Введение

Акромегалия является относительно редким нейроэндокринным заболеванием, возникающим на фоне ГР (гормона роста) – продуцирующей опухоли гипофиза. Для акромегалии характерно полиорганное поражение: есть данные о поражении сердечно-сосудистой системы, костей осевого скелета, желудочно-кишечного тракта, других органов и тканей [1]. Однако данные о состоянии репродуктивной системы не столь многочисленны.

В связи с медленным развитием симптомов период от дебюта заболевания до его диагностики может колебаться от 5 до 11 лет и более. Описаны случаи, когда ведущими являются жалобы со стороны репродуктивной системы и диагноз ставится после обследования пациенток, обратившихся к врачу-гинекологу с жалобами на галакторею, нарушения менструального цикла или бесплодие [2].

По данным разных авторов, частота нарушений со стороны репродуктивной системы варьируется от 40 до 89 % [3]. Репродуктивные нарушения при акромегалии могут быть обусловлены различными причинами. Во-первых, хроническая избыточная гиперпродукция ГР и инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1) может оказывать негативное влияние на состояние яичников: блокировать фолликулогенез и приводить к формированию поликистозных яичников. Кроме того, есть данные о том, что при акромегалии повышается частота миом матки, что также может быть связано с прямыми и опосредованными эффектами ГР и ИРФ-1 [4, 5]. Во-вторых, акромегалии может сопутствовать синдром гиперпролактинемии, что также может приводить к репродуктивным нарушениям. Наконец, третьей возможной причиной может быть снижение продукции гонадотропинов как следствие эффектов массы опухоли, так и в результате проведенного нейрохирургического и/или лучевого лечения акромегалии.

По данным эпидемиологических исследований, акромегалия примерно в 2 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. А так как средний возраст пациентов с акромегалией составляет 40–50 лет, можно предположить что значительная часть женщин, больных акромегалией, будут находиться в постменопаузе, в связи с чем вопросы, связанные с состоянием репродуктивной системы и особенностями течения климактерического синдрома при акромегалии у женщин, являются актуальными.

Целью исследования явилась оценка состояния репродуктивной системы у женщин с акромегалией, а также изучение течения менопаузального периода при данном заболевании.

Материал и методы

В работе были использованы данные Регистра пациентов с акромегалией Московской области, который существует с 2004 г. на базе отделения терапевтической эндокринологии ГУМОНИКИ им. М.Ф. Владимирского [6]. Были проанализированы данные пациенток, включенных в регистр.

У всех больных оценивали активность заболевания, размер опухоли гипо­физа, длительность заболевания от момента появления первых симпто­мов. Кроме того, оценивали возраст наступления менархе, качество мен­струального цикла, состояние фертиль­ности, возраст и причину наступления менопаузы, уровни гонадотропинов и пролактина.

Активность акромегалии оценивали на основании критериев Международ­ного консенсуса по диагностике и лече­нию акромегалии 2009 г. [7].

Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гор­мона (ФСГ) и пролактина определяли с помощью иммунохемилюминесцент­ного анализа на тест-системе Immulite 2000.

Для исследования уровня ГР исполь­зовали метод планшетного двухслой­ного иммунорадиометрического ана­лиза (“сэндвич-ИФА”) с помощью тест-системы производства фирмы Immunotech A Beckman coulter company (Франция).

ИРФ-1 определяли радиоиммуноме­трическим методом (по типу “сэнд­вич”) с помощью тест-системы произ­водства фирмы Immunotech A Beckman coulter company (Франция).

Магнитно-резонансную томогра­фию головного мозга проводили на томографе Philips Achieva 3.0 T.

Из общей группы пациенток с акро­мегалией 34 больным в постменопа­узе было проведено дополнительное обследование: осмотр гинекологом, оценка выраженности климактери­ческих расстройств и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов мало­го таза (кроме пациенток с тоталь­ной резекцией матки с придатками). УЗИ органов малого таза проводили на аппарате Accuvis V-20.

Степень выраженности климакте­рических расстройств оценивали по шкале Грина, которая содержит 21 вопрос для оценки следующих симпто­мов по степени выраженности: вопрос 1 (В1) – сердцебиение и тахикардия, В2 – чувство напряжения, нервоз­ность, В3 – нарушение сна, В4 – воз­будимость, В5 – панические атаки, В6 – нарушение концентрации, В7 – усталость, В8 – потеря интереса ко многим вещам, В9 – депрессия, В10 – плаксивость, В11 – раздражитель­ность, В12 – головокружение, обмо­роки, В13 – напряжение и сдавление в голове и теле, В14 – чувство онемения и дрожь в теле, В15 – головные боли, В16 – мышечные и суставные боли, В17 – слабость в конечностях, В18 – затрудненное дыхание, В19 – приливы, В20 – ночная потливость, В21 – потеря интереса к сексу. Отсутствие симптома соответствует 0 баллов, максимальная выраженность симптома – 3 балла. Течение климактерического синдрома оценивается как “легкое”, если име­ется ≤ 9 баллов, “среднее” от 10 до 17 баллов и “тяжелое” ≥ 18 баллов.

Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 7.0 для Windows XP с применением методов вариационной статисти­ки для непараметрических данных. Результаты представлены в виде меди­аны (Ме; межквартильный размах Q25; Q75). Для определения достоверности количественных показателей в неза­висимых группах использовали U-тест Манна–Уитни. Различия считались значимыми при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

В регистре пациентов с акромегалией Московской области имеются актуаль­ные сведения о 140 пациентах, из кото­рых 111 (79 %) составляют женщины. Это соответствует данным различных эпидемиологических исследований о преобладании женщин среди боль­ных акромегалией [7–9]. Как видно из данных распределения больных по возрасту (см. рисунок), женщины в воз­расте старше 50 лет составляют 43 % от общего числа пациентов с акромегали­ей, или 54 % от общего числа больных акромегалией женского пола.

Рис. Распределение пациенток по возрасту

У женщин менопауза в среднем наступает в возрасте 50–51 года, поэто­му женщины условно были разделены на две возрастные группы: до и после 50 лет. В возрасте до 50 лет находились 25 (22,5 %) из 111 пациенток с акро­мегалией, в возрасте после 50 лет – 86 (77,5 %). Характеристика пациенток представлена в таблице.

Таблица. Характеристика пациенток с акромегалией различных возрастных групп

Как следует из таблицы, возраст наступления менархе в подгруппах не различался. Доля пациенток с макро­аденомами гипофиза была значимо больше в группе до 50 лет по сравне­нию с группой после 50 лет (р < 0,05). Частота нарушений регулярности мен­струального цикла (аменорея, олиго­менорея) в возрасте до 50 лет составила 20 %. Показатели уровней ГР и ИРФ-1, а также длительность заболевания ста­тистически значимо не различались в этих подгруппах. Однако ремиссия акромегалии была достигнута у зна­чительно меньшего числа пациенток молодого возраста, что свидетельству­ет о более агрессивном течении заболе­вания при дебюте в возрасте до 50 лет.

Эти данные соответствуют результатам исследований о возрастных различи­ях течения акромегалии [10]. Частота гиперпролактинемии была сопостави­мой в обеих подгруппах.

Учтя тот факт, что среди женщин с акромегалией наиболее многочислен­ной является группа в постменопау­зе, мы провели прицельное обследо­вание 34 пациенток этой категории. Медиана возраста составила 55 [59; 64] лет. Макроаденомы гипофиза при этом отмечены среди 74 % пациен­ток, микроаденомы – среди 26 %. Акромегалия в активной фазе находи­лась у 19 (55,9 %) пациенток, медиана базального уровня ГР составила 9,25 мкМЕ/л, медиана ИРФ-1 – 431 нг/мл (референсные значения – 94–269). Ремиссия акромегалии была достигну­та у 15 (44,1 %) больных: у 4 пациенток в результате монотерапии аналогами соматостатина, у 3 – на фоне опера­тивного удаления аденомы гипофиза, у 8 – на фоне комбинированной тера­пии (у 3 из них в сочетании с лучевой терапией).

Миома матки имелась у 11 (32,3 %) пациенток, включая 4 (11,7 %) жен­щин с впервые выявленной миомой, по данным УЗИ. В основном это были бессимптомные миомы малых раз­меров с отсутствием кровотока как в маточных сосудах, так и в сосудах, питающих миоматозный узел, не тре­бующих хирургического лечения. Однако одной пациентке с подсли­зистой миомой матки было рекомен­довано оперативное лечение. Миомы сочетались с другими патологически­ми состояниями: аденомиозом (n = 3), эндометриальными полипами (n = 3), кистами яичников (n = 3). У 3 пациен­ток выявлены тератомы яичника, что потребовало консультации онколога, по результатам которой рак яичников у этих пациенток не был подтвержден.

У 19 (67,6 %) из 34 пациенток наблю­далась естественная менопауза, меди­ана возраста менопаузы составила 50 [47; 51] лет. Пятнадцать (44,1 %) пациенток имели хирургическую менопаузу, связанную с оперативным лечением прогрессирующей миомы матки. Медиана возраста хирургиче­ской менопаузы составила 47 [43; 50] лет; при этом достоверного различия с возрастом естественной менопаузы не было (р < 0,05).

В 6 случаях миомэктомия была проведена до появления характер­ных симптомов акромегалии. Возраст хирургической менопаузы у этих жен­щин варьировался от 38 до 48 лет. При этом прогрессирующий рост миомы матки можно рассматривать как один из первых симптомов акро­мегалии, что диктует необходимость скринингового определения ИРФ-1 для исключения акромегалии у таких пациенток.

У 4 (11,7 %) пациенток (2 с естествен­ной и 2 с хирургической менопаузой) наблюдался гипогонадотропный гипо­гонадизм: уровни ЛГ колебались от 1,1 до 5,1 МЕ/л, ФСГ – от 4,1 до 15,5 МЕ/л, пролактина 43–170 мМЕд/л. Эти боль­ные имели макроаденому гипофиза, по поводу которой было проведено опера­тивное лечение. У остальных пациен­ток (n = 30), отмечено соответствую­щее увеличение уровней гонадотропи­нов: медиана ФСГ составляла 47,2 [37; 66,3] МЕ/л, а медиана ЛГ – 15,8 [11,5; 22,3] МЕ/л. При этом только у одной женщины с впервые выявленной акро­мегалией была гиперпролактинемия до 1115 мМЕ/л на фоне макроаденомы гипофиза; возраст естественной мено­паузы составил 48 лет, без характер­ного для гиперпролактинемического гипогонадизма подавления уровня гонадотропинов: ЛГ – 11,5, ФСГ – 39,4 МЕ/л. Повышение уровня пролактина в данном случае могло быть связано с эффектом массы опухоли.

Тяжесть климактерического син­дрома оценивали при помощи шкалы Грина, средний балл составил 23. Только у немногих пациенток были умерен­ные или выраженные признаки, такие как панические атаки (В5) – 33,3 % пациенток, нарушение концентрации (В6, 14,8 %), потеря интереса ко мно­гим вещам (В8, 29,6 %), депрессия (В9, 3,7 %), плаксивость (В10, 14.8 %), раз­дражительность (В11, 18.5 %), голово­кружение или обмороки (В12, 18,5 %), чувство онемения и дрожь в теле (В14, 7,4 %), приливы (В19, 14,8 %). Приблизительно половина пациенток жаловались на тахикардию (В1, 44,4 %), чувство напряжения и нервозность (В2, 51,8 %), нарушение сна (В3, 51,8 %), напряжение и сдавление в голове и теле (В13, 48,1 %), слабость в конечностях (В17, 40,7 %), затрудненное дыхание (В18, 40,7 %), ночную потливость (В20, 40,7 %), потерю интереса к сексу (В21, 51,8 %). Большинство пациенток жало­вались на сильные головные боли (В15, 70,3 %), усталость (В7, 70,3 %), мышеч­ные и суставные боли (В16, 70,6 %). Таким образом, некоторые симпто­мы активной акромегалии совпадают с жалобами, характерными для кли­мактерического синдрома, что вносит свой вклад в высокий средний балл по шкале Грина.

Урогенитальные нарушения (стрес­совое недержание мочи), которые потребовали дальнейшего лечения, были обнаружены у 16 (47 %) пациен­ток. Урогенитальные нарушения чаще возникали у пациенток с хирургиче­ской менопаузой по сравнению с жен­щинами с естественной менопаузой (9 из 11 против 5 из 16 пациентов соот­ветственно, p = 0,02).

Заключение

Пациентки в постменопаузе состав­ляют наиболее многочисленную груп­пу среди женщин с акромегалией.

Различные гинекологические забо­левания диагностировали у всех жен­щин с акромегалией в постменопаузе.

Средний возраст наступления мено­паузы не отличался от возраста мено­паузы у женского населения в целом, однако распространенность миомы матки (77,8 %) была намного выше при акромегалии, чем в популяции (до 40 % в российской популяции). Быстрорастущие миомы, подлежащие хирургическому лечению, могут быть одним из первых проявлений акроме­галии; в таких случаях рекомендуется определять уровень ИРФ-1 для исклю­чения акромегалии.

Согласно данным нашего исследо­вания, некоторые климактерические симптомы схожи с клиническими про­явлениями акромегалии (например, головная боль, усталость, мышечная и суставная боль, тахикардия, ночная потливость, затрудненное дыхание), что создает трудности при их диффе­ренцировании. В связи с этим шкала оценки тяжести климактерическо­го синдрома Грина не подходит для тестирования женщин с акромегалией.

По данным анализа, среди климак­терических симптомов значительную (51,8 %) долю составили урогениталь­ные нарушения, особенно у женщин с хирургической менопаузой. Частота гипогонадотропного гипогонадиз­ма как осложнения аденомэктомии составила 14,8 %, а частота гипер­пролактинемии у пациенток с акро­мегалией разных возрастных групп – 11,6–12 %.