Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), которому морфологически соответствует обычная интерстициальная пневмония (ИП), может претендовать на роль одного из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов интерстициального легочного поражения, для которого характерны быстрый темп формирования практически необратимого ЛФ с тяжелой дыхательной недостаточностью и легочной гипертензией. Тактика лечения ИЛФ остается преимущественно патогенетической, принципиально не отличающейся от используемой при других ИП; при этом ее особенности во многом определяются индивидуальным опытом конкретного клинического центра. В связи с этим значение консенсусных рекомендаций ряда профессиональных обществ, опубликованных в 2011 г., трудно переоценить с точки зрения высокой актуальности попыток унификации тактики ведения ИЛФ. Трудность практической реализации этих попыток понятна прежде всего с учетом явного недостатка клинических исследований, включающих больных ИЛФ, которые были бы проведены с учетом стандартов медицины, основанной на доказательствах.

В рекомендациях 2011 г. ИЛФ определен как специфическая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей ИП неизвестного происхождения, наблюдающейся преимущественно среди взрослых, особенно среди пожилых, и не имеющей черт системного заболевания. Диагноз ИЛФ требует обязательного исключения провоцирующей роли известных этиологических факторов интерстициальных заболеваний легких (например, профессиональных), наличия характерных признаков обычной ИП, регистрируемых при компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения. Признается, что точность диагноза ИЛФ возрастает при проведении биопсии легких (предпочтительно хирургической, но не трансбронхиальной), а течение заболевания, как правило, отличается неуклонным прогрессированием: только у небольшой части пациентов легочный процесс стабилизируется, но при этом возможны повторные его обострения. Следует подчеркнуть, что ИЛФ безусловно следует рассматривать как один из самых неблагоприятных вариантов интерстициальных заболеваний легких: именно у страдающих им пациентов максимален темп формирования необратимого ЛФ вплоть до стадии сотового легкого и тяжелой хронической дыхательной недостаточности. Названные особенности клинической эволюции ИЛФ во многом связаны с профилем экспрессии воспалительных цитокинов и хемокинов легочной тканью, типичных для данного заболевания: в сопоставлении с другими формами ИП именно при ИЛФ максимальна экпрессия трансформирующего фактора роста-β [3].

Особенности экспрессии медиаторов воспаления и фиброза, а также имеющиеся описания семейных случаев ИЛФ [4] заставляют обсуждать вклад генетических детерминант в его развитие. Вместе с тем уже сегодня очевидно, что ИЛФ не является моногенным заболеванием, не удастся идентифицировать те генетические детерминанты, которые бы четко формировали предрасположенность к болезни и/или модулировали ее развитие у заметной части больных. Неоднократно предпринимались попытки демонстрации вклада полиморфизма отдельных генов в прогрессирование ИЛФ. Продемонстрировано, что у курильщиков, страдающих ИЛФ, достоверно чаще встречается ТТ755-вариант гена матриксной металлопротеиназы-1, выявляемый на фибробластах [5]. Недавно опубликованный мета-анализ N.M. Korthagen и соавт. (2012) [6] показал значение отдельных вариантов гена, кодирующего белок-антагонист рецептора к интерлейкину-1 как фактора риска ИЛФ. Показана также ассоциация ИЛФ с носительством 308А-аллеля гена фактора некроза опухоли α как в гетеро- (вероятность возрастает в 2,9 раза), так и в гомозиготной (вероятность возрастает в 13,9 раза) форме [7]. G6A-полиморфизм гена ангиотензиногена, как продемонстрировали M. Molina-Molina и соавт. (2008) [8], может оказывать влияние на течение ИЛФ, в частности на выраженность респираторных нарушений, но не на формирование предрасположенности к нему. Интенсивное прогрессирование ИЛФ может отражать и максимальная экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 клетками из бронхо-альвеолярного лаважа [9]. Сопоставление генетического “портрета” легочной ткани, полученной с помощью биопсии у пациентов с ИЛФ и пневмонитом, обусловленным реакциями гиперчувствительности, показало, что для ИЛФ типична преимущественная экспрессия генов тканевого ремоделирования, пролиферации эпителиоцитов и фибробластов, в то время как гиперчувствительность характеризуется преимущественной экспрессией генов воспаления и активации Т-лимфоцитов [10]. В целом рекомендации 2011 г. подчеркивают, что ИЛФ не следует рассматривать в ряду генетически детерминированных заболеваний. Вместе с тем дальнейший поиск определенных генетических детерминант развития и прогрессирования заболевания, очевидно, оправдан, поскольку позволяет приблизиться к пониманию патогенетических особенностей ИЛФ, которые в будущем могли бы стать объектом для воздействия специально разработанных таргетных терапевтических стратегий.

В рекомендациях 2011 г. подробно обсуждается значение других потенциальных этиологических факторов ИЛФ, представляющих интерес прежде всего в применении соответствующих методов лечения. Среди них особое значение имеет курение. Еще в начале 1990-х гг. H. de Cremoux и соавт. (1990) [11] продемонстрировали, что больные ИЛФ-курильщики отличаются преобладанием лимфоцитов в бронхо-альвеолярном смыве, худшим ответом на глюкокортикостероиды и худшей выживаемостью. Установлено также, что курильщики, страдающие ИЛФ, отличаются наиболее выраженными респираторными нарушениями [12]. Многоцентровое клиническое исследование, включившее 248 больных ИЛФ, показало, что курение сопряжено с достоверным увеличением риска развития ИЛФ в 1,6 раза. Бывшие курильщики также характеризовались повышенным риском ИЛФ (отношение шансов – 1,9), у курильщиков со стажем от 21 до 40 пачколет он был максимальным (отношение шансов – 2,3) [13]. Установлено также, что курильщики, в т. ч. бывшие, имеющие ИЛФ, отличаются заметно худшей выживаемостью [14]. Можно утверждать, что у всех больных ИЛФ следует использовать всевозможные средства лечения никотиновой зависимости, хотя курение и не является облигатным фактором риска ИЛФ.

Среди возможных детерминант ИЛФ называют и различные факторы внешней среды, в т. ч. металлическую пыль (медную, стальную, свинцовую) [15]. В качестве потенциальных факторов развития ИЛФ может также рассматриваться органическая пыль: известны случаи развития ИЛФ среди сельскохозяйственных рабочих, птицеводов, животноводов [16]. Тем не менее с точки зрения эпидемиологии связь между ИЛФ и факторами внешней среды пока убедительно не подтверждена, и каждый конкретный пациент, у которого подобная связь предполагается, нуждается в особенно детальном обследовании и обсуждении, очевидно, консилиумом специалистов. Интерпретация роли экзогенных факторов в развитии ИЛФ должна быть весьма осторожной, особенно когда в качестве одного из доказательств используется профессиональный маршрут пациента.

В качестве провокаторов развития ИЛФ обсуждаются также различные инфекционные агенты, прежде всего вирусы: Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирусы герпеса типа 7 и 8 [17, 18]. Вместе с тем, несмотря не то что ДНК этих вирусов удавалось обнаружить, в т. ч. и в образцах легочной ткани, полученных при биопсии, частота их выявления в целом не отличается от таковой у пациентов с интерстициальными легочными процессами другой природы. В связи с этим значение подавляющего большинства вирусов, в т. ч. Эпштейна–Барр и представителей группы герпес, которым приписывают роль в развитии многих вариантов иммунопатологических поражений внутренних органов, в частности системных заболеваний, как факторов риска ИЛФ не стоит преувеличивать, тем более необоснованно проведение противовирусной терапии у этой категории больных.

В качестве одного из наиболее реальных факторов риска ИЛФ называют хроническую HCV-инфекцию [19], хотя частота ее обнаружения у этой категории пациентов, по данным различных клинических исследований, существенно варьируется. В первой половине 1990-х гг. T. Ueda и соавт. (1992) [20] продемонстрировали, что в сопоставлении со здоровыми представителями контрольной группы наличие анти-HCV-антител в сыворотке крови больных ИЛФ удается констатировать почти в 8 раз чаще. Обследование коренных жителей Италии, страдавших ИЛФ, показало, что наличие антител к HCV удается обнаруживать у 13,3 % из них, только у 0,3 % доноров крови и у 6,1 % пациентов, страдающих другими интерстициальными заболеваниями легких, но не ИЛФ [21]. Имеются указания на то, что НСV-инфекция не только более распространена среди пациентов с ИЛФ, но и может рассматриваться в ряду факторов риска его развития. Y. Arase и соавт. (2008) [22] наблюдали за группой из 6150 больных HCV-инфекцией и 2050 пациентов с HBV-инфекцией, средняя продолжительность наблюдения составила 8,0 ± 5,9 для HCV- и 6,3 ± 5,5 лет для HBV-инфицированных. В течение периода наблюдения ИЛФ развился у 15 HCV-инфицированных и ни у одного из HBV-инфицированных. Суммарная частота развития ИЛФ при наличии HCV-инфекции составила 0,3 % к 10-му году наблюдения и 0,9 % к 20-му. ИЛФ, таким образом, достоверно чаще развивался среди HCV-инфицированных по сравнению с HBV-инфицированными. Факторами риска ИЛФ у лиц с хронической HCV-инфекцией были возраст ≥ 55 лет, злостное курение или наличие цирроза печени. Cледует подчеркнуть, что развитие ИЛФ при HCV-инфекции может ассоциироваться с криоглобулинемией и типичным для нее поражением внутренних органов: имеются сообщения об эффективности в этой ситуации противовирусной терапии (интерферон-альфа) [23]. По-видимому, каждый случай ИЛФ, ассоциированного с HCV-инфекцией, целесообразно, по крайней мере первоначально, рассматривать как ее внепеченочное проявление; тем не менее у подобных пациентов эффективность противовирусной терапии с точки зрения влияния на легочный процесс не установлена и для них, как правило, приходится применять глюкокортикостероиды и цитостатики.

Рекомендации версии 2011 г. в качестве одного из приоритетных факторов риска ИЛФ рассматривают гастро-эзофагеальный рефлюкс (ГЭР). Считают, что наблюдающиеся при нем микроаспирации агрессивного желудочного содержимого могут обусловливать сочетанное химическое, иммунологическое и бактериальное повреждение легких, реализующееся формированием ИЛФ [24]. По некоторым данным [25], ГЭР может быть выявлен у подавляющего большинства больных ИЛФ, и именно у них он достигает максимальной выраженности. ГЭР удается обнаружить у 65 % больных ИЛФ, являющихся кандидатами на трансплантацию легких. В целом уже сегодня можно говорить, что лечение ГЭР обоснованно для всех пациентов ИЛФ, поскольку, не будучи основным терапевтическим подходом, оно все же может способствовать улучшению прогноза. J.S. Lee и соавт. (2011) [26] недавно опубликовали результаты анализа влияния ГЭР и ее терапии на выживаемость больных ИЛФ. Всего были проанализированы 204 пациента, из которых у 34 % имелись характерные для ГЭР жалобы, у 45 % – наличие подтвержденного ГЭР в анамнезе, 47 % принимали лекарства по поводу ГЭР. Оказалось, что прием лекарственных препаратов, используемых для лечения ГЭР, сопряжен с увеличением выживаемости больных ИЛФ и уменьшением площади ЛФ, оцененной на КТ. Очевидно, что обследование, направленное на выявление ГЭР, и максимально активное его лечения оправданны для всех больных ИЛФ.

В рекомендациях версии 2011 г. четко приведены диагностические критерии ИЛФ:

• отсутствие возможных причин ИЛФ (экзогенные факторы, в т. ч. профессиональные, системные заболевания, прием лекарственных препаратов);

• наличие признаков обычной ИП на компьютерных томограммах высокого разрешения (достаточный признак для тех, кому не выполняли биопсию легких);

• наличие признаков обычной ИП при КТ высокого разрешения и характерных морфологических черт в образцах ткани легкого, полученных при хирургической биопсии.

Принципиально важно, что в данной версии рекомендаций четко постулировано, что ИЛФ не является только клиническим диагнозом и его подтверждение требует обязательного использования КТ, по возможности – проведения хирургической (но не трансбронхиальной) биопсии легкого. Следует, тем не менее, подчеркнуть, что обоснование применения этих методов невозможно без тщательного анализа деталей анамнеза легочного процесса и правильной интерпретации данных, получаемых при общеклиническом обследовании. В целом ИЛФ нередко диагностируют поздно, и назначению патогенетической терапии часто предшествует несколько (не менее 1,5) лет применения повторных курсов различных антибактериальных препаратов [3], применяемых по поводу мнимой “хронической” бактериальной пневмонии. ИЛФ необходимо предполагать всегда, когда при аускультации легких единственным выслушиваемым дополнительным феноменом остается крепитация, особенно билатеральная и распространяющаяся, без смены ее влажными хрипами, типичными при характерном для истинной бактериальной пневмонии вовлечении в воспалительную инфильтрацию стенок мелких бронхов. Лихорадка и другие общие симптомы интоксикации, свойственные пневмонии, при ИЛФ, как правило, отсутствуют: на первый план в клинической картине выступает прогрессирующая дыхательная недостаточность. У подобных пациентов всегда следует в первую очередь исключать интерстициальные заболевания легких, в частности ИЛФ, а длительная терапия антибактериальными препаратами приносит им вред как с точки зрения драматического увеличения риска реализации нежелательных явлений, так и в связи с тем, что при этом не применяются более эффективные методы патогенетической терапии.

В целом сегодня можно говорить о том, что использование КТ высокого разрешения и хирургической (в т. ч. трансторакальной) биопсии легкого позволяет четко подтвердить ИЛФ у большинства пациентов, действительно страдающих этим заболеванием. Признаки ИЛФ, которые следует выявлять с помощью этих диагностических методов, определены в рекомендациях версии 2011 г. (см. таблицу).

Таблица.

В отличие от диагностической тактики при ИЛФ тактика лечения данного заболевания пока далеко не идеальна, прежде всего потому, что в контролируемых клинических исследованиях не удалось подтвердить влияние терапевтических стратегий, использующихся в рутинной клинической практике наиболее часто. В рекомендациях версии 2011 г. признано нецелесообразным применение в лечении ИЛФ глюкокортикостероидов, большинства цитостатиков (циклофосфамид, азатиоприн), циклоспорина, интерферона-гамма-1, ацетилцистеина и антикоагулянтов в монотерапии и в комбинациях. К сожалению, пока не приходится говорить и об обоснованности применения тех препаратов, которые рассматривают в качестве перспективных (этанерсепт, бозентан, который был бы особенно оправдан с учетом наличия у большинства больных ИЛФ легочной гипертензии), в т. ч. антифибротического агента пирфенидона, который, по данным отдельных клинических исследований [26], оказывает положительное влияние на респираторную функцию и выживаемость пациентов с ИЛФ. Обсуждение силденафила (мишень его действия та же, что и у ранее упоминавшегося антагониста эндотелина-1 бозентана) и иматиниба мезилата в рекомендациях 2011 г. не привело к констатации целесообразности или нецелесообразности их использования. Показания к началу длительной оксигенотерапии рекомендовано определять индивидуально. В качестве предпочтительного метода лечения ИЛФ рассматривается трансплантация легких, показавшая позитивное влияние на прогноз [27]. Тем не менее не следует принимать данный раздел рекомендаций безоговорочно, и у больных ИЛФ, особенно при относительно ранней его диагностике, тактика иммуносупрессивной терапии может быть активной, включающей использование глюкокортикостероидов и цитостатиков (например, циклофосфамида), в т. ч. в сверхвысоких дозах. Пассивное ожидание формирования показаний к трансплантации легких недопустимо, в т. ч. и с учетом малой доступности этого вмешательства в нашей стране.

Безусловно рекомендации по ИЛФ версии 2011 г. – важный шаг вперед на пути выработки согласованных позиций экспертов, касающихся ведения данного заболевания. Факторы риска, подходы к диагностике ИЛФ в настоящее время в целом не вызывают сомнений; ключевым является и предложенный комитетом экспертов междисциплинарный подход к ведению ИЛФ. Трудности определения терапевтической тактики и отсутствие четких доказательств эффективности большинства применяемых в настоящее время препаратов должны стать стимулом для проведения новых контролируемых клинических исследований.