В течение последнего десяти­летия частота инфекции, вызванной Clostridium difficile(CD-И), увеличилась во всем мире как в популяции, так и в замкнутых коллективах. Ранее CD-И связывали только с антибактериальной терапи­ей (АБТ) и развитием антибиотико­ассоциированных поражений кишеч­ника. Так, развитие антибиотико­ассоциированной диареи в 10-30 % случаев вызвано CD. При псевдомем­бранозном колите (ПМК) CD обна­руживают в 100 % случаев [1]. Сейчас выявлены новые высоковирулентные штаммы CD: риботипы NAP/BL/027 и ПЦР 078. Именно они стали причиной повышения заболеваемости и смерт­ности от CD-И. Эти штаммы выявля­лись среди больных, как правило, не получавших АБТ в течение последних 6 месяцев. Выявление новых штам­мов CD и увеличение заболеваемости CD-И, не ассоциированное с приемом антибиотиков, позволили ввести поня­тие “Community-associated CD-И”, т. е. “инфекция, распространенная в обще­стве”. Штамм CD-И риботип ПЦР 078 стал причиной вспышки внебольничных CD-И в Европе [2].

В США заболеваемость CD-И составляет от 6,9 до 46,0 на 100 тыс. жителей в год [11, 12]. В Нидерландах CD-И выявляется среди 1,5 % боль­ных диареей [13]. В Великобритании заболеваемость CD-И составляет 20-30 случаев на 100 тыс. человек [14]. Особое внимание следует обратить на рост CD-И, не ассоциированной с АБТ, составляющий сейчас 40-60 % от всех случаев CD-И [11, 13, 14].

C. difficileявляется наиболее распро­страненной причиной инфекционной диареи в медицинских учреждениях любого профиля [3-6]. Так, в США регистрируется 500 тыс. случаев CD-И в больницах и домах престарелых в год [7]. В Канаде частота CD-И составляет около 4,6 случая на 10 тыс. пациентов [8, 9]. По результатам недавно завер­шенного европейского исследования частота CD-И составляет 4,1 на 10 тыс. пациенто-дней в год [10]. В Ве­ликобритании частота CD-И сократи­лась на 54 % с 2007 по 2010 г. (с 8,8 до 3,8 случая на 10 тыс. койко-дней), что в значительной степени связано с профилакти-кой CD-И. Истинную часто­ту CD-И оценить трудно, что отчасти связано с низкой частотой тестирова­ния пациентов на CD и различиями в методах диагностики.

Установленные факторы риска для развития CD-И:

1. Применение антибиотиков.
2. Детский возраст (в США ежегодно регистрируется увеличение госпита­лизаций детей с CD-И с 7,24 на 10 тыс. госпитализаций в 1997 г. до 12,8 - в 2006-м) [14].
3. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК). Причем пациен­ты с тотальным и левосторонним поражениями при язвенном коли­те (ЯК) подвержены большему, чем пациенты с проктитом, риску разви­тия CD-И [15, 16]. При этом клини­ческая и эндоскопическая картины для пациентов с рецидивом ВЗК с CD-И и без нее практически не раз­личаются.
4. Пожилой возраст.
5. Тяжесть заболевания, на фоне кото­рого развилась CD-И.
6. Длительность госпитализации и контакт с другими пациентами.

Из иммунологических методов диа­гностики CD-И наиболее широко при­меняются иммуноферментный анализ (ИФА), иммунохроматографический тест (ИХТ), реакция латексной аглютинации (РЛА). Эти методы высокоспе­цифичны, позволяют выявлять токси­ны А и В, глютамат дегидрогеназу CD. Однако чувствительность ИФА состав­ляет 60-65 %, методы ИХТ и РЛА просты в проведении, дают быстрый ответ, их специфичность - 92 %, а чув­ствительность РЛА - 65 %, ИХТ - 87 % [17, 18]. Наиболее перспективным методом является ПЦР-диагностика с определением антигенов CD в кале. Эндоскопическое исследование целе­сообразно и информативно только в случаях ПМК.

С учетом зарубежных данных, сви­детельствующих о высоком уровне внутрибольничной CD-И (в России статистические данные отсутствуют), в отделении гастроэнтерологии совмест­но с отделением микробиологии МОНИКИ проведено исследование, целью которого явилось выявление частоты CD-И среди больных гастро­энтерологического стационара.

Материал и методы

В исследование были включены пациенты с гастроэнтерологическими заболеваниями, сопровождаю-щимися диарейным синдромом. Всем больным проведена идентификация токсинов А и В в кале методом ИХТ, колоноскопия или сигмоскопия. При обследо­вании учитывались и другие факторы, способствую-щие развитию диареи, при этом исключалась ее вирусная природа. Кроме того, были учтены все факторы повышенного риска разви­тия CD-И (АБТ в течение последних 6 месяцев, возраст больных, наличие ВЗК, длительность госпитализации). При положительном результате ИХТ все больные получали этиопропное лечение (ванкомицин по 1 г 2 раза в сутки перорально или метранидазол по 500 мг 3 раза в сутки 10-14 дней или рифаксимин по 400 мг 2 раза в сутки 10-14 дней).

Результаты исследования

За 2010-2011 гг. в отделение гастро­энтерологии на 55 коек были госпита­лизированы 2468 человек. Из них 237 больных имели диарейный синдром различной степени выраженности (м. : ж. - 108 : 129, возраст - 18-72 года). Токсины CD выявлены у 93 (39 %) пациентов этой группы, из них ЯК - 43 (18 %), БК - 12 (5 %), хронический панкреатит - 21 (9 %); пациентов с другими заболеваниями с диарейным синдромом - 17 (7 %) (см. таблицу). Все больные ВЗК в течение последних 6 месяцев получали АБТ по поводу основного заболевания. То есть паци­енты этой группы имели 2 фактора риска развития CD-И - основное заболевание и АБТ. Больные хрони­ческим панкреатитом и другими забо­леваниями не получали АБТ в течение последних 6 месяцев. Характерные изменения эндоскопической картины были выявлены только среди больных ВЗК, у других пациентов изменений слизистой оболочки толстой кишки отмечено не было. У большинства больных после проведения курса этиотропной АБТ диарея исчезла или зна­чительно уменьшилась по интенсивно­сти. Исключение составили несколько больных тяжелыми формами ВЗК, имеющих смешанный механизм диарейного синдрома. Токсины CD в кале после лечения не выявлены.

Таблица. Частота инфекции C. difficile.

Обсуждение

C. difficile - строго анаэробная грамположительная палочка, про­дуцирующая четыре вида токсинов. Выявляемые в толстой кишке морфо­логические изменения слизистой обо­лочки обусловлены только действи­ем токсинов, поскольку сама CD не обладает инвазивными свойствами и, как правило, в подслизистый слой не проникает. В развитии CD-И главную роль играют токсины А и В. Токсин А обычно продуцируется в больших (в 3-4 раза), чем токсин В, количе­ствах и обладает прямым токсическим действием на кишечный эпителий, поэтому его называют энтеротоксином [19]. В результате действия токсина А нарушается барьерная функция сли­зистой оболочки кишечника за счет повреждения эпителиоцитов и акти­вация секреции жидкости в просвет кишечника. Токсин В, напротив, не оказывает влияния на проницаемость, но он в 100-1000 раз более токсичен по сравнению с токсином А, причем обладает преимущественно цитоток­сичностью (цитотоксический эффект обусловлен нарушением полимери­зации внутриклеточных филаментов актина) [20].

Независимые факторы риска разви­тия CD-И:

• применение антибиотиков;
• детский и пожилой возраст;
• ВЗК;
• тяжесть основного заболевания, на фоне которого развивается инфек­ция;
• сопутствующие заболевания;
• длительность госпитализации;
• контакт с другими пациентами - носителями CD; инфекция переда­ется фекально-оральным путем.

Хорошо известна роль антибиотиков в развитии CD-И. Основной механизм, посредством которого антибиотики вызывают повреждение кишечника, связан не с токсическим действием пре­паратов, а с угнетением резистентной интестинальной микрофлоры и размно­жением условно-патогенных микро­организмов, продуцирующих цито- и энтеротоксины. Бактериальные ток­сины оказывают ряд негативных дей­ствий. Они вызывают прямое повреж­дение кишечного эпителия, стимули­руют секрецию воды и электролитов в просвет кишки. Колонизация тонкой кишки условно-патогенной флорой нарушает метаболизм желчных кислот и углеводов, а бактериальные токси­ны снижают активность мембранных пищеварительных ферментов в тонкой кишке, что ведет к нарушению перева­ривания. Кроме того, макролиды (пре­жде всего эритромицин) стимулируют синтез мотилина, что способствует уси­лению перистальтики. Совокупность перечисленных механизмов приводит к развитию диареи, нарушению целост­ности кишечного эпителия и воспале­нию. Важно помнить, что симптомы CD-И могут появляться как после пер­вого приема антибиотиков, так и через несколько недель после окончания терапии. В остальных случаях развитие CD-И обусловлено иммунодефицитным состоянием ослабленных больных (особенно при ВЗК) или возрастной несостоятельностью иммунной систе­мы. Для этих пациентов CD-И явля­ется оппортунистической инфекцией.

Клиническая картина CD-И обу­словлена диарейным синдромом раз­личной степени тяжести - от единич­ных эпизодов до тяжелой профузной диареи с развитием синдрома мальабсорбции. При ПМК развивается диа­рея, часто с примесью крови и слизи, отмечаются боли в животе, лихорадка, быстро возникает прогрессирующая интоксикация и обезвоживание.

Применение современных диагно­стических методов и выявление новых штаммов CD позволили пересмотреть эпидемическую ситуацию с CD-И. Оказалось, что ее распространенность гораздо выше, чем предполагалось. Намного чаще CD-И встречается среди детей и больных ВЗК. Из причин, вызывающих диарею путешественни­ков, CD занимает 14 %. Отсутствие токсинов А и В в кале при соответ­ствующем анамнезе, факторах риска и наличии диарейного синдрома не означает отсутствия CD-И, посколь­ку чувствительность любого метода не составляет 100 % [17, 18].

Традиционная схема лечения CD-И включает немедленную отмену анти­биотиков, если инфекция связана с их применением. Препаратом первой линии лечения CD-И являются метранидазол 500 мг 3 раза в сутки 10-14 дней, ванкомицин перорально по 500 мг 2 г/сут 10-14 дней. Следует отметить, что эффективность ванкомицина и метранидазола по результатам кон­тролируемых исследований сравнима [21-23]. Следующим препаратом лече­ния CD-И является рифаксимин по 400 мг 2 раза в сутки (max 1200 мг/сут) 14 дней. Указанная терапия считает­ся стандартом лечения, однако она не всегда бывает успешной. В качестве дополнительной терапии эффективно применение непатогенных грибов Sacharomyces вoulardii(Энтерол) - 2 капсулы 3 раза в сутки 10-14 дней. Кроме того, используются эффектив­ные сорбенты, по показаниям прово­дится пероральная и парентеральная регидратация. В стадии клинических испытаний находятся новые препара­ты на основе моноклональных антител к токсинам CD.

Наше исследование было посвя­щено изучению частоты CD-И в гастроэнтерологическом стационаре. Наиболее приемлемым методом диа­гностики CD-И для гастроэнтероло­гического стационара в настоящее время является ИХТ. Этот выбор объ­ясняется достаточной чувствительно­стью, дешевизной и быстротой полу­чения результатов. ПЦР-диагностика кала доступна не всем лаборатори­ям, а методы ИФА и РЛА не обла­дают высокой чувствительностью. Результаты исследования продемон­стрировали высокую частоту выявле­ния CD-токсинов среди больных раз­ной патологией, сопровождающейся диарейным синдромом: почти 40 %.

Больные ВЗК имели два, а часто и три из следующих факторов риска раз­вития CD-И:

1. Иммунодефицит при основном заболевании.
2. Усугубление иммунодефицита базисной терапией иммуносупрес­сорами и стероидами.
3. АБТ.

Интересно, что после лечения CD-И у большинства этих больных диарея если и не исчезала полностью, то значительно уменьшалась по интенсивно­сти. Это подтверждает инфекционный компонент в ее патогенезе у наблюдае­мых нами больных ВЗК.

При других патологиях объяснить наличие CD-И в отсутствие АБТ слож­нее, но следует иметь в виду тяже­лый характер течения заболеваний. Не исключено также, что пациенты были носителями латентной CD-И вслед­ствие проводимых ранее курсов АБТ, а инфекция активизировалась в небла­гоприятных условиях при обострении основного заболевания.

Выводы

Таким образом, проведенное иссле­дование позволило сделать следующие выводы:

• диарейный синдром у гастроэнтеро­логических больных не всегда можно расценивать только как проявление основного заболевания или след­ствие АБТ;
• среди больных гастроэнтерологиче­ского стационара отмечена высокая частота CD-И, что, как правило, не учитывается при обследовании и лечении пациентов, имеющих пато­генетические механизмы для разви­тия диареи на фоне основного забо­левания;
• преобладающее число случаев CD-И отмечено среди пациентов с ВЗК, имеющих минимум два фактора риска развития инфекции;
• включение в алгоритм обследования стационарных больных с диарейным синдромом исследования кала на токсины CD должно быть обязатель­ным и проводиться независимо от основного диагноза. Это положение особенно важно для больных, кото­рым планируется назначение стеро­идов, иммуносупрессоров или АБТ.