Place Of Inhibitor-protected Penicillins In The Treatment Of Low Respiratory Tract Infections. Positions Remain Unchanged


L.I. Dvoretckiy’

The main nosological forms of lower respiratory tract infections are infectious exacerbation of chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and community-acquired pneumonia (CAP). The major antibacterial drugs (AD) in the treatment of above-mentioned diseases are ?-lactam antibiotics (aminopenicillins, including inhibitor-protected penicillins, II - III generation cephalosporins), macrolides, and respiratory fluoroquinolones. Clinical and microbiological efficacy of inhibitor-protected penicillins, macrolides, and respiratory fluoroquinolones is equal. The clinical situation, in particular the severity of COPD exacerbations and severity of CAP, the factors of poor response, the risk of antibiotic resistance, availability of dosing schedule, safety and tolerability of drug should be taking into account before choosing the antibiotics.

Инфекции нижних дыхательных путей – это одна из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения. Основными нозологическими формами инфекции нижних дыхательных путей являются острый бронхит, обострение хронического бронхита (ХБ) или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и пневмония. В настоящее время, по официальной статистике, число больных ХОБЛ в России составляет около 1 млн, но по результатам подсчета с использованием эпидемиологических маркеров больных ХОБЛ гипотетически должно быть около 11 млн. Предполагается, что имеющиеся статистические данные не отражают истинной распространенности этой патологии, которая в действительности значительно выше. Заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) в России, согласно расчетам, достигает 14–15 ‰, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн человек. Согласно данным Минздравсоцразвития РФ, в 2006 г. в нашей стране среди лиц в возрасте ≥ 18 лет от пневмонии умерли 38 970 человек, что составило 27,3 на 100 тыс. населения [1]. В США ежегодно выявляют более 5 млн больных ВП, из которых более 1,2 млн нуждаются в госпитализации. Из числа последних непосредственно от ВП умирают более 60 тыс. человек.

Ниже представлены данные о стратегии и тактике антибактериальной терапии (АБТ), в частности о месте защищенных пенициллинов у больных обострением ХБ или ХОБЛ и внебольничной пневмонии (ВП), поскольку в развитии острого бронхита основная этиологическая роль принадлежит вирусам, что в большинстве случаев не требует АТ.

Инфекционное обострение ХБ/ХОБЛ

Поскольку существуют различные причины обострения ХОБЛ, следует специально выделять инфекционные формы обострения. Инфекционное обострение ХОБЛ можно определить как декомпенсацию заболевания, проявляющуюся респираторными и другими симптомами вследствие превышения порога микробной нагрузки слизистой оболочки бронхов в отсутствие других этиологических факторов обострения. Инфекционные обострения могут иметь место и среди больных ХБ, не сопровождающимся исходными нарушениями бронхиальной проходимости или исчезающими после купирования обострения. В связи с этим в литературе принято говорить об обострениях (инфекционных) ХОБЛ (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease – AECOPD) или об обострениях ХБ (acute exacerbations of chronic bronchitis – AECB). Независимо от нозологической формы и функциональной характеристики и в той, и в другой ситуациях речь идет о развитии или усилении воспалительного процесса в бронхиальном дереве, обусловленного инфекцией, что и определяет терапевтическую тактику. С учетом вышеизложенного в дальнейшем будет использоваться аббревиатура ХБ/ХОБЛ.

Основными антибактериальными препаратами (АБП) лечения обострений ХБ/ХОБЛ являются β-лактамы (незащищенные и защищенные пенициллины, цефалоспорины), современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) и респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин, гемифлоксацин). В связи с этим представляют интерес результаты сравнительных исследований этих АБП.

При сравнении клинической эффективности амоксициллина/клавуланата (АМК) и азитромицина в лечении обострения ХБ/ХОБЛ [2] преимущество АМК в достижении эрадикации возбудителей было столь значительным, что вслед за этим исследованием появилась серия работ по сравнению эффективности наиболее современных макролидов (азитромицина и кларитромицина) с АМК. Во всех указанных исследованиях АМК превосходил макролиды по уровню эрадикации возбудителя в случаях, вызванных Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae, а по уровню эрадикации Moraxella catarrhalis препараты были сравнимыми [3–5]. В последующем были выполнены сравнительные исследования АМК с респираторными фторхинолонами, в т. ч. с левофлоксацином [6], моксифлоксацином [7, 8] и гемифлоксацином [9]. Все эти работы показали сравнимую клиническую эффективность препаратов. При оценке микробиологической эффективности АМК имел значительное преимущество перед левофлоксацином в отношении эрадикации H. influenzae (100 против 83 %), схожие показатели в отношении M. catarrhalis (84 против 83 %) и уступал по уровню эрадикации S. pneumoniae (77 против 88 %) [6].

В проведенном мета-анализе сравнительных исследований эффективности АМК, респираторных фторхинолонов и макролидов при обострении ХБ/ХОБЛ установлено, что все эти АБП являются эквивалентными при лечении данной патологии [10]. С учетом сравнимой эффективности основных групп АБП при обострениях ХБ/ХОБЛ при выборе АБТ следует ориентироваться на особенности конкретной клинической ситуации (регионарную антибиотикорезистентность, частоту и выраженность побочных эффектов, факторы риска плохого ответа и др.).

Для удобства выбора адекватного АБП предложена стратификация пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ, которая учитывает тяжесть обострения, необходимость госпитализации и вероятность этиологической роли синегнойной палочки [11].

При этом выделяют следующие клинические группы пациентов [12]:

• с обострением ХБ/ХОБЛ и возможностью амбулаторного ведения;

• со среднетяжелым и тяжелым обострением заболевания и отсутствием факторов риска Pseudomonas aeruginosa;

• с тяжелым обострением ХБ/ХОБЛ и факторами риска P. aeruginosa.

Если для лечения больных в амбулаторных условиях большинство экспертов рекомендуют амоксициллин или макролиды (азитромицин или кларитромицин), то основным АБП при среднетяжелых и тяжелых обострениях заболевания среди пациентов без факторов риска P. aeruginosa остается АМК. Что касается обострений ХБ/ХОБЛ с высокой вероятностью этиологической роли P. aeruginosa, то в этих ситуациях рекомендуется применять ципрофлоксацин или левофлоксацин в качестве АПБ первой линии. При необходимости парентерального введения АБП наряду с фторхинолоном может быть оправданно применение цефалоспоринов с антисинегнойной активностью (цефтазидима, цефипима), ципрофлоксацина или аминогликозида.

Вероятность резистентности микроорганизмов (пенициллинорезистентность S. pneumoniae, H. influenzae, продуцирующей β-лактамазы) определяется региональными особенностями, а также наличием факторов риска, что может быть причиной плохого ответа больных обострением ХБ/ХОБЛ на АБТ. По данным многоцентровых исследований состояния резистентности основных респираторных патогенов в России ПеГАС-I и ПеГАС-II [13], в 1999–2005 гг. продолжает регистрироваться высокий уровень резистентности S. pneumoniaeи Н. influenzae– основных респираторных патогенов при инфекционных обострениях ХОБЛ – к тетрациклину и ко-тримоксазолу, несмотря на значительное ограничение назначения вышеуказанных АБП больным инфекциями нижних дыхательных путей. Частота выделения S. pneumoniae, не чувствительного к пенициллину, в нашей стране не превышает 10 %. Вместе с тем сохраняется низкий уровень резистентности S. pneumoniae к амоксициллину, АМК, левофлоксацину.

При выборе АП для больных инфекционным обострением ХБ/ХОБЛ важно учитывать все факторы риска антибиотикорезистентности, к которым относятся пожилой возраст, коморбидность, частое применение АП, пребывание в домах длительного проживания. В ситуациях с высоким риском антибиотикорезистентности предпочтительнее назначать защищенные пенициллины (АМК 875 мг) или респираторные фторхинолоны. К преимуществам АМК следует отнести минимальную селективную активность в формировании резистентных штаммов S. pneumoniaeи H. influenzaeв отличие от макролидов и фторхинолонов [14].

Международные рекомендации по ведению пациентов с инфекционным обострением ХБ/ХОБЛ предусматривают назначение АМК как единственного препарата выбора для перорального применения в случае обострения средней степени тяжести у пациентов с факторами риска плохого ответа. На рисунке представлен алгоритм ведения больных обострением ХБ/ХОБЛ.

Рисунок

Среди генериков АМК, присутствующих на российском рынке, можно отметить Арлет (ОАО “Синтез”, Курган) – первый отечественный таблетированный препарат этого защищенного аминопенициллина, который отличается выгодным соотношением “цена/качество”. Арлет выпускается в соответствии со стандартами GMP (Good Manufacturing Practice) в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозировках 250/125, 500/125 и 875/125 мг.

Внебольничная пневмония

Если при обострениях ХБ/ХОБЛ показания к АБТ ограничиваются лишь инфекционными обострениями заболевания, то АБТ больных ВП является методом выбора. Основная проблема сводится к определению оптимального для конкретного пациента АБП. Вопросу сравнительной эффективности различных АБП при ВП посвящен мета-анализ 13 рандомизированных клинических исследований, включивший 4314 амбулаторных пациентов в возрасте > 18 лет [15]. В мета-анализе сравнивали результаты лечения пероральными препаратами разных классов, в т. ч. обладающими активностью в отношении “атипичных” возбудителей (макролиды, фторхинолоны) и не оказывающими подобных эффектов (цефалоспорины, аминопенициллины). Исследование не выявило статистически значимых преимуществ макролидов и фторхинолонов перед β-лактамами, а также существенных различий по исходам лечения между отдельными классами препаратов, в частности макролидами и фторхинолонами.

Наибольшее значение при терапии ВП у амбулаторных пациентов имеют амоксициллин и его комбинации с ингибиторами β-лактамаз – АМК, амоксициллин/сульбактам. Амоксициллин обладает высокой активностью в отношении S. pneumoniae, действует на штаммы H. influenzae, не продуцирующие β-лактамазы, по сравнению с ампициллином обладает значительно более высокой биодоступностью при приеме внутрь, не зависящей от приема пищи, реже вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Преимуществом защищенных аминопенициллинов является активность в отношении β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae и M. catarrhalis, ряда грамотрицательных энтеробактерий (Klebsiella pneumoniae и др.), метициллиночувствительных штаммов Staphylococcus aureus и неспорообразующих анаэробов, продуцирующих чувствительные к ингибиторам β-лактамазы. В настоящее время появилась лекарственная форма АМК (1000 мг амоксициллина и 62,5 мг клавуланата в таблетке) с модифицированным высвобождением, что обеспечивает повышенную активность в отношении пенициллинорезистентного пневмококка.

Выбор АБП при амбулаторном лечении больных ВП определяется клинической ситуацией. В соответствии с рекомендациями по диагностике, лечению и профилактике ВП [1] выделяют две группы пациентов с этим заболеванием:

1. Больные в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии (1-я группа). Пациентам 1-й группы внутрь рекомендованы амоксициллин или макролиды с оптимальной фармакокинетикой (азитромицин, кларитромицин). Макролиды предпочтительнее при непереносимости β-лактамных антибиотиков или при подозрении на ВП, вызванную атипичными микроорганизмами (микоплазмой, хламидией). В качестве альтернативных АП у этой группы больных возможно назначение внутрь респираторных фторхинолонов (левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина). Несмотря на неактивность аминопенициллинов в отношении атипичных возбудителей, клинические исследования не выявили различий в эффективности между аминопенициллинами, различными макролидами и респираторными фторхинолонами [16].

2. Больные старше 60 лет с наличием различной сопутствующей патологии и/или принимавшие за последние 3 месяца АБП свыше 2 дней (2-я группа). Наличие сопутствующей патологии (ХОБЛ, сахарного диабета, хронической алкогольной интоксикации и др.) может определять этиологический вариант (риск наличия грамотрицательной флоры) и прогноз ВП. Среди больных этой группы выше риск антибиотикорезистентности микроорганизмов (выработка β-лактамаз). Им также рекомендуют АБТ с пероральным применением защищенных пенициллинов (АМК, амоксициллин/сульбактама), комбинации защищенных пенициллинов с макролидами (преимущества данной комбинации не доказаны) или респираторных фторхинолонов в режиме монотерапии. Преимущество парентерального введения АБП при амбулаторном лечении ВП не доказано.

При амбулаторном ведении больного ВП обязательным является оценка эффективности и переносимости назначенного АБП (правило второго визита) через 48–72 часа. Критериями эффективности являются снижение температуры, уменьшение выраженности признаков интоксикации.

В отсутствие эффекта в указанные сроки следует пересмотреть тактику АБТ (заменить амоксициллин макролидом или добавить последний к β-лактамному АБП) или решить вопрос о госпитализации пациента. Длительность АБТ больных нетяжелой ВП составляет 7–10 дней. При высокой вероятности ”атипичной” пневмонии рекомендуется более продолжительная АБТ – до 14 дней, хотя имеются данные об эффективности и более коротких курсов в подобных клинико-эпидемиологических ситуациях.

Наличие таких признаков, как астения, субфебрилитет, неполное рентгенологическое разрешение пневмонии, отсутствие полного рентгенологического разрешения пневмонии и нормализации показателей СОЭ, не должно являться показанием к продолжению АБТ и тем более к назначению другого АБП.

Иная стратегия АБТ имеет место среди больных ВП, требующих госпитализации. Этим пациентам следует назначать АБП парентерально. При стабильном состоянии возможно применение АБП внутрь. Общепринято назначать β-лактамы (ампициллин, защищенные пенициллины, цефалоспорины II–III поколений) в сочетании с макролидами. Доказано, что комбинированная АБТ β-лактамами и макролидами улучшает прогноз больных ВП, сокращает сроки пребывания в стационаре, что делает оправданной подобную комбинацию [17].

В качестве альтернативной можно назначать АБТ респираторными фторхинолонами (моксифлоксацином, левофлоксацином). Есть данные о сравнимой клинической и бактериологической эффективности комбинации β-лактамов с макролидами и респираторных фторхинолонов в режиме монотерапии [18, 19].


Similar Articles


Бионика Медиа