New Oral Anticoagulants (literature Review)


N.G. Horev, A.P. Momot, D.A. Zalozniy

Anticoagulant are one of the most commonly used drugs in various fields of clinical medicine. These include tools that affect hemostasis and are used to prevent or treat arterial or venous thrombosis and tromboembolism. The knowledge of their properties and the skills of their therapeutic application are necessary to achieve the maximum benefits and limit the frequency of bleeding complications. This overview focuses on the practical use of some new anticoagulants, including oral medicines which have been recently introduced into clinical practice as well as those which are in various stages of clinical trials.

История.

Оральные антикоагулянты – антагонисты витамина К

Оральные антикоагулянты (ОАК) как лекарственные препараты (дикумарин) были предложены в 1941 г. Karl Paul Link, сотрудником факультета биохимии университета Висконсин; США. Link K. выделил дериваты кумарина из подгнившего сена, основным компонентом которого была трава донника. По-видимому, это было связано с серией кровотечений, зарегистрированных среди крупного рогатого скота на севере Соединенных Штатов и Канады в начале 1920-х гг. [1]. В конце 1940-х Link K. приступил к разработке одного из ряда родственных соединений, дикумарин, которое назвал warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation and the -arin coming from the word coumarin). Хотя в первую очередь варфарин успешно использовался в качестве крысиного яда, он вошел в клинику в качестве ОАК в 1950-х гг. как эффективный препарат с высокой биодоступностью и в значительной степени заменил дикумарол [1].

Механизм, посредством которого варфарин снижает свертывание крови, состоит в нарушении выработки витамин K-зависимых факторов свертывания крови-II (протромбина), -VII, -IX и -X. Варфарин ингибирует γ-карбоксилирование этих прокоагулянтов [2]. В настоящее время варфарин (с периодом полужизни 35–45 часов) является наиболее часто назначаемым ОАК в мире. Тем не менее другие аналоги дикумарина – фенпрокумон (с существенно большим периодом полужизни – 80–270 часов) и аценокумарол (с более коротким периодом полужизни – 8–24 часа) используются преимущественно в европейских странах. В частности, фенпрокумон начали применять в начале 1950-х гг., и до сих пор он широко используется в Европе из-за длительной циркуляции в крови, что обеспечивает меньшую изменчивость значений международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с короткодействующим варфарином [3]. Интенсивность действия витамин К-зависимых антикоагулянтов (ВКА) повсеместно контролируется путем расчета МНО по результатам протромбинового теста. Этот тест требует высокой воспроизводимости и стандартизируется по международному индексу чувствительности тромбопластина. Тем не менее особенности питания, лекарственные взаимодействия, наличие сопутствующих заболеваний приводят к вариабельности значений МНО в пределах до 11% [4].

Снижение числа тромбоэмболических событий, которое было достигнуто при применении ВКА, сопряжено с рядом нерешенных проблем, прежде всего с опасностью кровотечений. На фоне лечения ВКА может быть 10–17 случаев геморрагических осложнений на 100 пациентов в год, из которых 2–5 % приходятся на большие кровотечения, а в 0,5–1 % случаев они могут быть фатальными [5]. Геморрагический синдром обычно связывают с избыточной антикоагуляцией (МНО > 3,0) [5], хотя серийные измерения МНО, как правило, имеют малую ценность для прогнозирования последующего кровотечения.

Кроме того, существует индивидуальная чувствительность к ВКА (по результатам измерения МНО), что отчасти связано с генетической изменчивостью, обусловленной мутациями в генах кодирования для цитохрома P450, полипептида C и витамин К-эпоксидредуктазы (ВКЭР) [5–7]. Полипептид С является одним из основных печеночных ферментов, ответственных за метаболизм ВКА и ВКЭР. Мутации в полипептиде С связаны со снижением активности в метаболизме варфарина и его аналогов и, следовательно, приводят к удлинению периода полужизни препарата и избыточной антикоагуляции, если в дозу препарата не вносятся коррективы. Более сильное воздействие на результаты измерения МНО оказывает гетерозигота гена полипептида С по сравнению с носительством патологической гомозиготы [5]. Сравнительно недавно предложен фармакогенетический алгоритм для предотвращения избыточной гипокоагуляции, но крупномасштабных клинических исследований с его использованием не проводилось [7]. Этот подход достаточно дорог, однако он может привести к снижению числа кровотечений.

Новые ОАК

Хотя ВКА весьма эффективны в предотвращении тромбоэмболических событий, они имеют узкий терапевтический диапазон и значительную индивидуальную чувствительность. Все это диктует необходимость регулярного мониторинга антикоагулянтов, что крайне затрудняет их применение на территориях, где такой мониторинг не организован или некачествен. Это послужило основанием к поиску новых антикоагулянтов, принимаемых внутрь. В настоящее время предложены две большие группы препаратов, оказывающих прямое ингибирующее действие на тромбин (фактор IIа) или фактор Ха (табл. 1).

Таблица 1.

Примечание. ВТЭ – венозная тромбоэмболия; ТГВ – тромбоз глубоких вен.

* Одобрено FDA.

Первым прямым ОАК является ксимелагатран. В мае 2004 г. этот препарат был одобрен в Европе для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших операцию на тазобедренном суставе. Однако из-за гепатотоксичности при длительном приеме [8] ксимелагатран был отозван с мировых рынков в начале 2006 г.

Прямые ингибиторы тромбина

Дабигатрана этексилат является прямым ингибитором тромбина (фактора IIа). Препарат обладает высоким сродством к тромбину, взаимодействие с которым является обратимым. Биодоступность дабигатрана низкая (около 6 %), поэтому необходимо назначать высокие дозы препарата для поддержания его терапевтической концентрации в плазме крови [9]. Следует отметить, что усвоение дабигатрана в кишечнике зависит от уровня рН, поэтому уменьшение его поглощения может наблюдаться в присутствии ингибиторов протонной помпы. Пик концентрации антикоагулянта в плазме достигается в течение 2–3 часов после приема внутрь, а период полужизни составляет около 12–17 часов, при этом примерно 80 % препарата выделяется почками. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с нарушенной функцией почек, измеряемой по уровню экскреции креатинина. С другой стороны, это делает дабигатран сравнительно безопасным для применения больными с умеренной печеночной недостаточностью, поскольку его метаболизм не зависит от цитохрома P450 [10].

После успешного завершения третьего этапа клинических исследований у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или полную замену коленного сустава (состояния, ассоциированные с высоким риском венозной тромбоэмболии), дабигатран был утвержден EMEA (European Medicinal Products Evaluation Agency) в качестве профилактического средства антикоагулянтной направленности в Европе (в апреле 2008 г.), в Канаде (в июне 2008 г.), в Австралии (в ноябре 2008 г.) и в России (в сентябре 2009 г.). Рекомендованная доза дабигатрана составляет 220 мг один раз в сутки (2 капсулы по 110 мг). Лечение препаратом должно быть начато с половинной дозы (110 мг) перорально между 1-м и 4-м часом после операции и продолжаться в течение 10 дней после замены коленного сустава и в течение 28–35 дней после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Пациенты с повышенным риском кровотечения, в т. ч. лица старше 75 лет и больные со сниженным клиренсом креатинина, получают пониженную суточную дозу (150 мг), которую принимают по 75 мг 2 раза в сутки.

Важными двойными слепыми рандомизированными исследованиями III фазы в ортопедической хирургии были RE-NOVATE (эндопротезы тазобедренного сустава), RE-MODEL иRE-MOBILIZE (эндопротезы коленного сустава). Дизайны RE-NOVATE и RE-MODEL были схожими (табл. 2) и включали применение дабигатрана внутрь по 220 или 150 мг/сут по сравнению с 40 мг эноксапарина подкожно в сутки. В обоих исследованиях показано, что данный ингибитор тромбина не уступает эноксапарину [11, 12]. В испытании RE-MOBILIZE использовали те же пероральные дозы дабигатрана, но более высокие дозы эноксапарина (30 мг 2 раза в сутки). Однако и в этом случае дабигатран не уступал эноксапарину [13].

Таблица 2.

Недавно опубликованы результаты III фазы клинических испытаний ОАК RE-LY и RE-COVER, в которых приведены сведения об использовании прямого ингибитора тромбина у больных фибрилляцией предсердий. В испытание RE-LY были включены 18 113 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Средний возраст больных составил 71 год (из них 63,6 % мужчин). Больные ранее получали ВКА. Средняя оценка по шкале CHADS2 (застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст > 75 лет, диабет и инсульт/транзиторная ишемическая атака в анамнезе), используемой для стратификации риска у больных с фибрилляцией предсердий, составила 2,1 балла. В исследовании RE-LY сравнивали 2 дозы дабигатрана (110 или 150 мг дважды в сутки) с варфарином для вторичной профилактики инсульта и системных эмболий. Основные исходы (инсульт или системная эмболия) произошли за год у 1,69 % больных, получавших варфарин, 1,53 % – дабигатран 110 мг/сут и 1,11 % – дабигатран 150 мг/сут (р < 0,001). Частота кровотечений была ниже при дозе 110 мг/сут (2,71 против 3,36 % в год при использовании варфарина; р = 0,003) и статистически не различалась при дозе 150 мг (3,11 против 3,36 % в год при приеме варфарина; р = 0,31) [14]. По последним данным RE-LY, в подгруппе, состоявшей из 3623 пациентов с транзиторными ишемическими атаками, инсультом или подвергнутых кардиоверсии с низкими, средними и высокими значениями CHADS2, а также с почечной недостаточностью, случаи геморрагического инсульта отмечены в 2 случаях при приеме препарата в дозе 220 мг/сут, в 5 – 300 мг/сут и в 18 – при приеме варфарина (p = 0,003 и p = 0,009 соответственно) [15–18].

В группе пациентов низкого риска (баллы 0–1 по CHADS2), получавших дабигатран в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки, продемонстрировано преимущество препарата по сравнению с варфарином, которое наиболее отчетливо проявилось в сокращении случаев инсульта и системной эмболии в группе высокого риска (баллы 3–6 по CHADS2) [18].

Гепатотоксичности при лечении дабигатраном не наблюдалось. Единственным существенным побочным эффектом при его применении была диспепсия (5,8 % у больных на варфарине и 11,8 и 11,3 % в группе дабигатрана на разных дозах). Это объясняют особенностями структуры дабигатрана, которая включает винную кислоту для повышения кишечной абсорбции, поскольку его биодоступность прямо связана с низкими значениями рН [19]. Кроме того, этим можно объяснить более высокую частоту желудочно-кишечных кровотечений при дозировке дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином [14].

В другом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы RE-COVER дабигатран в дозе 150 мг дважды в сутки изучался в сравнении с варфарином в целях вторичной профилактики ВТЭ у 2564 пациентов с подтвержденным диагнозом ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [20]. Через 6 месяцев у 2,4 % пациентов, получавших дабигатран, и у 2,1 %, получавших варфарин, зарегистрированы ВТЭ. На этом основании сделан вывод об отсутствии преимуществ дабигатрана в дозе 150 мг дважды в сутки для вторичной профилактики ВТЭ по сравнению с принятым стандартом ВКА. Более того, не обнаружено существенной разницы в частоте больших или малых кровотечений на фоне приема дабигатрана 150 мг дважды в сутки и варфарина. Тем не менее значительно больше пациентов (9 %) прекратили лечение дабигатраном из-за неблагоприятных побочных эффектов (диспепсии) по сравнению с 6,8 % больных, получавших варфарин.

В настоящее время продолжаются клинические испытания дабигатрана в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках исследований RE-VOLUTION, RE-MEDY (расширенное исследование RE-COVER), RE-SONATE (вторичная профилактика ВТЭ) и RE-DEEM (вторичная профилактика коронарных событий у пациентов с острым коронарным синдромом). Недавно появились результаты II фазы испытания RE-DEEM, в которой изучались дозировки дабигатрана 50, 75, 110 и 150 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо у 1861 больного после инфаркта миокарда с подъемом ST или без него на протяжении 6 месяцев в качестве дополнения к антиагрегантной терапии. При этом общее увеличение числа кровотечений по сравнению с плацебо составило 1 %. Рост числа эпизодов кровотечений носил дозозависимый характер (0,5 % – плацебо, 0,8 % – 50 мг дважды/сут, 0,3 % – 75 мг дважды/сут, 2,0 % – 110 мг дважды/сут и 1,2 % – 150 мг дважды/сут) [21].

В другом пилотном исследовании дабигатран сравнивается с эноксапарином в качестве антикоагулянта при проведении чрескожных коронарных вмешательств. В этом исследовании планируется охватить 50 пациентов (идентификатор: NCT00818753).

Ингибиторы фактора Xa

Ривароксабан по механизму действия является пероральным прямым ингибитором фактора Ха, обратимо с ним связывающимся [22]. Ривароксабан имеет высокую биодоступность (60–80 %) и достигает пика концентрации в плазме примерно через 3 часа после приема [23]. Существует доказательство того, что ривароксабан может связываться с фактором не только Ха, но и Vа (протромбиназным комплексом). Это является одним из клинических преимуществ препарата по сравнению с гепарином, имеющим слишком большую молекулярную массу, чтобы блокировать фактор Ха в составе протромбиназного комплекса [22]. В отличие от дабигатрана на всасывание данного прапарата рН кишечной среды не влияет [24]. Период полужизни ривароксабана составляет около 5–9 часов у пациентов с нормальной функцией почек и печени [23, 25]. Более высокие уровни ривароксабана могут определяться у пациентов с нарушением почечной и печеночной функций, т. к. одна треть препарата выводится почками и около двух третей метаболизируется в печени, в первую очередь через систему цитохрома P450 [26].

Главным результатом фазы III клинических испытаний, которые привели к разрешению применения ривароксабана, были программы клинических испытаний, в которых оценивалась эффективность ривароксабана по сравнению с эноксапарином у 1000 больных, перенесших операции на коленном суставе или тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава. Препарат был разрешен к применению в Канаде (в сентябре 2008 г.), в Европе (EMEA, в октябре 2008 г.), в Австралии (в ноябре 2008 г.) и в России (в декабре 2008 г.). В марте 2009 г. группа экспертов FDA (Food and Drug Administration) рекомендовала ривароксабан к клиническому применению, хотя и с поправками на необходимость получения более подробной информации о безопасности препарата. Утвержденная в настоящее время дозировка ривароксабана для профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших операции на бедре или коленном суставе, составляет 10 мг однократно через 6–10 часов после операции, затем ежедневно в течение 5 недель после вмешательства на тазобедренном и двух недель на коленном суставах.

В настоящее время утверждение правил приема ривароксабана строится на основе доз, использованных в двойных слепых рандомизированных клинических испытаниях RECORD-1, -2, -3 и -4 (табл. 2). В частности, в RECORD-1 [27] и RECORD-2 [28] исследовался ривароксабан у пациентов, перенесших протезирование тазобедренного сустава, а в RECORD-3 [29] и RECORD-4 [30] – после операций на коленном суставе. Исследования RECORD-1 и RECORD-2 показали превосходство ривароксабана по сравнению с 40 мг эноксапарина, вводимого однократно. Превосходство над эноксапарином, в т. ч. в дозировках 30 мг 2 раза/сут (североамериканские дозы эноксапарина), показано в RECORD-3 и RECORD-4. Ривароксабан в целом был лучше эноксапарина во всех этих испытаниях, несмотря на незначительное, статистически незначимое увеличение числа кровотечений.

В клинике сердечно-сосудистых заболеваний ривароксабан все еще находится в фазе III клинических испытаний – для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ROCKET-AF), для вторичной профилактики ВТЭ (EINSTEIN), для первичной профилактики ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями (MAGELLAN) и для вторичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом (ATLAS ACS 2 TIMI 51).

В испытании MAGELLAN ривароксабан применялся в дозе 10 мг в течение 31–39 дней по аналогии с дозами, использованными в RECORD, в сравнении с 40 мг эноксапарина однократно подкожно в течение 6–14 дней у 8000 госпитализированных больных (идентификатор: NCT00571649). В исследовании ROCKET-AF предусмотрено изучение ривароксобана в дозе 20 мг/сут по сравнению с варфарином с целевым диапазоном МНО от 2–3 для профилактики тромбоэмболии у 14 тыс. пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (идентификатор: NCT00403767). Установлено, что ривароксабан имеет дополнительный эффект по сравнению со стандартным лечением ацетилсалициловой кислотой или комбинацией ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом для профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с недавним острым коронарным синдромом – клинические испытания III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 (идентификатор: NCT00809965). Данный препарат принимается по 2,5 или 5,0 мг 2 раза/сут. Эта доза регламентирована IIb фазой клинических испытаний ATLAS ACS TIMI 46, которые показали не только тенденцию к снижению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, но и зависимое от дозы увеличение клинически значимых кровотечений [31].

В исследовании EINSTEIN-DVT проанализировано действие ривароксабана в дозе 15 мг дважды/сут в течение 3 недель, затем по 20 мг 1 раз/сут в течение до 12 месяцев. В исследование были включены 2900 пациентов с острым ТГВ, но без ТЭЛА; эффекты ривароксабана сравнивались с результативностью использования варфарина (www.clinicaltrials. идентификатор: NCT00440193).

В исследование EINSTEIN-PE, идентичное по дизайну EINSTEINDVT, были включены 3300 пациентов с ТЭЛА (идентификатор: NCT00439777). Об окончательных результатах как EINSTEIN-DVT, так и EINSTEIN-PE не было доложено (на июнь 2010 г.), однако результаты предварительного испытания EINSTEIN-EXTENSION (идентификатор: NCT00439725), в котором больные получали ривароксабан в дозе 20 мг/сут в сравнении с плацебо, были приведены в 2009 г. на ежегодном совещании Американского общества гематологов [32]. По результатам исследования 1197 пациентов со средней продолжительностью лечения 190 дней повторные ВТЭ зарегистрированы в 7,1 % случаев в группе плацебо и в 1,3 % в группе пациентов, получавших ривароксабан (р < 0,001) [32]. Не было существенных различий в числе крупных кровотечений, в то время как клинически значимые небольшие кровотечения отмечены в 1,2 % случаев в группе плацебо у 5,4 % пациентов, проходивших тромбопрофилактику ривароксабаном [32].

Будущее ОАК в профилактике и лечении артериальных и венозных тромбозов

После почти 60 лет применения ОАК, механизм действия которых опосредован антагонизмом к витамину К, два новых ОАК с различными механизмами действия были одобрены к применению в 2008 г. в Канаде, Европе (в т. ч. в России) и Австралии для профилактики тромбоэмболии у пациентов, перенесших операцию по поводу замены тазобедренного или коленного суставов. Оба препарата в настоящее время изучаются в крупных клинических исследованиях с участием больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Особый упор делается на профилактику системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Кроме того, ОАК проходят испытания у больных острым коронарным синдромом и для профилактики ВТЭ.

По сравнению с варфарином и его аналогами прямые ингибиторы тромбина и фактора Ха имеют более благоприятный фармакологический профиль. Они обладают прямым действием, которое не зависит от уровня плазменного антитромбина III, представлены малыми молекулами с предсказуемой фармакодинамикой, что позволяет использовать их однократно или 2 раза в сутки при фиксированных режимах дозирования без необходимости (в большинстве случаев) регулярного контроля над антикоагулянтными эффектами. Пока официальные показания к их применению ограничиваются ортопедическими вмешательствами (артропластикой тазобедренного или коленного суставов). Однако в дальнейшем клинические испытания могут существенно расширить сферу их использования. Короткий период полужизни новых ОАК может помочь предотвратить клинически значимые кровотечения, которые наблюдаются у пациентов, принимающих варфарин, а также обеспечить длительную антитромботическую защиту у лиц, резистентных к приему кумаринов, например, в отсутствие реакции МНО при недельной дозе варфарина более 70 мг.

Другая проблема, требующая тщательного анализа, заключается во взаимодействии новых ОАК с другими лекарственными препаратами. Например, дабигатран взаимодействует с амиодароном, верапамилом и хинидином, принадлежащим к группе ингибиторов Р-гликопротеина. Ривараксобан также имеет лекарственные взаимодействия. В частности, ингибиторы CYP3A4 (рифампицин) либо P-гликопротеина (кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) изменяют уровни ривароксобана в плазме крови.

Еще одна потенциальная проблема, которую необходимо решать в будущем, заключается в выборе антидотов при применении новых ОАК в клинических ситуациях, требующих немедленного гемостаза, например при тяжелых кровотечениях. В настоящее время нет каких-либо рекомендаций по этому поводу. Тем не менее эффективным может быть применение рекомбинантного фактора VIIa (эптаког альфа) или концентрата активированного протромбинового комплекса, хотя нет достаточных данных, чтобы рекомендовать их к использованию для этой цели [26]. Другие подходы, находящиеся на стадии доклинических исследований, состоят в получении из плазмы фактора Ха с дальнейшей химической модификацией для конкурентного связывания его ингибитора [33]. Кроме того, разрабатываются антидоты на базе специфических анти-ДНК- или анти-РНК-антител [34]. Показано также, что использование системы биотин/авидин обеспечивает быструю инактивацию этих лекарственных препаратов [35, 36]. Вполне вероятно, что стратегия прямого ингибирования тромбина или прямое подавление фактора Ха с использованием препаратов, применяемых перорально, в ближайшем будущем станет альтернативой варфарину. Кроме того, можно предполагать возможность предпочтительного использования новых ОАК у определенных групп больных (например, с нарушениями функции печени или почек).


Similar Articles


Бионика Медиа