How To Overcome The Effects Of \"hyperglycemic\" Memory?


Ye.V Biryukova

Department of Endocrinology, Moscow State Medical Stomatologicl University, Moscow
The article considers the questions of pathogenetic therapy of diabetic polyneuropathy. Pharmacological characteristics of thiamine and its fat-soluble analogue benfotiamine are discussed. Particular attention is paid to mechanisms of action of benfotiamine from a perspective of \"hyperglycemic\" memory. The results of clinical evaluation of efficacy and safety of benfotiamine are presented. By the example of Milgamma compositum (benfotiamine+pyridoxine) and Milgamma (B1, B6 and B12), high clinical efficacy of a combination of B vitamins is shown; potentials for their administration for the treatment of diabetics depending on the clinical course of distal polyneuropathy are discussed.

Хронические осложнения сахарного диабета (СД) до сих пор остаются серьезной проблемой для большинства пациентов. Одним из наиболее тяжелых осложнений СД, приводящим к ранней инвалидизации, значительному ухудшению качества жизни больных, является диабетическая полиневропатия; частота которой, варьируясь от 30 до 90 %, прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и степени тяжести диабета [1–3]. Ключевая роль в патогенезе полиневропатии принадлежит хронической гипергликемии. Риск развития этого осложнения повышается на 10–15 % на каждый ммоль/л подъема концентрации гликемии натощак, или на 1 % уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [4].

В условиях гипергликемии акти­вируется каскад патологических путей метаболизма глюкозы (рис. 1). Избыток глюкозы неизбежно направ­ляется по полиоловому пути (накопле­ние сорбитола в нейронах подавляет синтез важнейшего компонента мие­лина – миоинозитола и снижает актив­ность Na +/K+-АТФазы; накопление фруктозо-6-фосфата стимулирует гек­созаминовый путь; повышение уровня дигидроксиацетон-3-фосфата (DHAP) приводит к продукции глицеральдегид-3-фосфата, глицерол-3-фосфата и других метаболитов, которые активируют путь протеинкиназы С [2, 5, 6]. Эти триозофосфаты являются предшественником метилглиоксаля – основного гликирующего вещества, приводящего к образованию и накоплению конечных продуктов гликирования. Последние, изменяя транскрипцию генов, структуру белков внеклеточного матрикса и циркулирующих белков крови (в т. ч. нейротубулинов), приводят к нарушению функции клеток, воспалению и сосудистым повреждениям. Активация протеинкиназы C вызывает активацию нуклеарного фактора κB (NF-κВ), подавляет эндотелиальную синтетазу NO, а также ведет к повы­шению концентрации эндотелина-1, трансформирующего фактора роста β и ингибитора активатора плазминоге­на-1. Все вышеперечисленные меха­низмы объединяет общий патологиче­ский процесс – повышение продукции супероксид-аниона, образующихся из него активных форм кислорода (АФК) и последующее формирование окси­дативого стресса. В целом изменения происходят в различных белковых структурах нервного волокна, включая нейрофиламенты и шванновские клетки, что приводит к нарушению аксонального транспорта, дегенерации и демиелинизации нервного волокна, гибели нейронов, а также эндонев­ральной микроангиопатии [2, 7].

Рис. 1. Основные механизмы повреждения тканей, индуцированные гипергликемией (цит. По BrownleeM., 2005)

Наиболее частой клинической фор­мой является дистальная полиневро­патия (ДПН), на долю которой при­ходится более половины всех случаев поражения нервной системы при диа­бете [2, 8]. Клинические проявления, как правило, возникают не ранее чем через 5 лет после манифестации СД 1 типа, а у части пациентов, страдающих СД 2 типа, – одновременно с диагно­стикой заболевания [3, 9]. Хотя ДПН встречается часто и имеет характер­ные клинические проявления, обычно она плохо диагностируется, особен­но на ранних стадиях, когда своевре­менный диагноз наиболее важен [8]. Электромиографическое исследование (ЭМГ) позволяет выявлять ДПН у 100 % больных СД [2]. Кстати, изменения в латентной стадии выявляются только с помощью ЭМГ; при этом определяется снижение распространения возбужде­ния по нервам и амплитуды биоактив­ности мышц голени и стопы.

Обычно симптоматика ДПН начи­нается с дистальных отделов нижних конечностей, иннервируемых наибо­лее длинными волокнами, и затем – по мере вовлечения более коротких волокон – распространяется уже прок­симально. Метаболические изменения поражают преимущественно сенсор­ные нервные волокна, в результате чего возникают парестезии и боли в конечностях. Стимуляция форми­рования артериовенозных шунтов – один из существенных признаков ДПН, что проявляется расширением венозных сосудов стопы и повышени­ем в них парциального давления О2. Клинические проявления ДПН делят­ся на т. н. негативные и позитивные симптомы, среди них наиболее опасны последние [2, 3] (табл. 1).

Таблица 1. Позитивные и негативные симптомы ДПН

С самого начала удается выявлять нарушения болевой, температурной и/ или вибрационной чувствительности; развиваются гипо- и арефлексии, дви­гательные расстройства. Скорость рас­пространения возбуждения по нерв­ным волокнам больных СД снижается приблизительно на 0,5 м/с/год. Из-за снижения или полного отсутствия чув­ствительности ДПН часто протекает бессимптомно и остается незамечен­ной, что приводит к микротравмати­зации, последующему формированию язв нижних конечностей, заживление которых достаточно длительно (при­мерно 11–14 недель) [8–10]. Снижение периферической чувствительности повышает риск развития язвенных дефектов стоп в 7 раз [3].

Одним из самых сильных страда­ний больных СД, трудно поддающих­ся терапии, является невропатическая боль, которая наблюдается у каждого третьего пациента с ДПН [3, 11]. Часто именно стойкий болевой синдром является основным инвалидизирую­щим фактором, который ограничивает способность пациента продолжать тру­довую деятельность [2, 9].

Оптимальный контроль гликемии является признанным подходом к преду­преждению или замедлению развития ДПН [4, 12, 13]. Тем не менее в крупном исследовании у 28 % больных СД 1 типа ДПН развивалась вопреки оптимально­му контролю [14]. Наши представления о СД пополнились знаниями о фено­мене гипергликемической памяти, что убедительно свидетельствует не толь­ко о срочной необходимости раннего эффективного контроля гликемии, но и о целесообразности вмешательств, снижающих количество внутриклеточ­ных АФК и уровень гликирования для уменьшения скорости развития или устранения последствий отдаленных осложнений СД, в частности ДПН [5]. Если контроль гликемии какое-то время был недостаточным, ее повреждающее действие может сохраняться в будущем даже после оптимизации уровня гли­кемии. Иначе говоря, новые данные о патогенетических механизмах диабе­тических микрососудистых поражений требуют помимо достижения метаболи­ческого контроля разработки специаль­ных методов фармакотерапии [2, 6, 11].

Исторически прочные позиции в лечении ДПН занимают витамины группы В, среди которых наиболее широкое распространение получили препараты тиамина [15, 16]. Однако на практике симптомы невропатии нередко остаются резистентными к терапии традиционными препаратами тиамина; существует несколько воз­можных объяснений для неэффектив­ности применения таких препаратов. Тиамин является коферментом более чем 24 ферментов, в частности транс­кетолазы (липидный обмен, метабо­лизм глюкозы, продукция и поддер­жание функций миелиновой оболочки нерва). В физиологических условиях тиамин фосфорилируется до тиамин­дифосфата (ТДФ). В результате низкой биодоступности пероральное приме­нение тиамина даже в больших дозах оказывается недостаточно эффектив­ным; к тому же он плохо проникает через мембрану нейронов, т. к. являет­ся водорастворимым [16, 17].

Новые перспективы в фармакотера­пии осложнений СД открыло введение в клиническую практику жирораство­римых производных тиамина, среди них лучший фармакологический про­филь имеет бенфотиамин (табл. 2), который характеризуется наибольшей биодоступностью, высокой способно­стью проникать в клетку и наименьшей токсичностью (в 15 раз ниже по срав­нению с тиамином) [18, 19]. В отли­чие от тиамина бенфотиамин в 8–10 раз лучше всасывается в желудочно­кишечном тракте, почти 100 % дозы переходит в активную форму и легче проникает в нервную ткань. Благодаря липофильным свойствам бенфотиамин легко проникает в периферические нервные волокна. Внутри клеток бен­фотиамин быстро превращается в ТДФ, что также способствует оптимальной утилизации глюкозы. Важно, что по сравнению с тиамином бенфотиамин более устойчив к действию тиаминаз I и II типов, что создает более высокую концентрацию в крови, которая после приема поддерживается в течение дли­тельного времени [20, 21].

Таблица 2. Фармакологические характеристики бенфотиамина и тиамина

Установлено, что бенфотиамин препятствует активации патогенети­ческих механизмов повреждения тка­ней, вызванных гипергликемией, а значит, предотвращает поражение раз­личных клеток, в частности нейронов [16, 18]. Это происходит в результате активации транскетолазы, активность которой снижена у больных СД [17, 21]. Кофактор транскетолазы – ТДФ – образуется в результате фосфори­лирования витамина B1. Напомним, что транскетолаза – фермент, лими­тирующий скорость реакций восста­новительного пентозофосфатного пути (ПФП), он создает обратимую связь между ПФП и гликолизом. Если транскетолаза полностью активирова­на своим кофактором, то патологиче­ские механизмы, запускаемые гипер­гликемией, могут быть переключены на ПФП, тем самым уменьшая опасное накопление промежуточных продук­тов метаболизма глюкозы. Активацию транскетолазы можно рассматривать как самостоятельную стратегию преду­преждения микрососудистых ослож­нений СД [5, 22].

В серии работ на клеточных и живот­ных моделях показано, что тиамин и бенфотиамин предотвращают эндо­телиальную дисфункцию, вызванную гипергликемией [6, 23]. Например, в работе V. Marchetti и соавт. продемон­стрировано, что в условиях гипергли­кемии нарушается дифференцировка предшественников эндотелиальных клеток, применение же тиамина бло­кирует патологическое действие глю­козы на эти клетки. Кроме того, уве­личение пролиферации гладкомышеч­ных клеток сосудов, индуцированное гипергликемией, ингибируется при введении тиамина [24]. В культурах эндотелиальных клеток пупочной вены человека и перицитов сетчатки глаз быков с высокой концентрацией глюкозы после добавления тиамина и бенфотиамина существенно снижалась активность маркеров апоптоза (апоп­тоз определяли, измеряя фрагмента­цию ДНК и активность апоптотиче­ской каспазы-3) [25]. Однако, прежде чем делать окончательные выводы по данному вопросу, требуется проведе­ние дальнейших исследований в этом направлении.

В клиническом плане важно, что проведено несколько кли­нических исследований, в част­ности плацебо-контролируемое BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polineuropathy), доказавших эффек­тивность бенфотиамина в терапии клинических симптомов ДПН (боль, сенсорные симптомы, рефлексы и др.) [26, 27]. Подтвержден дозозависимый эффект бенфотиамина, в первую оче­редь отмечено улучшение вибрацион­ной чувствительности, что указывало на восстановление функции самых быстропроводящих хорошо миелини­зированных волокон [27]. Полученные результаты подтверждались при ЭМИ по увеличению скорости распростра­нения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей. Следует подчеркнуть, что бенфотиамин улучшает структурно­функциональное состояние нервной ткани даже в условиях гиперглике­мии [5]. Этот вывод особенно важен, ибо дает возможность практическим врачам применять бенфотиамин как на стадии компенсации углеводного обмена, так и когда СД некомпенси­рован.

Бенфотиамин оптимально исполь­зовать в комбинации с другим нейро­тропным фактором – пиридоксином, с которым они действуют в синергизме [15, 22]. Одним из наиболее широко используемых препаратов, содержащих бенфотиамин и пиридоксин в тера­певтических дозах (по 100 мг), явля­ется Мильгамма композитум (Вёрваг Фарма, Германия) [28]. Второй компо­нент препарата, пиридоксин (витамин B6), является кофактором более чем для 100 ферментов. Благодаря способ­ности регулировать метаболизм амино­кислот он влияет на функциональное состояние нервной ткани, обеспечива­ет синаптическую передачу за счет уча­стия в синтезе ключевых нейромедиа­торов. Активируя синтез транспортных белков в осевых цилиндрах нервных волокон, он способствует ускорению регенерации периферических нервов, тем самым проявляя нейротропный эффект. Витамин B6 также играет веду­щую роль в продукции норадреналина и серотонина – нейромедиаторов, задействованных в антиноцицептив­ной системе [2, 15, 22]. Помимо повы­шения скорости проведения нервного импульса бенфотиамин и пиридоксин при сочетанном применении оказы­вают антиноцицептивное действие, этот эффект может быть опосредован модуляцией метаболизма серотонина и γ-аминомасляной кислоты и воз­действием непосредственно на боле­вые рецепторы [3]. При лечении ДПН используют и анаболические эффекты необходимого для синтеза миелиновой оболочки цианокобаламина (B12), вхо­дящего в состав инъекционной формы препарата Мильгамма, среди которых наиболее значимы способность восста­навливать структуру миелиновой обо­лочки, ускорять регенерацию нервов и уменьшать нейрогенные боли [29].

Результаты клинических исследова­ний показывают, что применение пре­парата Мильгамма композитум при­водит к ослаблению невропатической боли через 2–3 недели после начала лечения, что сопровождается увеличе­нием скорости проведения по нервным волокнам [26–28]. Этот аспект терапии крайне важен, поскольку регресс боли позволяет ожидать бóльшей привер­женности больных СД рекомендован­ной терапии. Согласно данным двойно­го слепого плацебо-контролируемого исследования, парентеральное приме­нение препарата больными ДПН при­водит к увеличению скорости проведе­ния по малоберцовому нерву и улучше­нию вибрационной чувствительности; эффект стойко сохраняется на протя­жении не менее 9 месяцев [3].

Тактика лечения больных СД зависит от стадии ДПН, наличия болевого син­дрома. Так, при субклинической стадии целесообразно применение перораль­ной формы – Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза/сут на протяжении 4–6 недель; повторные курсы лече­ния можно рекомендовать через 6–9 месяцев. Именно на этой стадии, когда нарушения периферической нервной системы обратимы, применение этого препарата особенно эффективно. При выраженных функциональных изме­нениях рекомендуется начать с инъек­ционной формы препарата Мильгамма (по 2,0 мл внутримышечно в течение 10 дней) с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза/сут в течение 6–8 недель. Алгоритм лечения болевой и безболевой форм ДПН (кри­терием оценки служит шкала TSS – Total symptom score) представлен на рис. 2. Дополнительным доводом в пользу применения препарата при СД являются результаты нескольких иссле­дований, продемонстрировавших на фоне приема бенфотиамина улучшение состояния не только периферических нервов, но и других тканей и органов, чувствительных к гипергликемии – сосудов сетчатки глаз, мезангиальных клеток почек [13, 30, 31]. В силу этого применение препарата Мильгамма композитум показано больным СД с сочетанием ДПН и микрососудистых осложнений (диабетической ретино­и нефропатии). Следует считать обо­снованным назначение препаратов, содержащих бенфотиамин (Мильгамма композитум), больным СД как средства для предотвращения развития поздних осложнений [20, 28, 29].

Рис. 2. Алгоритм лечения ДН исходя из показателей шкалы TSS (TotalSymptomScore)

Возможна комбинация Мильгаммы композитум и препаратов α-липоевой кислоты, поскольку они обладают синергизмом действия. Важно пом­нить, что оптимальная эффектив­ность патогенетического лечения ДПН достигается на фоне достижения целе­вых показателей гликемии.

Клинический опыт позволяет заклю­чить, что эффективным направлением терапии ДПН является применение препаратов, обрывающих механиз­мы формирования “гипергликеми­ческой” или метаболической памяти. Сочетание нейрометаболического и анальгезирующего эффектов инъекци­онной и пероральной форм препаратов (Мильгамма композитум и Мильгамма) позволяет уменьшать невропатическую боль, значительно улучшать показа­тели периферической чувствительно­сти и качество жизни пациентов с СД при хорошей переносимости данных лекарственных средств.


About the Autors


Biryukova Elena Valeryevna - MD, Professor at the Department of Endocrinology, Moscow State Medical Stomatologicl University


Similar Articles


Бионика Медиа