Русский
Остеопороз и атеросклероз, клинически значимыми последствиями которых являются, соответственно, переломы костей скелета и сердечно-сосудистые катастрофы, – наиболее частые причины снижения качества жизни и повышения летальности, особенно у лиц старше 50 лет [1, 2]. В этой возрастной группе одновременно резко повышает ся риск остеопоротических переломов позвоночника и/или бедренной кости и сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом. Изменения, приводящие к подобным расстройствам, начинаются за несколько десятилетий до их манифестации и изначально клинически не проявляются, хотя в итоге приводят к развитию серьезных заболеваний, инвалидизации и смерти.
Состояние костной ткани у взрослых лиц изменяется с течением времени от максимальной плотности в молодом возрасте до прогрессивного ее снижения, особенно у женщин в период постменопаузы [3]. Важно подчеркнуть, что остеопороз протекает бессимптомно до тех пор, пока не случится низкоэнергетический перелом. Эволюция атеросклероза также включает ряд доклинических стадий – от жировых пятен до фиброзных бляшек, однако первые симптомы и тем более тяжелое поражение сердечной ткани или головного мозга развиваются только при быстром прогрессировании или разрыве нестабильных бляшек.
Клиническая взаимосвязь между кальцификацией сосудов и снижением плотности костной ткани становится все более очевидной, особенно у женщин. Получены убедительные данные, свидетельствующие, что остеопороз, кальцификация аорты и клапанов сердца, а также атеросклеротическое поражение сосудов – взаимосвязанные патологические процессы [4, 5].
У женщин с остеопоротическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, выраженность которой коррелирует со снижением минеральной плотности костной ткани (МПК) [5–7]. Выявлена связь между снижением МПК позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, увеличением содержания кальция в коронарных артериях по данным электронно-лучевой компьютерной томографии [8]. Известно, что атеросклеротическое поражение сосудов нередко осложняется кальцификацией атеросклеротической бляшки, в связи с чем увеличивается риск сосудистых осложнений – инфаркта миокарда, инсульта головного мозга, ухудшаются исходы хирургических операций на сосудах [9].
Помимо увеличения числа переломов остеопороз повышает и общую смертность от всех причин [10]. Низкая МПК является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности у пожилых мужчин и женщин, более важным, чем уровни артериального давления и холестерина крови [11]. По данным эпидемиологического исследования, включившего 9704 женщины старше 65 лет, каждое снижение МПК проксимального участка лучевой кости на одно стандартное отклонение от нормы увеличивало риск преждевременной смерти (не связанный с остеопоротическими переломами) в течение последующих 2 лет на 40 и особенно смерти от инсульта [12, 13]. В других исследованиях также было установлено, что у пациентов со снижением МПК чаще наблюдается повышение уровня липидов, развивается более тяжелый коронарный атеросклероз, существенно повышен риск инсульта и инфаркта миокарда [14, 15]. В своем исследовании Р. Van der Recke и соавт. показали, что в ранний период постменопаузы снижение МПК на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы ассоциируется у женщин с увеличением риска общей летальности на 43 % и преждевременной смерти от сердечно-сосудистой патологии [15]. В исследовании женщин в постменопаузальном возрасте уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) обратно пропорционально достоверно коррелировал с МПК, что позволило авторам предположить, что липиды и костная ткань имеют общие факторы, связывающие остеопороз и атеросклероз [16].
Кальцификация аорты и коронарных артерий, многими исследователями называемая “скелетами в шкафу атеросклероза” [17], широко распространена среди пожилых и может являться основой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [18, 19], при этом она связана с процессами резорбции костей [20] и переломами позвоночника [6, 21]. В целом все остеопоротические переломы позвоночника оказались независимым фактором риска летальности, связанной с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Эти данные позволяют предположить, что нарастание частоты остеопороза, эктопической кальцификации и атеросклероза у одних и тех же пациентов невозможно объяснить только неспецифическими возрастными факторами, обусловливающими независимое накопление этих патологических состояний в пожилом возрасте, вероятно, они имеют общую патогенетическую основу. Это предположение нашло подтверждение в экспериментальных и клинических исследованиях. Было установлено, что костная и сосудистая ткань имеет ряд общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат состоит из тех же компонентов, что и костная ткань, таких как соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, остеопонтин, костный морфогенный белок, матриксный Gla-белок, коллаген типа I, остеонектин, остеокальцин и др. [22–25]. Предполагается определенное сходство между механизмами развития остеопороза и атеросклероза, поскольку оба процесса связаны с вовлечением моноцитарных клеток, которые при атеросклерозе дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные “пенистые” клетки, а при остеопорозе – в остеокласты. Кроме того, в стенке артерии, пораженной атеросклерозом, имеются предшественники остеобластов, которые обладают способностью синтезировать минеральные компоненты, характерные для костной ткани [26]. Особенно большое значение может иметь тот факт, что окисленные ЛПНП, принимающие участие в развитии атеросклеротического поражения сосудов, стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из сосудистой стенки [26, 27]. Кроме того, окисленные ЛПНП индуцируют экспрессию клетками сосудистого эндотелия моноцитарного хемотаксического фактора и макрофагального колониестимулирующего фактора, которые в свою очередь являются индуктором дифференцировки остеокластов. Таким образом, окисленные ЛПНП потенциально могут стимулировать опосредованную остеокластами резорбцию костной ткани и развитие остеопороза [28]. По данным других авторов [29], трансформирующий фактор роста β и витамин D, участвующие в ремоделировании костной ткани, обладают способностью стимулировать активность остеобластоподобных клеток в сосудистой стенке. У пациентов с хронической почечной недостаточностью наблюдается ускоренное развитие остеопороза и атеросклеротического поражения сосудов. Полагают, что оба процесса связаны с нарушением метаболизма кальция и гиперпродукцией паратиреоидного гормона [30, 31]. Последний подавляет активность ферментов, регулирующих синтез липопротеидов, а активные метаболиты витамина D ингибируют экспрессию рецепторов на моноцитах/макрофагах, участвующих в захвате ЛПНП. Следует также подчеркнуть, что в развитии атеросклеротического поражения сосудов важную роль играет гиперпродукция провоспалительных цитокинов – интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α), которые в свою очередь индуцируют резорбцию костной ткани [32, 33]. В проведенных исследованиях на животных показано, что у мышей, лишенных гена остеопротегерина (представитель суперсемейства рецепторов ФНО-α, ингибирующий активность лиганда остеопротегерина, индуцирующего костную резорбцию), развивается тяжелый остеопороз в сочетании с выраженной кальцификацией сосудов [34].
По данным других авторов, введение мышам ФНО-α вызывает эктопическую кальцификацию сосудистой стенки [35]. Вероятно, существуют и другие механизмы, определяющие связь между остеопорозом и эктопической кальцификацией сосудов. Например, имеются данные о том, что повышение уровня гомоцистеина, с одной стороны, является фактором риска атеросклероза [36], с другой, ассоциируется со снижением МПК [37]. Наконец одним из универсальных механизмов атеросклеротического поражения сосудов и остеопороза у женщин в постменопаузе является дефицит эстрогенов.
Многочисленные факторы оказывают влияние на биологические механизмы, связывающие атеросклероз и остеопороз, в т. ч. возраст, генетические особенности, телосложение, сопутствующие заболевания, образ жизни и характер питания. Сегодня существуют эффективные методы лечения, способные увеличивать МПК и притормаживать прогрессирование атеросклероза. Однако если существуют механизмы, связывающие остеопороз и атеросклероз, должны существовать и методы лечения, способные повышать массу костной ткани и снижать атерогенез одновременно.
Один из подобных методов лечения – применение статинов. Эти препараты называют “лекарствами- блокбастерами”, что связано с быстрорастущими объемами их потребления и доказанным благоприятным действием при атеросклерозе сосудов [9]. Статины ингибируют превращение 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим- А-редуктазы (HMG–CoA-редуктазы) в мевалонат (первый этап синтеза холестерина). Угнетение синтеза холестерина в гепатоцитах повышает экспрессию рецепторов к ЛПНП, в связи с чем ЛПНП и их предшественники удаляются из кровотока. Помимо снижения синтеза холестерина угнетение статинами HMG–CoA-редуктазы оказывает выраженное действие на другие субстанции, участвующие в синтезе мевалоната, что приводит к довольно разнообразным и широко распространенным эффектам в разных тканях и клетках, включая сосуды и кости, что обосновывает возможность существования терапевтической взаимосвязи, т. к. в процессе синтеза мевалоната происходит образование изопреноидных соединений, важных для посттрансляционной модификации белков [38]. По данным экспериментальных исследований, назначение симвастатина крысам-самкам, подвергнутым овариэктомии, в дозе 1–10 мг/кг (сопоставимой с дозой препарата, использующейся у человека) в течение 35 дней приводит к усилению формирования костной ткани, увеличению объема трабекулярных костей (позвоночник, бедренная кость) на 40–90 % [39]. В других исследованиях также было показано, что статины тормозят развитие стероидного остеопороза и остеонекроза у лабораторных животных [40, 41]. Работа G. Mundy и соавт. [39] стала стимулом для проведения массы клинических исследований с целью определения, отмечается ли у людей, получающих статины, помимо благоприятного сердечно-сосудистого действия и повышение МПК со снижением риска переломов. Результаты подобных работ оказались противоречивыми. По данным одних авторов, прием статинов ассоциируется с достоверным снижением риска переломов костей скелета, особенно наиболее опасных в отношении жизненного прогноза переломов проксимального отдела бедренной кости, в то время как другие авторы не обнаружили связи между приемом статинов и риском переломов [42]. Следует отметить, что почти все исследования (за исключением одного) были ретроспективными, что несколько снижает значимость полученных результатов. Не ясна связь между длительностью лечения, дозой статинов и снижением частоты переломов костей скелета.
Одной из проблем, связанных с этим вопросом, по мнению G.R. Mundy, C.J. Edwards и соавт., является то, что при применении статинов человеком в стандартных дозах большая часть лекарственного вещества оказывается в печени, а до костей доходит лишь незначительное количество [43, 44]. Тем не менее анализ результатов всех исследований позволяет сделать предварительный вывод, что на фоне лечения статинами все же наблюдается снижение риска переломов бедра [45]. Важно, что фибраты и другие гиполипидемические препараты вообще не оказывали влияния на риск переломов костей скелета. Следовательно, снижение частоты переломов на фоне лечения статинами нельзя объяснить только гиполипидемическим действием этих препаратов. Очевидно, что вопрос о том, обладают ли статины клинически значимой антиостеопоротической активностью, требует дальнейшего изучения. Следует особо подчеркнуть, что молекулярные механизмы действия статинов и наиболее мощных антиостеопоротических препаратов – аминобисфосфонатов – имеют определенное сходство, поскольку обе группы препаратов влияют на разные этапы синтеза холестерина из ацетилкоэнзима А [46]. Статины блокируют ранний этап, связанный с превращением ГМГ-КоА-редуктазы в мевалонат, а бисфосфонаты – образование геранил- и фарнезилпирофосфата, что в свою очередь приводит к подавлению фенилирования транспептидаз и апоптозу остеокластов. Следует отметить, что сами бисфосфонаты обладают способностью снижать уровень ЛПНП и повышать уровень липопротеидов высокой плотности [47].
Бисфосфонаты являются наиболее эффективными ингибиторами костной резорбции и широко применяются в лечении и профилактике остеопороза. Остеокласты поглощают бисфосфонаты, связанные с костной тканью, что приводит к нарушению ряда функций остеокластов. Мощные азотсодержащие бисфосфонаты, такие как алендронат и ризедронат, не метаболизируются и действуют на относительно более поздние стадии обмена мевлоната по сравнению со статинами, ограничивая пренилирование белков, в норме прикрепленных к клеточной мембране, нарушая таким образом способность остеокластов изменять форму своей мембраны и резорбтивную функцию в целом [48].
Минеральные компоненты костей, с которыми связывается бисфосфонат, накапливают препарат для его дальнейшего поглощения остеокластами. Другим способом доставки значительного количества бисфосфоната в ткани является помещение его в липосомы, что особенно способствует попаданию препарата в макрофаги [49]. Подобный подход был применен H.D. Danenberg и соавт., которые обнаружили, что применение липосомного алендроната приводило к значительному уменьшению количества моноцитов и макрофагов и угнетало гиперплазию неоинтимы в стентах у кроликов с гипер- холестеринемией [50]. Эти результаты указывают на возможность применения подобного метода лечения больных, которым проводят катетеризацию сердца или устанавливают стенты. В исследованиях на животных бисфосфонаты – алендронат и ибандронат, в дозах, эффективно угнетавших резорбцию костей, также снижали кальцификацию артерий, в связи с чем были запланированы клинические исследования этого эффекта у женщин в постменопаузальном возрасте [51]. Однако у пожилых женщин лечение с применением ибандроната не повлияло на прогрессирование кальцификации аорты [52].
Таким образом, расшифровка механизмов, определяющих связь между развитием остеопороза и атеросклероза, имеет существенное значение для разработки новых подходов к изучению факторов риска атеросклеротического поражения сосудов, разработки новых методов профилактики и лечения этих заболеваний. На сегодняшний день опубликован ряд работ, посвященных старению и кальцификации сосудов, ее связи с диабетом, остеопорозом и менопаузой, а также механизмам кальцификации сосудов в контексте биологии костей и корреляции между кальцификацией артерий и остеопорозом. Основной вывод, который можно сделать, – это то, что кальцификация интимы сосудов, особенно фиброзных бляшек, тесно связана со старением и прогрессированием атеросклероза, являясь “местом встречи” биологии костей с хроническим воспалением в атеросклеротических бляшках. Кальцификация внеклеточного вещества является комплексным и многофакторным процессом, ограниченным влиянием матриксных протеинов и регулируемым ингибиторами и активаторами кальцификации и формирования костей. Все более понятными становятся молекулярные механизмы, связывающие склонность артерий и костей к кальцификации и являющиеся частью более масштабного процесса, связанного с экспрессией регуляторных протеинов в костном веществе и атеросклеротических бляшках [53].
Кость – активная ткань, которая не только выполняет чисто механическую функцию каркаса: поддерживает тело, но и является активным метаболическим органом с множественными гормонально-, пара- и аутокринными клеточными взаимодействиями. Показано, что регулирование клеточного дифференцирования мезенхимальных стволовых клеток, активация адипоцитогенеза и увеличение активности остеокластов связаны со старением костной ткани и увеличивают риск переломов у пожилых людей одновременно с прогрессированием атеросклероза в сосудах [53].
Выбор оптимального пути лечения или профилактики остеопороза должен учитывать особенности каждого пациента и базироваться на полном понимании клеточных механизмов, вовлеченных в процесс старения, с обеспечением влияния на большинство из них. Современные исследования уже положили начало развитию нового направления в лечении и профилактике остеопороза, представляющего собой комбинацию двух агентов, обладающих взаимопотенциирующим действием. Такой препарат, сочетающий мощные антирезорбтивный и анаболический аспекты терапии и профилактики остеопороза, сегодня представлен в единственном числе – это препарат Фосаванс, содержащий оригинальный алендронат в дозе 70 мг и витамин D3 в дозе 2800 МЕ, кратность приема – 1 раз в неделю. Такое лечение представляется сегодня действительно эффективным средством замедления старения костной ткани, способствующим улучшению количественного и качественного состава костной ткани, ее обновлению, снижению количества накопленных микроповреждений и предотвращению старения/ожирения костного мозга. Фосаванс по праву является препаратом первого выбора терапии и профилактики постменопаузального остеопороза, глюкокортикоидного остеопороза и остеопороза у мужчин. В современной клинической практике следует также помнить, что методы определения МПК, такие как денситометрия, следует включать в комплексное обследование пациентов не только с факторами риска остеопороза, но и с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
