Церебральный инсульт является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости вследствие высоких показателей частоты его развития, смертности и инвалидизации. Современные технологии лечения ишемического инсульта (ИИ) включают применение высокоэффективных
методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвращать развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшать его
объем, т. е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита. Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) – наиболее эффективный и безопасный метод реперфузионной терапии при
ИИ в первые 4,5 часа от начала развития симптоматики в соответствии с рекомендациями ESO (European Stroke Organisation, класс доказательности 1, уровень А) и ASA (American Heart Association, класс доказательности 1, уровень В) [1, 2].

Эффективность и безопасность системного тромболизиса при ИИ при помощи rt-PA изучались в ряде крупных рандомизированных плацебоконтролируемых клинических испытаний. Среди них исследование NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) было первым,
доказавшим безопасность и эффективность системной тромболитической терапии (ТЛТ) при помощи rt-PA в первые 3 часа от начала развития заболевания. Вероятность отсутствия нарушений дееспособности или сохранения минимальных расстройств спустя 3 месяца после инсульта была минимум на 30 % больше для пациентов, получавших rt-PA, чем для больных, получавших плацебо. Несмотря на увеличение частоты симптомной геморрагической трансформации у пациен-
тов, получавших rt-PA, по сравнению с больными, получавшими плацебо (6,4 против 0,6 %; p = 0,001), достоверных различий уровней летальности выявлено не было (17 % при использовании rt-PA и 21 % – плацебо; р = 0,3) [3]. Результаты данного исследования позволили FDA (Food and Drug Administration) одобрить системную ТЛТ с помощью rt-PA в качестве метода лечения ИИ.

В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ECASS I (European Cooperative Stroke
Study) и ECASS II [4, 5] оценивалась безопасность и эффективность применения rt-PA в разных дозах (ECASS I – 1,1 мг/кг; ECASS II – 0,9 мг/кг) в сроки до 6 часов от начала развития ИИ. Результаты ECASS I и ECASS II, касающиеся безопасности применения rt-PA, были сопоставимы с таковыми, полученными в исследовании NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke), однако в отношении эффективности не было выявлено достоверных различий между основной группой и группой плацебо. На основании данных исследования ECASS I [4] было высказано предположение, буто применение rt-PA в дозах, превышающих 0,9 мг/кг массы тела, может приводить к увеличению частоты развития внутричерепных кровоизлияний и как следствие – к более высокой летальности. Две части исследования ATLANTIS (Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke), А и В, проведены с целью оценки безопасности и эффективности применения rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в сроки до 5 часов от начала развития заболевания. При этом не было выявлено существенного положительного эффекта rt-PA по сравнению с плацебо; терапию начинали через 3–5 часов от начала развития заболевания [6]. В подгруппах пациентов, которые получали rt-PA или плацебо в течение 3 часов от начала развития инсульта, применение rt-PA сопровождалось бóльшей вероятностью развития благоприятного исхода через 90 дней (р = 0,01).

Мета-анализ исследований NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS A и В [7] показал, что применение rt-PA пациентами с ИИ в интервале до 3 часов от начала заболевания приводит к снижению вероятности развития летального исхода или зависимости от окружающих факторов к концу 90-х суток.

Шанс остаться независимым в повседневной жизни после применения rt-PA в означенные сроки (≤ 3 часов от начала заболевания) повышается на 50 % (по сравнению с плацебо). Было также показано, что применение rt-PA больными ИИ в рамках 3-часового терапевтического окна не сопровождается повышением частоты смертельных исходов, несмотря на увеличение частоты развития внутричерепных кровоизлияний (по сравнению с плацебо). Объединенный анализ продемонстрировал, что вероятность благоприятного исхода в случае применения rt-PA тем выше, чем раньше была начата ТЛТ. За пределами 3-часового терапевтического окна (до 4,5 часов от начала заболевания) сохранялась вероятность благоприятного исхода (отношение шансов [ОШ] = 1,34; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 1,04–1,72); позднее (от 4,5 до 6,0 часов) – тромболизис был неэффективен (ОШ =
1,04; 95 % ДИ – 0,84–1,29). Данное теоретическое обоснование эффективности системной ТЛТ в первые 4,5 часа явилось предпосылкой проведения следующего ECASS III, завершенного в 2008 г. [7].

Как показали результаты данного исследования, применение rt-PA в сроки до 4,5 часов от начала заболевания увеличивает число пациентов с благоприятными функциональными исходами по сравнению с плацебо (52,4 против 45,2 %; ОШ = 1,34; 95 % ДИ – 1,0–1,65; р < 0,05) [8]. Частота развития внутричерепных кровоизлияний была значительно выше среди лиц, получавших rt-PA, по сравнению с таковыми, получавшими плацебо (27,0 против 17,6 %; р = 0,001); частота развития симптомных внутричерепных кровоизлияний также была выше у пациентов, получавших rt-PA, по сравнению с плацебо (2,4 против 0,2 %; р = 0,008). По частоте развития летальных исходов различий между группами rt-PA и плацебо выявлено не было (7,7 против 8,4 %; р = 0,68).

В 2012 г. было завершено исследование IST-3 (International stroke trial-3), являющееся в настоящее время наиболее крупным среди исследований ТЛТ при инсульте (включены 3035 человек), в котором системный тромболизис проводили в течение первых 6 часов от начала заболевания [9]. Первичная конечная точка исследования (преобладание в основной группе больных со степенью функциональной независимости по Оксфордской шкале 0–2 балла) достигнута не была (37 % в группе rt-PA и 35 % в группе плацебо). Таким образом, эффективность системной ТЛТ в первые 6 часов от начала инсульта подтверждена не была.

В соответствии с результатами исследования ECASS III был осуществлен пересмотр Европейских
и Американских рекомендаций по лечению ИИ с увеличением продолжительности терапевтического окна при проведении системного тромболизиса до 4,5 часов [1, 2]. В Российской Федерации (РФ) соответствующие изменения в инструкции к препарату были внесены 25.05.2011, согласно которым выполнение системной ТЛТ стало возможно в первые 4,5 часа от начала развития заболевания.

Исследования (MAST-I, MAST-E, AST), в которых для проведения тромболизиса при инсульте использовалась стрептокиназа, были досрочно остановлены из-за высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций [10–12].

Изучение другого фибринолитика, полученного из слюны летучих мышей (десмотеплазы), более фибринспецифичного и менее нейротоксичного по сравнению с rt-PA, проводилось в исследованиях DEDAS –Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke [13], DIAS –Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke I [14] и DIAS II [15]. Десмотеплазу вводили в период от 3 до 9 часов от начала заболевания при выявлении области перфузионно-диффузионного несоответствия (DWI-PWI mismatch) на магнитно-резонансной томограмме (МРТ) головного мозга перед началом лечения. Первая часть исследования DIAS I, в которой пациенты получали 25,0, 37,5 или 50,0 мг препарата либо
плацебо, была досрочно остановлена из-за высокой частоты симптомных внутричерепных кровоизлияний в группе десмотеплазы (26,7 %). Во второй части исследования использовались меньшие дозы препарата (62,5, 90,0 и 125,0 мкг/кг), что привело к значительному снижению частоты
симптомной геморрагической трансформации (2,2 %). Реканализация в группе, получавшей десмотеплазу (125 мкг/кг), наблюдалась в 71,4 % случаев, в то время как в группе плацебо – только в 19,2 % случаев (p = 0,0012). Благоприятные исходы заболевания к 90-му дню в группе плацебо были выявлены среди 22,2 % пациентов, у 13,3 % при применении дозы 62,5 мкг/кг (p = 0,757) и у 60,0 % при введении дозы 125 мкг/кг (p = 0,0090) больным основной группы. Таким образом, было показано, что применение десмотеплазы во временнóм промежутке от 3 до 9 часов от начала развития ИИ у пациентов с верифицированным методом МРТ перфузионно-диффузионным несоответствием ассоциируется с бóльшей частотой реканализации и хорошими клиническими исходами заболевания по сравнению с группой плацебо. В исследование DEDAS [13] были включены 37 пациентов, которые получали десмотеплазу в дозе 90 или 125 мкг/кг либо плацебо. Обязательным критерием включения также было наличие на МРТ головного мозга перфузионно-диффузионного несоответствия. Реканализация наблюдалась у 37,5 % пациентов, получавших плацебо, у 18,2 % больных, получивших десмотеплазу в дозе 90 мкг/кг, и у 53,3 % пациентов, получивших данный препарат в дозе 125 мг/кг.

Однако при дальнейшем исследовании десмотеплазы в рамках рандомизированного плацебо-контролируемого испытания DIAS II [15] безопасность и эффективность данного фибринолитика не были подтверждены. В исследование были включены 186 пациентов с ИИ в пределах 9 часов от начала развития симптоматики. Больные, включенные в исследование, были рандомизированы в три группы и получали десмотеплазу в дозе либо 95 мкг/кг (57 человек), либо 125 мкг/кг (66 лиц) или плацебо (63 больных). Благоприятные клинические исходы заболевания к 90-му дню в группах больных, получавших десмотеплазу в дозах 95 и 125 мг/кг, наблюдались у 47 % (27) и 36 %(24) пациентов соответственно. В группе плацебо благоприятные клинические исходы к 90-му дню заболевания выявлены у 46 % (29) пациентов. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний при использовании десмотеплазы в дозах 95 и 125 мг/кг составила 3,5 и 4,5 % соответственно. В группе плацебо данное осложнение
ни у одного пациента не наблюдалось.

Таким образом, в настоящее время rt-PA является единственным препаратом с доказанными безопасностью и эффективностью при ИИ.

Наиболее радикальным подходом к лечению острого ИИ являются методы тромбоэмболэктомии и селективного внутриартериального тромболизиса. Данные методики базируются на возможностях и технологических приемах церебральной ангиографии, с помощью которой осуществляются не только диагностические исследования, но и различные рентгенохирургические вмешательства на сосудах мозга. Селективный тромболизис является методом выбора в тех случаях, когда фибринолитическая терапия может быть начата в период от 4,5 до 6,0 часов от начала заболевания при каротидном ИИ и до 8–12 часов при окклюзии основной артерии, а также в ситуациях, когда системный тромболизис оказывается неэффективным (не наблюдается клинического улучшения к концу его проведения).

Внутриартериальное введение rt-PA и других фибринолитиков изучалось в ряде исследований, таких как PROACT [17], EMS [18], IMS [19], IMS II [20].

Первым исследованием, доказавшим эффективность и безопасность внутриартериальной ТЛТ при ИИ,
было двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование PROACT – Pro-urokinase for Acute Ischemic Stroke [17], в котором активатор плазминогена (рекомбинантная проурокиназа, r-pro-UK) вводился внутриартериально пациентам с ИИ в первые 6 часов от начала развития заболевания. В исследование были включены 40 больных ИИ с ангиографически подтвержденной окклюзией проксимального сегмента СМА (М1 или М2 сегмента). Симптомные внутричерепные кровоизлияния в основной группе зарегистрированы в 15,4 % случаев и в 7,1 % случаев – в группе плацебо. Частичная или полная реканализация в течение 120 минут от начала терапии была достигнута группой лиц, получавших рекомбинантную проурокиназу, в 15 (57,7 %) из 26
случаев, в группе плацебо – только в 2 (14,3 %) из 14. По данным ангиографии, пятью пациентами основной группы была достигнута полная реканализация, в то время как в группе плацебо ее не удалось добиться ни в одном случае. Исследование показало, что частота реканализаций в основной группе была выше, чем в группе плацебо; статистически значимых межгрупповых различий по частоте геморрагических трансформаций, ставших причиной неврологического ухудшения, выявлено не было. На основании этого было констатировано, что внутриартериальное введение рекомбинантной проурокиназы при ИИ в течение 6 часов от начала симптоматики, – эффективный и безопасный метод лечения. Целью исследования EMS –Emergency Management of Stroke [18], явилось сравнение эффективности комбинированной ТЛТ с внутриартериальной. Была доказана безопасность комбинированной ТЛТ при лечении ИИ. В нерандомизированном исследовании IMS [19], в которое были
включены 80 пациентов, оценивалась безопасность и эффективность комбинированной ТЛТ. Летальность в течение 90 дней после ее проведения составила 16 %, была значительно более низкой, чем в группе плацебо (24 %) и сопоставимой с соответствующим показателем, полученным в основной
группе (17 %) исследования NINDS. Симптомные внутричерепные кровоизлияния наблюдались в 6,3 % случаев, что также оказалось сопоставимым с данными исследования NINDS, где подобное осложнение регистрировалось в 6,6 % случаев. Среди лиц, включенных в исследование IMS, отмечено больше благоприятных исходов по сравнению с группой плацебо в исследовании NINDS. Летальность и частота развития симптомных внутричерепных кровоизлияний в исследовании IMS (16,0 и 6,3 % соответственно) были сравнимы с таковыми в исследовании NINDS (17,0 и 6,4 % соответственно).

С целью дальнейшего изучения безопасности комбинированного тромболизиса при ИИ было проведено открытое сравнительное нерандомизированное исследование IMS II [20], в которое был включен 81 больной. Трехмесячный уровень летальности в этом исследовании составил 16 %. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний (9,9 %) оказалась сопоставимой с таковой в ходе исследования NINDS (6,6 %). Было показано, что в результате комбинированного применения тромболизиса в большем числе случаев наблюдается хорошее восстановление (по сравнению с основной группой исследования NINDS). Целью продолжающегося в настоящее время исследования IMS III [21] является сравнение эффективности комбинированной ТЛТ и системного тромболизиса.

Мета-анализ 27 исследований [22] подтвердил, что в группе внутриартериальной ТЛТ чаще отмечались лучшие по сравнению с плацебо функциональные исходы (41,5 против 23 % соответственно). И хотя частота симптомных внутримозговых кровотечений в группе тромболизиса была выше (9,5 % – основная группа, 3 % – группа плацебо), летальность продемонстрировала обратный результат (40% в группе плацебо, 27,2 % в группе ТЛТ). В последнем же мета-анализе [23] было убедительно показано, что проведение внутриартериального фибринолиза достоверно чаще не только приводит к хорошей степени функционального восстановления (0–2 балла по модифицированной шкале Рэнкина), но и увеличивает число пациентов с очень хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций (0–1 балл по модифицированной шкале Рэнкина). Кроме того, несмотря на более высокую частоту развития внутричерепных геморрагий в основной группе, включая симптомные, достоверных различий между группами не наблюдалось.

В настоящее время более эффективной по сравнению с внутриартериальным тромболизисом является методика механической реканализации пораженного участка артерии специальным инструментом – тромбоэмболэктомия. Данное вмешательство также выполняется в условиях рентгеноперационной. К преимуществам механической реканализации относятся минимизация риска системных геморрагических осложнений, возможность воздействия на тромб или эмбол после безуспешного внутривенного тромболизиса. К настоящему времени опубликованы результаты исследований с такими устройствами, как MERCI, PENUMBRA CATCH, и рядом других [24–26].

Одним из наиболее актуальных вопросов, лежащих в основе дифференцированного подхода к реперфузионной терапии в зависимости от пораженного бассейна, является продолжительность терапевтического окна, в течение которого проводимая терапия может быть безопасной и эффективной. Существуют основания полагать, что время от начала заболевания до проведения реперфузии при инсульте в вертебрально-базилярной системе (ВБС) может быть увеличено по сравнению с инсультами каротидной локализации. Вертебрально-базилярный бассейн обладает широкими возможностями коллатеральной компенсации нарушений гемодинамики за счет как поверхностных, так и внутримозговых артерий; кроме того, клетки стволовых структур обладают более низкой по сравнению с другими областями головного мозга чувствительностью к ишемии. Экспериментальные данные подтверждают суждение о разном темпе развития необратимых изменений в полушариях и стволе головного мозга в условиях редуцированного кровотока [27, 28]. Причем области, в которых локализовались дыхательные и кардиоваскулярные центры, были наиболее
устойчивыми к ишемии [28].

Данные факторы делают возможным проведение ТЛТ за пределами 4,5-часового терапевтического окна пациентам с инсультом в ВБС [29]. Несмотря на отсутствие крупных исследований, было опубликовано множество работ с описанием различных схем реперфузионной терапии при ИИ в ВБС и, в частности, пациентов с окклюзией основной артерии [30–35]. При этом в ряде клиник проведение
системной ТЛТ при инсульте в ВБС в первые 12 часов от начала заболевания носит рекомендательный характер, хотя многоцентровых исследований, подтверждающих данное положение, не проводили. Следует также помнить, что применение rt-PA за пределами 4,5 часов от начала инсульта противоречит инструкции к препарату (использование “off-label”) и должно проводиться только в рамках клинических испытаний.

Впервые в РФ методы системного и селективного внутриартериального тромболизиса были внедрены в
клинике НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта Российского государственного медицинского
университета на базе ГКБ № 31 в 2005–2006 гг. [36, 37]. Метод ТЛТ был одобрен Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития как новая медицинская технология (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС № 2008/169 от 01.08.2008). С 2008 г. тромболизис является неотъемлемой частью оказания медицинской помощи больным инсультом в условиях первичных сосудистых отделений и региональных сосудистых центров, созданных в рамках реализации комплекса мероприятий по снижению смертности от сосудистых заболеваний. В целом результаты безопасности и эффективности внедрения метода ТЛТ в РФ сопоставимы с таковыми наиболее крупных международных исследований [38].

Таким образом, новые технологии реперфузионной терапии в первые часы ИИ активно внедряются в нашей стране, качественно изменяя подходы к ведению больных и достоверно улучшая исходы заболевания, обусловливая снижение летальности и увеличение числа лиц с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций.