Сахарный диабет 2 типа (СД2) - хроническое прогрессирую­щее заболевание, характери­зующееся нарушением метаболизма и высокой ассоциацией с сердечно­сосудистой заболеваемостью. Согласно данным многочисленных проспектив­ных исследований, ведущей причиной преждевременной летальности и ран­ней инвалидизации при СД2 являются макро- и микрососудистые осложне­ния. Примерно 95 % пациентов с СД2 имеют сопутствующие избыточную массу тела/ожирение, а также дислипидемию и артериальную гипертензию [1]. При этом ожирение и гипертензия, так же как и стойкая гипергликемия, играют интегральную роль в прогрес­сировании СД2 и развитии допол­нительных сопутствующих рисков и осложнений, которые неблагоприятно влияют на качество и продолжитель­ность жизни при диабете.

Благоприятное влияние интенсивного гликемического контроля на риск разви­тия микрососудистых осложнений СД2, а также риск других связанных с диабе­том исходов были подтверждены резуль­татами крупномасштабного исследова­ния UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [2]. Последующий за UKPDS проспективный анализ таких исходов, как смертность, связанная с диабетом, смерть от инфаркта миокар­да, также подтвердил, что улучшение гликемического контроля существенно снижает риск развития поздних ослож­нений у пациентов группы интенсив­ного контроля [3, 4]. Таким образом, было продемонстрировано, что у паци­ентов с впервые выявленным диабетом 2 типа достижение близкого к нормаль­ному уровню гликемического контроля способно замедлить развитие не толь­ко микрососудистых осложнений, но и существенным образом уменьшить риск развития макрососудистых заболеваний.

Однако достижения только опти­мального гликемического контроля может быть недостаточно для значимо­го снижения частоты крупных макрососудистых событий (инфаркта миокарда, инсульта), а также общей смертности и смертности от диабета [5, 6]. Не менее важным для этой категории пациентов наряду с контролем гликемии являются контроль артериального давления (АД) и уровня липидов крови. Для пациентов с СД, сердечно-сосудистыми заболева­ниями и определенной длительностью заболевания на первый план выдвига­ется требование безопасного контроля гликемии, при котором минимизиро­ван риск развития гипогликемических эпизодов и прибавки массы тела. Таким образом, при выборе терапевтических подходов к достижению целевого гликемического контроля рекомендуется отдавать предпочтение препаратам с низким риском гипогликемии [7, 8]. В табл. 1 представлены основные груп­пы сахароснижающих препаратов с уче­том их сахароснижающего потенциала, риска развития гипогликемий и при­бавки массы тела.

Таблица 1. Основные эффекты терапии СД2 различными сахароснижающими препаратами(Адаптировано из Goldenberg R.M., 2011) [9].

Значимым недостатком большин­ства современных подходов к терапии СД является то, что улучшение гликемического контроля часто ассоции­руется не только с риском гипоглике­мии, но и с увеличением массы тела [10] (табл. 1). Поскольку около 80 % пациентов с СД2 имеют избыточную массу тела, дополнительное ее уве­личение может негативно отражать­ся на прогнозе сердечно-сосудистых осложнений, а также быть причиной существенного психологического дистресса [11]. Поэтому современ­ные руководства помимо достижения гликемического контроля в качестве целей также рассматривают снижение массы тела, предупреждение гипо­гликемии, а также воздействие на другие сердечно-сосудистые факто­ры риска — АД и профиль липидов крови [12].

Проблемой ведения пациентов с СД2 также является необходимость поддержания долгосрочного контро­ля гликемии. Большинство традици­онных терапевтических подходов не замедляют потерю функциональной активности β-клеток поджелудочной железы и, следовательно, не обеспе­чивают устойчивого гликемического контроля, что в конечном счете при­водит к неэффективности лечения. Из-за прогрессирующего снижения секреции инсулина не удается сохра­нять достигнутый успех лечения в длительной перспективе и, как пра­вило, пациент нуждается в терапии двумя и более сахароснижающи­ми препаратами. Комбинированная сахароснижающая терапия усложняет процесс лечения, создает дополнительные трудности для самого паци­ента, увеличивает риск гипогликемий и/или увеличения массы тела. Кроме того, применению некоторых сахаро­снижающих препаратов нередко пре­пятствуют их побочные эффекты (в основном гипогликемия, увеличение массы тела, отеки) и/или неспособ­ность удовлетворять определенным требованиям (например, оптималь­ное управление постпрандиальной гипергликемией). В результате более чем двум третям пациентов с СД2 не удается достигать целевого уровня гликемии [2].

Лучшее понимание патогенеза СД2 и роли инкретиновых гормонов в под­держании гомеостаза глюкозы привело к разработке и внедрению в клиниче­скую практику двух новых групп пре­паратов:

• агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), устой­чивых к протеолитической деграда­ции эндопептидазами, применение которых воссоздает физиологиче­ские эффекты естественного ГПП-1;
• ингибиторов дипептилпептидазы-4 (ДПП-4), которые снижают ферментативную деградацию и пролонгируют действие эндоген­ных инкретиновых гормонов (как ГПП-1, так и гастроингибирую-ще­го полипептида) [18].

Сегодня терапия на основе инкретинов одобрена большинствюм стран Европы, Северной Америки и Азии, включена во многие руководства по лечению СД в качестве терапии второй линии (при недостаточной эффектив­ности метформина в сочетании с дие­той и модификацией образа жизни) [13, 16, 19]. Согласно последним рекомен­дациям ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes, 2012), агонисты ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4 стоят в одном ряду с традиционно применяе­мыми при СД2 сахароснижающими препаратами [19]. Согласно алгорит­мам специализированной медицин­ской помощи больным сахарным диабетом (2011), агонисты ГПП-1 в монотерапии, наряду с метформином и ингибиторами ДПП-4, относятся к первой линии сахароснижающей тера­пии в дебюте СД2 типа. При нали­чии ожирения и артериальной гипер­тензии предпочтительны агонисты ГПП-1 в связи с эффективным сни­жением массы тела и систолического АД [49].

Среди агонистов рецептора ГПП-1, доступных для клинического исполь­зования, следует выделить препарат лираглутид (Виктоза^®) — первый ана­лог человеческого ГПП-1 длительного действия. Он на 97 % гомологичен нативному ГПП-1, имеет период полужизни до 13 часов, что при достижении равновесного состояния обеспечивает 24-часовое действие.

Высокая эффективность и безопас­ность терапии лираглутидом на разных стадиях СД2 (как в монотерапии, так и в комбинации с одним или нескольки­ми пероральными сахароснижающими препаратами — ПССП) подтверждены результатами масштабной программы клинических исследований 3-й фазы LEAD, в которой приняли участие более 4500 пациентов [20-25], а также данными прямых сравнительных ис­следований с другими представителя­ми инкретиновых препаратов — эксенатидом, по структурным и фармакокинетическим/фармакодинамическим свойствам существенно отличающим­ся от нативного ГПП-1, и ингибито­ром ДПП-4 ситаглиптином [25, 26].

В настоящем обзоре представле­ны данные опубликованных мета­анализов и систематических обзо­ров эффективности и безопасности терапии на основе инкретинов, а также результаты комбинированной оценки исходов СД при использо­вании различных терапевтических подходов.

Влияние на гликемический контроль

Согласно мета-анализу программы клинических исследований LEAD, терапия лираглутидом в дозе 1,2 и 1,8 мг приводит к клинически значимому снижению уровня гликозилированного гемоглобина (HbA_1c) независи­мо от его исходного уровня (рис. 1). При этом наибольшая положительная динамика (снижение HbA_1c на 2,5 %) отмечена при приеме лираглутида (1,8 мг) пациентами с плохим глике- мическим контролем [27, 28], а добав­ление лираглутида к ранее получае­мой терапии привело к дополнитель­ному улучшению контроля гликемии (дополнительному снижению HbA_1c на 1,5 %) [29].

Рисунок 1. Динамика HbA_1cв зависимости от исходного уровня HbA_1cпри лечении различными сахароснижающими препаратами (мета-анализ программы LEAD).

Улучшение гликемического кон­троля на фоне терапии лираглутидом в программе LEAD сопровождалось значительным снижением как уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН), так и постпрандиальной гипергликемии (ППГ) [20—24]. По сравнению с глимепиридом (8 мг) монотерапия лираглу­тидом (1,8 мг) приводила к значимому снижению ППГ (на 1,4 и 2,1 ммоль/л соответственно; p < 0,01) [22]. А добав­ление лираглутида к ранее приме­няемой терапии метформином и ТЗД (LEAD-4) способствовало снижению ППГ на 2,7 ммоль/л по сравнению с 0,8 ммоль/л при использовании плаце­бо (р < 0,05) [23].

Монотерапия лираглутидом в дозе 1,8 мг приводила к снижению ГПН на 1,4 ммоль/л, а в комбинации с други­ми ПССП — от 1,6 до 2,4 ммоль/л по сравнению с другими неинсулиновы­ми препаратами сравнения на 0,3—1,8 ммоль/л [20—24].

Доля пациентов, к 26-й неделе достигших целевого уровня HbA_1c< 7,0 %, при использовании лираглутида была значительно выше (56 и 65 % для 1,2 и 1,8 мг соответственно) по сравнению с препаратами сравнения (30—53 %) (во всех случаях р < 0,05). Независимо от использованной дозы (в пределах рекомендуемых терапев­тических доз) эффективность терапии лираглутидом превосходила таковую ТЗД и ПСМ (р < 0,05).

Анализ сахароснижающей активно­сти препарата лираглутид (Виктоза^®) показал его превосходство по сравне­нию с другими препаратами инкретиновой направленности (табл. 2).

Таблица 2. Влияние агонистов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 на гликемический контроль.

Результаты прямых сравнительных клинических исследований лираглутида с эксенатидом и ситаглиптином продемонстрировали высокую эффек­тивность лираглутида в отношении улучшения гликемического контроля. Число пациентов, достигших целевого уровня HbA_1c< 7,0 % при использова­нии лираглутида и эксенатида, вырос­ло до 54 и 43 % соответственно (р < 0,005) [25], а лираглутида в дозе 1,2 и 1,8 мг и ситаглиптина — до 43, 55 и 22 % соответственно (р < 0,0001) [26]. При этом терапия агонистами к рецеп­торам ГПП-1 приводит к более выра­женному снижению показателей гли­кемического контроля (HbA_1c и ГПН) по сравнению с ингибитором ДПП-4 ситаглиптином. Наиболее выражен­ные различия в отношении динамики HbA_1c отмечены у пациентов с очень плохим контролем (исходным уровнем HbA_1c > 10 %) [27—29].

Более того, в фазе расширения исследования перевод с экзенатида на лираглутид сопровождался дополнительным улучшением гликемического контроля (дополнительное досто­верное снижение HbA_1cна 0,3 % и ГПН на 0,9 ммоль/л) и увеличением числа пациентов, достигших целе­вого уровня HbA_1c < 7,0 % от 43 до 57 % [30].

В свою очередь перевод с ситаглиптина на лираглутид также сопрово­ждался дополнительным улучшением гликемии, снижением HbA_1c и увели­чением числа пациентов, достигших целевого уровня HbA_1c < 7,0 % до 50 % (рис. 2) [31].

Рисунок 2. Доля пациентов, достигших HbA_1c < 7,0 % после перевода с ситаглиптина на лираглутид [31].

По данным мета-анализа завер­шенных и опубликованных прямых и непрямых сравнительных исследова­ний, монотерапия СД2 инкретиновыми препаратами приводит к снижению HbA_1c в среднем [32]:

• лираглутид - на 1,03 % (95 % дове­рительный интервал [ДИ] от 1,16 до -0,90; p < 0,001);
• эксенатид - на 0,75 % (95 % ДИ от -0,83 до -0,67; p < 0,001);
• ситаглиптин - на 0,79 % (95 % ДИ от -0,93 до -0,65; p < 0,001);
• вилдаглиптин - на 0,67 % (95 % ДИ от -0,83 до -0,52; p < 0,001).

В настоящее время опубликовано 7 прямых сравнительных исследова­ний (head-to-head) различных пре­паратов инкретиновой группы в раз­ных режимах: монотерапии, в ком­бинации с одним/двумя сахаросни­жающими препаратами. Результаты исследований свидетельствуют о том, что агонисты ГПП-1 оказывают более выраженное сахароснижающее действие, а также имеют дополни­тельные преимущества в виде сни­жения аппетита и массы тела; лираглутид (Виктоза^®) в этом отношении значительно эффективнее экзенатида [33].

Влияние на массу тела

Индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии являются незави­симыми факторами риска сердечно- судистых заболеваний и СД2. Данные Фремингемского исследования свиде­тельствуют о том, что риск сердечно­сосудистых заболеваний выше для пациентов с СД, ассоциированным с ожирением [34]. Кроме того, пациен­ты с СД2 и ожирением имеют повы­шенный риск развития неалкогольной жировой болезни печень [35].

В последнее время было опублико­вано много исследований, убедитель­но демонстрирующих, что снижение массы тела при СД ассоциируется с более выраженным улучшением гликемического контроля, улучшает чув­ствительность к инсулину, способ­ствует более эффективному снижению АД (как систолического, так и диа­столического), снижению уровня три­глицеридов и липопротеидов высокой плотности [36]. Поэтому снижение массы тела в качестве неотъемлемого условия многофакторной терапии СД у пациентов с избыточной массой тела и ожирением имеет преимущества в отношении как эффективности гликемического контроля, так и снижения факторов сердечно-сосудистого риска и улучшения отдаленного прогноза.

Результаты всех опубликованных рандомизированных клинических исследований (РКИ) демонстрируют выраженное снижение массы тела на фоне применения агонистов рецепто­ров к ГПП-1 (лираглутида, эксенатида). В зависимости от сопутствующей сахароснижающей терапии примене­ние лираглутида и эксенатида приво­дит к снижению массы тела в среднем на 1-4 кг [36, 37].

Мета-анализ клинических исследо­ваний 3-й фазы LEAD показал, что применение лираглутида пациентами с СД2 имеет неоспоримое преимущество в отношении снижения массы тела по сравнению с другими сахароснижающими препаратами (рис. 3) [38]. При этом снижение массы тела сопрово­ждается снижением среднего значения ИМТ и уменьшением обхвата талии (p < 0,0001) (рис. 4) и, как правило, более выражено при исходно более высоком ИМТ. Так, среди пациентов, получавших лираглутид, снижение массы тела 25 % пациентов с самим высоким исходным ИМТ достигало в среднем 7,7 кг [21].

Рисунок 3. Доля пациентов без увеличения массы тела на фоне сахароснижающей терапии (мета-анализ программы LEAD).

Рисунок 4. Динамика ИМТ и обхвата талии на фоне терапии лираглутидом(мета-анализ программы LEAD) [38].

В отличие от агонистов ГПП-1 инги­биторы ДПП-4 не оказывают столь значимого влияния на массу тела, что подтверждается как результатами отдельных РКИ, так и данными мета­анализа [26, 37, 39].

Так, при прямом сравнении влияния лираглутида и ситаглиптина на паци­ентов с СД2 выяснилось, что снижение массы тела через 26 недель достигло 2,9—3,4 кг против 1,0 кг соответствен­но (p < 0,0001 по сравнению с обеими дозировками лираглутида) [26].

При прямом сравнении лираглутида и экзенатида обращает на себя внима­ние, что динамика массы при исполь­зовании обоих агонистов ГПП-1 зна­чимо не различается и составляет -3,2 и -2,9 кг соответствен-но (р = 0,2235) [25]. Однако при переводе пациен­тов, ранее получавших экзенатид, на лираглутид уже через 14 недель наблюдается дополнительное сниже­ние массы тела в среднем на 0,9 кг (р < 0,0001) [30].

Влияние на частоту и выраженность гипогликемий

Уникальной особенностью инкретиновых препаратов, выгодно отли­чающих их от традиционной сахарос­нижающей терапии, является глю­козозависимый механизм регуляции метаболизма углеводов, что позволя­ет существенно снижать риск разви­тия гипогликемических состояний. Поскольку последние являются наибо­лее частой причиной неблагоприятных исходов и преждевременной смертно­сти при СД, а также одним из наиболее значимых барьеров на пути к дости­жению оптимального гликемического контроля.

Терапия с использованием агони­стов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 очень редко сопровождается развитием гипогликемических состояний. В про­грамме 3-й фазы клинических иссле­дований на фоне терапии лираглутидом тяжелые гипогликемии, потребо­вавшие посторонней помощи, были зарегистрированы только у 6 (0,3 %) из 2151 пациента. Причем во всех случаях лираглутид применялся в комбинации с ПСМ [20-24, 40]. Частота тяжелых гипогликемий на фоне приема лираглутида в терапевтической дозе не пре­вышала 0,01 случая/пациента-год, а при использовании в комбинации с ПСМ - 0,06 случая/пациента-год без ущерба для эффективности гликемического контроля.

Сопоставимая частота гипогликемических состояний описана и для тера­пии эксенатидом. Так в 26-недельном исследовании тяжелые гипогликемии, потребовавшие помощи постороннего лица, были отмечены лишь у 2 (0,87 %) из 231 пациента, получавшего эксенатид, и только при его использовании в комбинации с ПСМ [24].

При сравнении лираглутида и ситаглиптина доля пациентов, перенес­ших легкую гипогликемию, была оди­наковой (5 %), частота легких гипо­гликемий составила 0,178 эпизода/ пациента-год для лираглутида в дозе 1,2 мг, 0,370 эпизода/пациента-год для лираглутида в дозе 1,8 мг и 0,106 эпи­зода/пациента-год для ситаглиптина [26]. На протяжении всего 26-недель­ного периода исследования на фоне приема лираглутида был зарегистри­рован только один эпизод тяжелой гипогликемии.

Внепанкреатические эффекты

Хорошо известно влияние систо­лического АД на прогноз сердечно­сосудистых заболеваний. Более того, показано, что у пациентов с СД2 повы­шение САД всего на 4 мм рт. ст. уве­личивает риск сердечно-сосудистых исходов на 51 % [41], тогда как сни­жение САД на 6 мм рт. ст. уменьшает риск сердечно-сосудистых заболева­ний на 18 % [42].

Механизмы влияния нативного ГПП-1 на САД до сих пор до конца неясны. Тем не менее многочислен­ные исследования убедительно про­демонстрировали, что агонисты ГПП-1 (в частности, лираглутид) как в монотерапии, так и в комбина­ции с ПССП приводят к значимому и стойкому снижению САД (на 2,1­-6,7 мм рт. ст.) независимо от приме­нения сопутствующих антигипертензивных препаратов и снижения массы тела [20-25]. А мета-анализ исследо­ваний LEAD показал, что подобное действие лираглутида на САД более выражено у пациентов с исходно более высоким уровнем данного показа­теля [43].

В отличие от агонистов ГПП-1 инги­биторы ДПП-4 не оказывают подоб­ного благоприятного влияния на про­филь АД [44].

Препараты на основе эффектов инкретинов оказывают положитель­ное влияние и на другие маркеры сердечно-сосудистого риска (общий холестерин, триглицериды, липопротеиды низкой плотности, триглице­риды, свободные жирные кислоты, мозговой натрийуретический пептид и C-реактивный белок высокой чув­ствительности) [22-24, 33]. Причем и в этом случае агонисты ГПП-1 более эффективны, чем ингибиторы ДПП-4.

Для подтверждения положительно­го влияния инкретин-направленной терапии на сердечно-сосудистую заболеваемость у пациентов с СД2 необходимы дальнейшие долгосроч­ные исследования по оценке влияния этой группы препаратов на сердечно­сосудистый прогноз.

Комбинированные оценки исходов

Поскольку СД2 является многофак­торным заболеванием, ассоциирован­ным с многочисленными сопутствую­щими состояниями, использование комбинированной оценки исходов дополнительно к индивидуальной терапевтической цели представляется весьма актуальным.

Согласно эпидемиологическим дан­ным, около 50 % пациентов с СД2 не достигают целевого уровня HbA_1c< 7 % (рекомендации ADA), а комплексного метаболического контроля (HbA_1c < 7 %, АД < 130/80 мм рт. ст., уровня общего холестерина < 5,2 ммоль/л) — только 13,2 % пациентов [44].

Согласно РКИ и мета-анализу про­граммы LEAD, при использовании лираглутида более 50 % пациентов, достигших HbA_1с < 7,0 %, достигли также различных предопределенных комбинированных конечных точек.

Так, при применении лираглутида в дозах 1,8 и 1,2 мг комбинированной конечной точки, определяющей безо­пасное достижение целевого контроля гликемии (HbA_1c < 7,0 % в отсутствие увеличения массы тела и гипоглике­мических состояний), достигли 40 и 32 % пациентов соответственно (рис. 5) [45]. Это значительно превосходит аналогичный показатель при использо­вании любого другого терапевтического подхода, включая прием ингибиторов ДПП-4 (6-25 %; все p < 0,01).

Рисунок 5. Доля пациентов, достигших комбинированной конечной точки НbА_1с < 7,0 % при отсутствии увеличения массы тела и гипогликемических состояний.

Аналогично при использовании лираглутида в обеих терапевтических дозировках 22-26 % пациентов дости­гают другой комбинированной конеч­ной точки, характеризующей достиже­ние целевого многофакторного кон­троля основных сердечно-сосудистых факторов риска (HbA_1c< 7,0 %, САД < 130 мм рт. ст., отсутствие увеличения массы тела). Это значительно превы­шает данный показатель при лечении другими препаратами сравнения, в т. ч. ПСМ, ТЗД, базальным инсулином и ингибиторами ДПП-4 (ситаглиптином) (рис. 6) [46].

Рисунок 6.Доля пациентов, достигших комбинированной конечной точки НbА_1с < 7,0 %, САД< 130 мм рт. ст.при отсутствии увеличения массы тела.

Влияние на функцию β-клеток

Инкретиновые гормоны, особенно ГПП-1, обладают не только влияни­ем на секреторную активность β- и α-клеток: имеются данные, свидетель­ствующие о том, что ГПП-1 снижа­ет апоптоз β-клеток и ограничивает гиперплазию α-клеток. Это может быть чрезвычайно важным с точки зрения возможности замедления процесса снижения массы β-клеток, а значит, и прогрессирования заболевания.

По данным исследований на живот­ных моделях, а также клинических исследований 2-3-й фаз, как агонисты ГПП-1 (лираглутид, эксенатид), так и ингибиторы ДПП-4 оказывают благо­творное влияние на функциональную активность β-клеток, что отражается на динамике таких показателей функ­ции β-клеток, как индекс HOMA-B, соотношения проинсулина к инсулину и проинсулина к С-пептиду [47].