Хронические осложнения сахарного диабета (СД) до сих пор остаются серьезной проблемой для большинства пациентов. Одним из наиболее тяжелых осложнений СД, приводящим к ранней инвалидизации, значительному ухудшению качества жизни больных, является диабетическая полиневропатия; частота которой, варьируясь от 30 до 90 %, прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и степени тяжести диабета [1–3]. Ключевая роль в патогенезе полиневропатии принадлежит хронической гипергликемии. Риск развития этого осложнения повышается на 10–15 % на каждый ммоль/л подъема концентрации гликемии натощак, или на 1 % уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) [4].

В условиях гипергликемии акти­вируется каскад патологических путей метаболизма глюкозы (рис. 1). Избыток глюкозы неизбежно направ­ляется по полиоловому пути (накопле­ние сорбитола в нейронах подавляет синтез важнейшего компонента мие­лина – миоинозитола и снижает актив­ность Na ⁺/K⁺-АТФазы; накопление фруктозо-6-фосфата стимулирует гек­созаминовый путь; повышение уровня дигидроксиацетон-3-фосфата (DHAP) приводит к продукции глицеральдегид-3-фосфата, глицерол-3-фосфата и других метаболитов, которые активируют путь протеинкиназы С [2, 5, 6]. Эти триозофосфаты являются предшественником метилглиоксаля – основного гликирующего вещества, приводящего к образованию и накоплению конечных продуктов гликирования. Последние, изменяя транскрипцию генов, структуру белков внеклеточного матрикса и циркулирующих белков крови (в т. ч. нейротубулинов), приводят к нарушению функции клеток, воспалению и сосудистым повреждениям. Активация протеинкиназы C вызывает активацию нуклеарного фактора κB (NF-κВ), подавляет эндотелиальную синтетазу NO, а также ведет к повы­шению концентрации эндотелина-1, трансформирующего фактора роста β и ингибитора активатора плазминоге­на-1. Все вышеперечисленные меха­низмы объединяет общий патологиче­ский процесс – повышение продукции супероксид-аниона, образующихся из него активных форм кислорода (АФК) и последующее формирование окси­дативого стресса. В целом изменения происходят в различных белковых структурах нервного волокна, включая нейрофиламенты и шванновские клетки, что приводит к нарушению аксонального транспорта, дегенерации и демиелинизации нервного волокна, гибели нейронов, а также эндонев­ральной микроангиопатии [2, 7].

Рис. 1. Основные механизмы повреждения тканей, индуцированные гипергликемией (цит. По BrownleeM., 2005)

Наиболее частой клинической фор­мой является дистальная полиневро­патия (ДПН), на долю которой при­ходится более половины всех случаев поражения нервной системы при диа­бете [2, 8]. Клинические проявления, как правило, возникают не ранее чем через 5 лет после манифестации СД 1 типа, а у части пациентов, страдающих СД 2 типа, – одновременно с диагно­стикой заболевания [3, 9]. Хотя ДПН встречается часто и имеет характер­ные клинические проявления, обычно она плохо диагностируется, особен­но на ранних стадиях, когда своевре­менный диагноз наиболее важен [8]. Электромиографическое исследование (ЭМГ) позволяет выявлять ДПН у 100 % больных СД [2]. Кстати, изменения в латентной стадии выявляются только с помощью ЭМГ; при этом определяется снижение распространения возбужде­ния по нервам и амплитуды биоактив­ности мышц голени и стопы.

Обычно симптоматика ДПН начи­нается с дистальных отделов нижних конечностей, иннервируемых наибо­лее длинными волокнами, и затем – по мере вовлечения более коротких волокон – распространяется уже прок­симально. Метаболические изменения поражают преимущественно сенсор­ные нервные волокна, в результате чего возникают парестезии и боли в конечностях. Стимуляция форми­рования артериовенозных шунтов – один из существенных признаков ДПН, что проявляется расширением венозных сосудов стопы и повышени­ем в них парциального давления О2. Клинические проявления ДПН делят­ся на т. н. негативные и позитивные симптомы, среди них наиболее опасны последние [2, 3] (табл. 1).

Таблица 1. Позитивные и негативные симптомы ДПН

С самого начала удается выявлять нарушения болевой, температурной и/ или вибрационной чувствительности; развиваются гипо- и арефлексии, дви­гательные расстройства. Скорость рас­пространения возбуждения по нерв­ным волокнам больных СД снижается приблизительно на 0,5 м/с/год. Из-за снижения или полного отсутствия чув­ствительности ДПН часто протекает бессимптомно и остается незамечен­ной, что приводит к микротравмати­зации, последующему формированию язв нижних конечностей, заживление которых достаточно длительно (при­мерно 11–14 недель) [8–10]. Снижение периферической чувствительности повышает риск развития язвенных дефектов стоп в 7 раз [3].

Одним из самых сильных страда­ний больных СД, трудно поддающих­ся терапии, является невропатическая боль, которая наблюдается у каждого третьего пациента с ДПН [3, 11]. Часто именно стойкий болевой синдром является основным инвалидизирую­щим фактором, который ограничивает способность пациента продолжать тру­довую деятельность [2, 9].

Оптимальный контроль гликемии является признанным подходом к преду­преждению или замедлению развития ДПН [4, 12, 13]. Тем не менее в крупном исследовании у 28 % больных СД 1 типа ДПН развивалась вопреки оптимально­му контролю [14]. Наши представления о СД пополнились знаниями о фено­мене гипергликемической памяти, что убедительно свидетельствует не толь­ко о срочной необходимости раннего эффективного контроля гликемии, но и о целесообразности вмешательств, снижающих количество внутриклеточ­ных АФК и уровень гликирования для уменьшения скорости развития или устранения последствий отдаленных осложнений СД, в частности ДПН [5]. Если контроль гликемии какое-то время был недостаточным, ее повреждающее действие может сохраняться в будущем даже после оптимизации уровня гли­кемии. Иначе говоря, новые данные о патогенетических механизмах диабе­тических микрососудистых поражений требуют помимо достижения метаболи­ческого контроля разработки специаль­ных методов фармакотерапии [2, 6, 11].

Исторически прочные позиции в лечении ДПН занимают витамины группы В, среди которых наиболее широкое распространение получили препараты тиамина [15, 16]. Однако на практике симптомы невропатии нередко остаются резистентными к терапии традиционными препаратами тиамина; существует несколько воз­можных объяснений для неэффектив­ности применения таких препаратов. Тиамин является коферментом более чем 24 ферментов, в частности транс­кетолазы (липидный обмен, метабо­лизм глюкозы, продукция и поддер­жание функций миелиновой оболочки нерва). В физиологических условиях тиамин фосфорилируется до тиамин­дифосфата (ТДФ). В результате низкой биодоступности пероральное приме­нение тиамина даже в больших дозах оказывается недостаточно эффектив­ным; к тому же он плохо проникает через мембрану нейронов, т. к. являет­ся водорастворимым [16, 17].

Новые перспективы в фармакотера­пии осложнений СД открыло введение в клиническую практику жирораство­римых производных тиамина, среди них лучший фармакологический про­филь имеет бенфотиамин (табл. 2), который характеризуется наибольшей биодоступностью, высокой способно­стью проникать в клетку и наименьшей токсичностью (в 15 раз ниже по срав­нению с тиамином) [18, 19]. В отли­чие от тиамина бенфотиамин в 8–10 раз лучше всасывается в желудочно­кишечном тракте, почти 100 % дозы переходит в активную форму и легче проникает в нервную ткань. Благодаря липофильным свойствам бенфотиамин легко проникает в периферические нервные волокна. Внутри клеток бен­фотиамин быстро превращается в ТДФ, что также способствует оптимальной утилизации глюкозы. Важно, что по сравнению с тиамином бенфотиамин более устойчив к действию тиаминаз I и II типов, что создает более высокую концентрацию в крови, которая после приема поддерживается в течение дли­тельного времени [20, 21].

Таблица 2. Фармакологические характеристики бенфотиамина и тиамина

Установлено, что бенфотиамин препятствует активации патогенети­ческих механизмов повреждения тка­ней, вызванных гипергликемией, а значит, предотвращает поражение раз­личных клеток, в частности нейронов [16, 18]. Это происходит в результате активации транскетолазы, активность которой снижена у больных СД [17, 21]. Кофактор транскетолазы – ТДФ – образуется в результате фосфори­лирования витамина B1. Напомним, что транскетолаза – фермент, лими­тирующий скорость реакций восста­новительного пентозофосфатного пути (ПФП), он создает обратимую связь между ПФП и гликолизом. Если транскетолаза полностью активирова­на своим кофактором, то патологиче­ские механизмы, запускаемые гипер­гликемией, могут быть переключены на ПФП, тем самым уменьшая опасное накопление промежуточных продук­тов метаболизма глюкозы. Активацию транскетолазы можно рассматривать как самостоятельную стратегию преду­преждения микрососудистых ослож­нений СД [5, 22].

В серии работ на клеточных и живот­ных моделях показано, что тиамин и бенфотиамин предотвращают эндо­телиальную дисфункцию, вызванную гипергликемией [6, 23]. Например, в работе V. Marchetti и соавт. продемон­стрировано, что в условиях гипергли­кемии нарушается дифференцировка предшественников эндотелиальных клеток, применение же тиамина бло­кирует патологическое действие глю­козы на эти клетки. Кроме того, уве­личение пролиферации гладкомышеч­ных клеток сосудов, индуцированное гипергликемией, ингибируется при введении тиамина [24]. В культурах эндотелиальных клеток пупочной вены человека и перицитов сетчатки глаз быков с высокой концентрацией глюкозы после добавления тиамина и бенфотиамина существенно снижалась активность маркеров апоптоза (апоп­тоз определяли, измеряя фрагмента­цию ДНК и активность апоптотиче­ской каспазы-3) [25]. Однако, прежде чем делать окончательные выводы по данному вопросу, требуется проведе­ние дальнейших исследований в этом направлении.

В клиническом плане важно, что проведено несколько кли­нических исследований, в част­ности плацебо-контролируемое BENDIP (BENfotiamine in DIabetic Polineuropathy), доказавших эффек­тивность бенфотиамина в терапии клинических симптомов ДПН (боль, сенсорные симптомы, рефлексы и др.) [26, 27]. Подтвержден дозозависимый эффект бенфотиамина, в первую оче­редь отмечено улучшение вибрацион­ной чувствительности, что указывало на восстановление функции самых быстропроводящих хорошо миелини­зированных волокон [27]. Полученные результаты подтверждались при ЭМИ по увеличению скорости распростра­нения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей. Следует подчеркнуть, что бенфотиамин улучшает структурно­функциональное состояние нервной ткани даже в условиях гиперглике­мии [5]. Этот вывод особенно важен, ибо дает возможность практическим врачам применять бенфотиамин как на стадии компенсации углеводного обмена, так и когда СД некомпенси­рован.

Бенфотиамин оптимально исполь­зовать в комбинации с другим нейро­тропным фактором – пиридоксином, с которым они действуют в синергизме [15, 22]. Одним из наиболее широко используемых препаратов, содержащих бенфотиамин и пиридоксин в тера­певтических дозах (по 100 мг), явля­ется Мильгамма композитум (Вёрваг Фарма, Германия) [28]. Второй компо­нент препарата, пиридоксин (витамин B₆), является кофактором более чем для 100 ферментов. Благодаря способ­ности регулировать метаболизм амино­кислот он влияет на функциональное состояние нервной ткани, обеспечива­ет синаптическую передачу за счет уча­стия в синтезе ключевых нейромедиа­торов. Активируя синтез транспортных белков в осевых цилиндрах нервных волокон, он способствует ускорению регенерации периферических нервов, тем самым проявляя нейротропный эффект. Витамин B₆ также играет веду­щую роль в продукции норадреналина и серотонина – нейромедиаторов, задействованных в антиноцицептив­ной системе [2, 15, 22]. Помимо повы­шения скорости проведения нервного импульса бенфотиамин и пиридоксин при сочетанном применении оказы­вают антиноцицептивное действие, этот эффект может быть опосредован модуляцией метаболизма серотонина и γ-аминомасляной кислоты и воз­действием непосредственно на боле­вые рецепторы [3]. При лечении ДПН используют и анаболические эффекты необходимого для синтеза миелиновой оболочки цианокобаламина (B12), вхо­дящего в состав инъекционной формы препарата Мильгамма, среди которых наиболее значимы способность восста­навливать структуру миелиновой обо­лочки, ускорять регенерацию нервов и уменьшать нейрогенные боли [29].

Результаты клинических исследова­ний показывают, что применение пре­парата Мильгамма композитум при­водит к ослаблению невропатической боли через 2–3 недели после начала лечения, что сопровождается увеличе­нием скорости проведения по нервным волокнам [26–28]. Этот аспект терапии крайне важен, поскольку регресс боли позволяет ожидать бóльшей привер­женности больных СД рекомендован­ной терапии. Согласно данным двойно­го слепого плацебо-контролируемого исследования, парентеральное приме­нение препарата больными ДПН при­водит к увеличению скорости проведе­ния по малоберцовому нерву и улучше­нию вибрационной чувствительности; эффект стойко сохраняется на протя­жении не менее 9 месяцев [3].

Тактика лечения больных СД зависит от стадии ДПН, наличия болевого син­дрома. Так, при субклинической стадии целесообразно применение перораль­ной формы – Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза/сут на протяжении 4–6 недель; повторные курсы лече­ния можно рекомендовать через 6–9 месяцев. Именно на этой стадии, когда нарушения периферической нервной системы обратимы, применение этого препарата особенно эффективно. При выраженных функциональных изме­нениях рекомендуется начать с инъек­ционной формы препарата Мильгамма (по 2,0 мл внутримышечно в течение 10 дней) с последующим переходом на пероральный прием Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза/сут в течение 6–8 недель. Алгоритм лечения болевой и безболевой форм ДПН (кри­терием оценки служит шкала TSS – Total symptom score) представлен на рис. 2. Дополнительным доводом в пользу применения препарата при СД являются результаты нескольких иссле­дований, продемонстрировавших на фоне приема бенфотиамина улучшение состояния не только периферических нервов, но и других тканей и органов, чувствительных к гипергликемии – сосудов сетчатки глаз, мезангиальных клеток почек [13, 30, 31]. В силу этого применение препарата Мильгамма композитум показано больным СД с сочетанием ДПН и микрососудистых осложнений (диабетической ретино­и нефропатии). Следует считать обо­снованным назначение препаратов, содержащих бенфотиамин (Мильгамма композитум), больным СД как средства для предотвращения развития поздних осложнений [20, 28, 29].

Рис. 2. Алгоритм лечения ДН исходя из показателей шкалы TSS (TotalSymptomScore)

Возможна комбинация Мильгаммы композитум и препаратов α-липоевой кислоты, поскольку они обладают синергизмом действия. Важно пом­нить, что оптимальная эффектив­ность патогенетического лечения ДПН достигается на фоне достижения целе­вых показателей гликемии.

Клинический опыт позволяет заклю­чить, что эффективным направлением терапии ДПН является применение препаратов, обрывающих механиз­мы формирования “гипергликеми­ческой” или метаболической памяти. Сочетание нейрометаболического и анальгезирующего эффектов инъекци­онной и пероральной форм препаратов (Мильгамма композитум и Мильгамма) позволяет уменьшать невропатическую боль, значительно улучшать показа­тели периферической чувствительно­сти и качество жизни пациентов с СД при хорошей переносимости данных лекарственных средств.