Citrate Therapy For Urolithiasis


Ye.V.Shpot (1), Ye.A. Sultanova (2)

1 Department of Urology SEI HPE "First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov" of RMPHSD, Moscow; 2 Russian-Israeli Medical Center (RAMBAM), Moscow
The article discusses the problem of urolithiasis, the causes of nephrolithiasis and treatment of urolithiasis. Particular attention is paid to litholitic citrate therapy. The results of own author’s research are presented. Citrate therapy with drug Blemaren was administered in 35 patients for 4 months; there were patients with large urate renal stones, patients who had undergone percutaneous nephrolithotomy, and patients with ureteral stones against the background of the upper urinary tract drainage by catheter-stent. Complete litholysis was observed in 19 (54.3%) patients, and reduction of stone sizes - in 12 patients (34.2%) that provided the prospects for further litholysis against the background of therapy with Blemaren.

Мочекаменная болезнь (МКБ) – одно из самых распространенных урологических заболеваний, которое встречается не менее чем у 3 % населения [1]. В Российской Федерации МКБ диагностируется среди 34,2 % пациентов с урологическими заболеваниями, доля уратного нефролитиаза составляет 15 % [2]. Среди большинства пациентов МКБ выявляется в наиболее трудоспособном возрасте – 30–50 лет [3].

Существует эндемичность регионов России не только по частоте, но и по виду образующихся мочевых камней. В южных регионах доминируют камни, состоящие из соединений мочевой кислоты (МК), в Московском регионе – оксалаты [4].

Патогенез нефролитиаза и классификация камней

Под воздействием экзогенных, эндогенных и генетических факторов происходит нарушение метаболизма, что сопровождается повышением уровня камнеобразующих веществ (кальция, МК и т. д.) в сыворотке крови. Повышение уровня камнеобразующих веществ в сыворотке крови приводит к усилению их выделения почками (основной орган, участвующий в поддержании гомеостаза) и к перенасыщению мочи. В перенасыщенном растворе происходит выпадение солей в виде кристаллов, что может в дальнейшем служить фактором образования сначала микролитов, а затем мочевых камней за счет оседания новых кристаллов [5–8].

В настоящее время используется минералогическая классификация камней [5]. Около 60–80 % всех мочевых камней являются неорганическими соединениями кальция: кальций-оксалатные (ведделлит, вевеллит), кальций-фосфатные (витлокит, брушит, апатит, гидроксиапатит и т. д.). Камни, состоящие из МК (дигидрат МК) и солей МК (урат натрия и урат аммония), встречаются в 7–15 % случаев. Магнийсодержащие камни (ньюберит, струвит) составляют 7–10 % от всех мочевых камней и часто сочетаются с инфекцией [5, 7–9]. Наиболее редкими являются белковые камни – цистиновые (выявляются в 1–3 % случаев). В большинстве случаев камни имеют смешанный состав, что связано с нарушениями сразу в нескольких метаболических звеньях и присоединением инфекции [5, 7–9].

Уратные камни состоят преимущественно из МК. Их образование может быть обусловлено высокой концентрацией МК в моче или низким показателем рН мочи. Концентрация МК зависит как от объема мочи, так и от величины экскреции МК. Две трети уратов элиминируется через почки. Экскреция МК повышена при состояниях, связанных с увеличением эндогенной продукции уратов или при употреблении продуктов, богатых пуринами. Повышение эндогенной продукции уратов происходит вследствие мутации ферментов, регулирующих синтез и реутилизацию пуринов.

Повышение уровня МК в крови и ее суточной экскреции выявляется в среднем у 25 % пациентов с уратными камнями, повышение уровня МК в крови при нормальной суточной экскреции – у 20 % больных. Нормальное содержание МК в крови при повышенной суточной экскреции встречается среди 15 % пациентов [5, 7, 9–11]. У остальных больных содержание МК в крови и ее суточная экскреция могут быть нормальными, несмотря на уратный состав конкрементов [11].

Методы лечения больных мочекаменной болезнью

В настоящее время дистанционная литотрипсия (ДЛТ) является методом выбора при лечении больных МКБ. Однако именно при уратных камнях внедрение этого метода до настоящего времени сопряжено с определенными трудностями, поскольку визуализация, а следовательно, и проведение сеанса ДЛТ в виде монотерапии при рентгенонегативных камнях возможно только под ультразвуковым наведением. Так как ультразвуковое наведение и дробление уратных камней ограничиваются локализацией камней в почке, для дробления рентгенонегативных камней мочеточника широко используется контактная уретеролитотрипсия [4].

Перкутанные рентгеноэндоскопические вмешательства применяются в сложных клинических ситуациях уратного нефролитиаза при наличии крупных множественных камней, камней в аномальных, неоднократно оперированных почках, в единственной почке, а также при удалении коралловидных камней. Несмотря на высокую эффективность чрескожных методов лечения уратного нефролитиаза, рентгенонегативность определяет высокую частоту резидуальных камней, что требует в дальнейшем повторных вмешательств (second-look), проведения сеансов ДЛТ, а также литолитической терапии [4].

Лекарственному литолизу подвергаются уратные и смешанные камни [5, 12]. С учетом того, что уратные камни возникают на фоне снижения рН мочи, для их растворения необходимо постоянно создавать повышенный уровень рН мочи (pН = 6,2–6,8), что достигается путем приема цитратных смесей.

Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации урологов, литолитическая терапия цитратными препаратами входит в состав комплексного лечения больных МКБ в сочетании с ДЛТ, чрескожной нефролитотрипсией и контактной уретеролитотрипсией для наиболее полного удаления фрагментов конкрементов, а также является терапевтической альтернативой удалению камней, состоящих из МК [13]. Оценку эффективности цитратной терапии (уменьшение размеров или исчезновение камня) следует проводить не раньше, чем через 4 месяца непрерывного лечения [16]. По мнению Н.К. Дзеранова и соавт. [15], цитратная терапия представляет собой научно обоснованный подход к лечению уратного нефролитиаза и является самым эффективным методом метафилактики. При лечении уратного нефролитиаза, когда удается растворить до 60 % мочекислых камней, ее можно считать “золотым стандартом”.

Отсутствие эффекта от лечения нефролитиаза цитратными препаратами, приводящее к прекращению терапии, связано со следующими факторами:

• не удается добиться оптимального уровня рН мочи;

• отсутствует эффект от терапии в течение 4 месяцев;

• рецидивирующие обострения пиелонефрита;

• обструкция верхних мочевых путей;

• рецидивирующая макрогематурия;

• болевой синдром снижает качество жизни и/или лишает больного трудоспособности.

Для растворения уратов использовалось множество терапевтических средств с разным механизмом действия, в т. ч. гидрохлоротиазид, целлюлозы фосфат, аллопуринол, ортофосфат, препараты лития, магния и цитратные препараты. В настоящее время применяются цитратные смеси, содержащие цитрат натрия и калия (Блемарен и др.). Для растворения камней МК рекомендуется принимать 6–10 ммоль цитрата калия или 9–18 ммоль цитрата натрия-калия трижды в сутки, а также 300 мг/сут аллопуринола даже при нормальном уровне МК.

Блемарен выпускается в виде гранулированного порошка и шипучих таблеток в комплекте с индикаторной бумажкой и контрольным календарем. Препарат представляет собой буферную систему, в которую входят лимонная кислота и ее трехзамещенные соли – цитрат натрия и цитрат калия. В результате гидролиза соли сильного основания и слабой кислоты происходит ощелачивающее действие данного препарата, создающее повышенную концентрацию ионов натрия и калия в моче. Когда реакция мочи приближается к нейтральной и pH устанавливается в пределах 6,6–6,8, значительно повышается растворимость солей МК и увеличивается выведение калия. Если данное значение pH удается поддерживать в течение длительного времени, имеющиеся мочекислые камни растворяются и прекращается образование новых. Кроме того, Блемарен снижает выведение кальция, улучшает растворимость кальция оксалата в моче, ингибирует образование кристаллов и, следовательно, препятствует образованию кальций-оксалатных камней.

При назначении Блемарена необходимо определить дозу, которая обеспечит значение pH мочи в пределах от 6,2 до 6,8. Средняя суточная доза варьируется в зависимости от индивидуальных особенностей и может составлять от 6 до 18 г порошка. Суточную дозу равномерно распределяют в течение дня на 2–3 приема, гранулированный порошок принимают по 1–2 мерные ложки, а таблетки шипучие – 2 раза по 1 таблетке или 3 раза по 1–2 таблетке. В том случае если уровень pH ниже 6,2, дозу препарата увеличивают до достижения значения pH 6,8. Для растворения уратных камней pH мочи следует поддерживать в пределах 6,8–7,4.

Необходимо помнить о возможности образования фосфатных и оксалатных камней на фоне приема цитратных смесей. Образование фосфатных камней связано с сильным ощелачиванием мочи (при повышении рН более 7), поэтому при рН > 7 дозу препарата необходимо уменьшать. При увеличении дозы цитратных смесей возможно не только разрушение уратных камней, но и образование на них оксалатных камней. Это связано с тем, что входящая в состав смеси лимонная кислота усиливает образование отдельных соединений (α-кетоглутаровой, фумаровой, щавелево-уксусной кислоты и др.), что приводит к росту концентрации щавелевой кислоты в моче и образованию нерастворимых кристаллов оксалатов кальция. Терапия цитратными смесями проводится от 1 до 6 месяцев, при этом растворение камней происходит уже через 2–3 месяца. Критериями эффективности лечения и профилактики являются повышение рН до 6,2–6,8 и литолиз конкрементов.

При назначении препарата пациентам с сердечной недостаточностью необходимо учитывать, что средняя суточная доза Блемарена (12 г) содержит около 1,5 г калия. При назначении Блемарена пациентам, находящимся на диете с ограничением поваренной соли, например, при артериальной гипертензии, заболеваниях сердца и почек, следует учитывать, что средняя суточная доза (12 г) препарата содержит около 900 мг натрия. Лицам с компенсированными формами почечной недостаточности, не сопровождающимися задержкой калия в организме, коррекции режима дозирования не требуется.

Собственное исследование

В клинике урологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова накоплен большой опыт цитратной терапии в комплексном лечении больных уратным нефролитиазом, а также в качестве монотерапии.

Среди пациентов с уратным нефролитиазом, которым назначалась цитратная терапия, можно выделить несколько групп:

1. Пациенты с крупными камнями почек при наличии противопоказаний или отказе от оперативного лечения.

2. Пациенты c резидуальными камнями, перенесшие чрескожную или дистанционную нефролито-трипсию.

3. Пациенты с камнями мочеточника после стентирования верхних мочевых путей.

Материал и методы

Оценка эффективности литолитической терапии проведена 35 пациентам с уратными камнями почек, среди которых были 18 (51,4 %) женщин и 17 (48,6 %) мужчин. Средний возраст пациентов составил 48 ± 6,4 года. Распределение по группам в зависимости от вида цитратной терапии представлено в табл. 1. Отбор больных уратным нефролитиазом осуществлялся на основании комплексного обследования, включившего ультразвуковое исследование, обзорную рентгенографию и мультиспиральную компьютерную томографию органов брюшной полости с определением плотности конкрементов. Всем больным проведена рН-метрия мочи, определение суточной экскреции электролитов. Размеры камней колебались от 0,4 до 3,7 см (табл. 1). Для литолиза использовался препарат цитратная смесь Блемарен.

Таблица 1.

Наряду с Блемареном всем больным назначали курс лечения, который включал симптоматическую медикаментозную терапию, диетотерапию с ограничением продуктов с большим содержанием уратов, питьевой режим (2,0–2,5 л жидкости в сутки).

Период лечения составил от 2 до 6 месяцев. Контрольные обследования для оценки эффективности цитратной терапии проводили с интервалом 2 месяца. Кроме общеклинических параметров эффективность лечения оценивали путем определения рН мочи, суточного диуреза, эхосканирования почек и мочевых путей.

Результаты

Анализ клинических показателей свидетельствовал, что в группах больных, которым проводилась цитратная терапия нефролитиаза, через 4 месяца наблюдалась значительная динамика растворения камней. Для 54,3 % больных уратным нефролитиазом при контрольном обследовании констатировано полное растворение камней. Особенно высокая эффективность цитратной терапии отмечена в группе с резидуальными камнями почек после оперативного лечения. У 34,2 % больных размеры камней уменьшились, что подтверждено результатами ультразвукового исследования с перспективой их дальнейшего растворения при продлении сроков литолитической терапии (табл. 2).

Таблица 2.

Двум пациентам с резидуальными камнями после оперативного лечения и 3 пациентам с крупными и коралловидными камнями почек выполнено стентирование верхних мочевых путей в связи со смещением камня, окклюзией лоханочно-мочеточникового сегмента и риском возникновения атаки острого пиелонефрита. Для четырех больных не удалось добиться эффекта от проводимой терапии. Пришлось прекратить лечение трех пациентов из-за невозможности установить оптимальное значение рН мочи. Один пациент отказался от консервативной терапии в связи с выраженным болевым синдромом и рецидивирующей макрогематурией, существенно снижавшим качество его жизни и трудоспособность.

Нежелательные явления, связанные с приемом Блемарена, наблюдались у 3 (8,6%) пациентов. Тошнота, изжога, диарея, возникшие в начале лечения, после 1–2-дневного перерыва в приеме препарата не возобновлялись и не потребовали его отмены.

Выводы

Цитратная терапия является высокоэффективным и неинвазивным методом лечения, метафилактики МКБ. Может использоваться в комплексе с другими методами лечения (ДЛТ, чрескожной нефролитотрипсией), а также применяться в качестве монотерапии. Литолитическая терапия должна сочетаться с диетотерапией, водным питьевым режимом (2–3 л жидкости), при необходимости – c коррекцией пуринового обмена.


About the Autors


Shpot Evgeny Valeryevich - Associate Professor at the Department of Urology SEI HPE "First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov" E-mail: shpot@inbox.ru;
Sultanovaz Yelena Anatolyevna – PhD in Medical Sciences, Russian-Israeli Medical Center (RAMBAM). E-mail: elesultanova@rambler.ru


Similar Articles


Бионика Медиа