает безопасный переход с паренте­рального на пероральный прием.