История.

Оральные антикоагулянты – антагонисты витамина К

Оральные антикоагулянты (ОАК) как лекарственные препараты (дикумарин) были предложены в 1941 г. Karl Paul Link, сотрудником факультета биохимии университета Висконсин; США. Link K. выделил дериваты кумарина из подгнившего сена, основным компонентом которого была трава донника. По-видимому, это было связано с серией кровотечений, зарегистрированных среди крупного рогатого скота на севере Соединенных Штатов и Канады в начале 1920-х гг. [1]. В конце 1940-х Link K. приступил к разработке одного из ряда родственных соединений, дикумарин, которое назвал warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation and the -arin coming from the word coumarin). Хотя в первую очередь варфарин успешно использовался в качестве крысиного яда, он вошел в клинику в качестве ОАК в 1950-х гг. как эффективный препарат с высокой биодоступностью и в значительной степени заменил дикумарол [1].

Механизм, посредством которого варфарин снижает свертывание крови, состоит в нарушении выработки витамин K-зависимых факторов свертывания крови-II (протромбина), -VII, -IX и -X. Варфарин ингибирует γ-карбоксилирование этих прокоагулянтов [2]. В настоящее время варфарин (с периодом полужизни 35–45 часов) является наиболее часто назначаемым ОАК в мире. Тем не менее другие аналоги дикумарина – фенпрокумон (с существенно большим периодом полужизни – 80–270 часов) и аценокумарол (с более коротким периодом полужизни – 8–24 часа) используются преимущественно в европейских странах. В частности, фенпрокумон начали применять в начале 1950-х гг., и до сих пор он широко используется в Европе из-за длительной циркуляции в крови, что обеспечивает меньшую изменчивость значений международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с короткодействующим варфарином [3]. Интенсивность действия витамин К-зависимых антикоагулянтов (ВКА) повсеместно контролируется путем расчета МНО по результатам протромбинового теста. Этот тест требует высокой воспроизводимости и стандартизируется по международному индексу чувствительности тромбопластина. Тем не менее особенности питания, лекарственные взаимодействия, наличие сопутствующих заболеваний приводят к вариабельности значений МНО в пределах до 11% [4].

Снижение числа тромбоэмболических событий, которое было достигнуто при применении ВКА, сопряжено с рядом нерешенных проблем, прежде всего с опасностью кровотечений. На фоне лечения ВКА может быть 10–17 случаев геморрагических осложнений на 100 пациентов в год, из которых 2–5 % приходятся на большие кровотечения, а в 0,5–1 % случаев они могут быть фатальными [5]. Геморрагический синдром обычно связывают с избыточной антикоагуляцией (МНО > 3,0) [5], хотя серийные измерения МНО, как правило, имеют малую ценность для прогнозирования последующего кровотечения.

Кроме того, существует индивидуальная чувствительность к ВКА (по результатам измерения МНО), что отчасти связано с генетической изменчивостью, обусловленной мутациями в генах кодирования для цитохрома P450, полипептида C и витамин К-эпоксидредуктазы (ВКЭР) [5–7]. Полипептид С является одним из основных печеночных ферментов, ответственных за метаболизм ВКА и ВКЭР. Мутации в полипептиде С связаны со снижением активности в метаболизме варфарина и его аналогов и, следовательно, приводят к удлинению периода полужизни препарата и избыточной антикоагуляции, если в дозу препарата не вносятся коррективы. Более сильное воздействие на результаты измерения МНО оказывает гетерозигота гена полипептида С по сравнению с носительством патологической гомозиготы [5]. Сравнительно недавно предложен фармакогенетический алгоритм для предотвращения избыточной гипокоагуляции, но крупномасштабных клинических исследований с его использованием не проводилось [7]. Этот подход достаточно дорог, однако он может привести к снижению числа кровотечений.

Новые ОАК

Хотя ВКА весьма эффективны в предотвращении тромбоэмболических событий, они имеют узкий терапевтический диапазон и значительную индивидуальную чувствительность. Все это диктует необходимость регулярного мониторинга антикоагулянтов, что крайне затрудняет их применение на территориях, где такой мониторинг не организован или некачествен. Это послужило основанием к поиску новых антикоагулянтов, принимаемых внутрь. В настоящее время предложены две большие группы препаратов, оказывающих прямое ингибирующее действие на тромбин (фактор IIа) или фактор Ха (табл. 1).

Таблица 1.

Примечание. ВТЭ – венозная тромбоэмболия; ТГВ – тромбоз глубоких вен.

* Одобрено FDA.

Первым прямым ОАК является ксимелагатран. В мае 2004 г. этот препарат был одобрен в Европе для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших операцию на тазобедренном суставе. Однако из-за гепатотоксичности при длительном приеме [8] ксимелагатран был отозван с мировых рынков в начале 2006 г.

Прямые ингибиторы тромбина

Дабигатрана этексилат является прямым ингибитором тромбина (фактора IIа). Препарат обладает высоким сродством к тромбину, взаимодействие с которым является обратимым. Биодоступность дабигатрана низкая (около 6 %), поэтому необходимо назначать высокие дозы препарата для поддержания его терапевтической концентрации в плазме крови [9]. Следует отметить, что усвоение дабигатрана в кишечнике зависит от уровня рН, поэтому уменьшение его поглощения может наблюдаться в присутствии ингибиторов протонной помпы. Пик концентрации антикоагулянта в плазме достигается в течение 2–3 часов после приема внутрь, а период полужизни составляет около 12–17 часов, при этом примерно 80 % препарата выделяется почками. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с нарушенной функцией почек, измеряемой по уровню экскреции креатинина. С другой стороны, это делает дабигатран сравнительно безопасным для применения больными с умеренной печеночной недостаточностью, поскольку его метаболизм не зависит от цитохрома P450 [10].

После успешного завершения третьего этапа клинических исследований у пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или полную замену коленного сустава (состояния, ассоциированные с высоким риском венозной тромбоэмболии), дабигатран был утвержден EMEA (European Medicinal Products Evaluation Agency) в качестве профилактического средства антикоагулянтной направленности в Европе (в апреле 2008 г.), в Канаде (в июне 2008 г.), в Австралии (в ноябре 2008 г.) и в России (в сентябре 2009 г.). Рекомендованная доза дабигатрана составляет 220 мг один раз в сутки (2 капсулы по 110 мг). Лечение препаратом должно быть начато с половинной дозы (110 мг) перорально между 1-м и 4-м часом после операции и продолжаться в течение 10 дней после замены коленного сустава и в течение 28–35 дней после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава. Пациенты с повышенным риском кровотечения, в т. ч. лица старше 75 лет и больные со сниженным клиренсом креатинина, получают пониженную суточную дозу (150 мг), которую принимают по 75 мг 2 раза в сутки.

Важными двойными слепыми рандомизированными исследованиями III фазы в ортопедической хирургии были RE-NOVATE (эндопротезы тазобедренного сустава), RE-MODEL иRE-MOBILIZE (эндопротезы коленного сустава). Дизайны RE-NOVATE и RE-MODEL были схожими (табл. 2) и включали применение дабигатрана внутрь по 220 или 150 мг/сут по сравнению с 40 мг эноксапарина подкожно в сутки. В обоих исследованиях показано, что данный ингибитор тромбина не уступает эноксапарину [11, 12]. В испытании RE-MOBILIZE использовали те же пероральные дозы дабигатрана, но более высокие дозы эноксапарина (30 мг 2 раза в сутки). Однако и в этом случае дабигатран не уступал эноксапарину [13].

Таблица 2.

Недавно опубликованы результаты III фазы клинических испытаний ОАК RE-LY и RE-COVER, в которых приведены сведения об использовании прямого ингибитора тромбина у больных фибрилляцией предсердий. В испытание RE-LY были включены 18 113 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Средний возраст больных составил 71 год (из них 63,6 % мужчин). Больные ранее получали ВКА. Средняя оценка по шкале CHADS2 (застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст > 75 лет, диабет и инсульт/транзиторная ишемическая атака в анамнезе), используемой для стратификации риска у больных с фибрилляцией предсердий, составила 2,1 балла. В исследовании RE-LY сравнивали 2 дозы дабигатрана (110 или 150 мг дважды в сутки) с варфарином для вторичной профилактики инсульта и системных эмболий. Основные исходы (инсульт или системная эмболия) произошли за год у 1,69 % больных, получавших варфарин, 1,53 % – дабигатран 110 мг/сут и 1,11 % – дабигатран 150 мг/сут (р < 0,001). Частота кровотечений была ниже при дозе 110 мг/сут (2,71 против 3,36 % в год при использовании варфарина; р = 0,003) и статистически не различалась при дозе 150 мг (3,11 против 3,36 % в год при приеме варфарина; р = 0,31) [14]. По последним данным RE-LY, в подгруппе, состоявшей из 3623 пациентов с транзиторными ишемическими атаками, инсультом или подвергнутых кардиоверсии с низкими, средними и высокими значениями CHADS2, а также с почечной недостаточностью, случаи геморрагического инсульта отмечены в 2 случаях при приеме препарата в дозе 220 мг/сут, в 5 – 300 мг/сут и в 18 – при приеме варфарина (p = 0,003 и p = 0,009 соответственно) [15–18].

В группе пациентов низкого риска (баллы 0–1 по CHADS2), получавших дабигатран в дозе 110 или 150 мг 2 раза в сутки, продемонстрировано преимущество препарата по сравнению с варфарином, которое наиболее отчетливо проявилось в сокращении случаев инсульта и системной эмболии в группе высокого риска (баллы 3–6 по CHADS2) [18].

Гепатотоксичности при лечении дабигатраном не наблюдалось. Единственным существенным побочным эффектом при его применении была диспепсия (5,8 % у больных на варфарине и 11,8 и 11,3 % в группе дабигатрана на разных дозах). Это объясняют особенностями структуры дабигатрана, которая включает винную кислоту для повышения кишечной абсорбции, поскольку его биодоступность прямо связана с низкими значениями рН [19]. Кроме того, этим можно объяснить более высокую частоту желудочно-кишечных кровотечений при дозировке дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с варфарином [14].

В другом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы RE-COVER дабигатран в дозе 150 мг дважды в сутки изучался в сравнении с варфарином в целях вторичной профилактики ВТЭ у 2564 пациентов с подтвержденным диагнозом ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [20]. Через 6 месяцев у 2,4 % пациентов, получавших дабигатран, и у 2,1 %, получавших варфарин, зарегистрированы ВТЭ. На этом основании сделан вывод об отсутствии преимуществ дабигатрана в дозе 150 мг дважды в сутки для вторичной профилактики ВТЭ по сравнению с принятым стандартом ВКА. Более того, не обнаружено существенной разницы в частоте больших или малых кровотечений на фоне приема дабигатрана 150 мг дважды в сутки и варфарина. Тем не менее значительно больше пациентов (9 %) прекратили лечение дабигатраном из-за неблагоприятных побочных эффектов (диспепсии) по сравнению с 6,8 % больных, получавших варфарин.

В настоящее время продолжаются клинические испытания дабигатрана в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках исследований RE-VOLUTION, RE-MEDY (расширенное исследование RE-COVER), RE-SONATE (вторичная профилактика ВТЭ) и RE-DEEM (вторичная профилактика коронарных событий у пациентов с острым коронарным синдромом). Недавно появились результаты II фазы испытания RE-DEEM, в которой изучались дозировки дабигатрана 50, 75, 110 и 150 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо у 1861 больного после инфаркта миокарда с подъемом ST или без него на протяжении 6 месяцев в качестве дополнения к антиагрегантной терапии. При этом общее увеличение числа кровотечений по сравнению с плацебо составило 1 %. Рост числа эпизодов кровотечений носил дозозависимый характер (0,5 % – плацебо, 0,8 % – 50 мг дважды/сут, 0,3 % – 75 мг дважды/сут, 2,0 % – 110 мг дважды/сут и 1,2 % – 150 мг дважды/сут) [21].

В другом пилотном исследовании дабигатран сравнивается с эноксапарином в качестве антикоагулянта при проведении чрескожных коронарных вмешательств. В этом исследовании планируется охватить 50 пациентов (идентификатор: NCT00818753).

Ингибиторы фактора Xa

Ривароксабан по механизму действия является пероральным прямым ингибитором фактора Ха, обратимо с ним связывающимся [22]. Ривароксабан имеет высокую биодоступность (60–80 %) и достигает пика концентрации в плазме примерно через 3 часа после приема [23]. Существует доказательство того, что ривароксабан может связываться с фактором не только Ха, но и Vа (протромбиназным комплексом). Это является одним из клинических преимуществ препарата по сравнению с гепарином, имеющим слишком большую молекулярную массу, чтобы блокировать фактор Ха в составе протромбиназного комплекса [22]. В отличие от дабигатрана на всасывание данного прапарата рН кишечной среды не влияет [24]. Период полужизни ривароксабана составляет около 5–9 часов у пациентов с нормальной функцией почек и печени [23, 25]. Более высокие уровни ривароксабана могут определяться у пациентов с нарушением почечной и печеночной функций, т. к. одна треть препарата выводится почками и около двух третей метаболизируется в печени, в первую очередь через систему цитохрома P450 [26].

Главным результатом фазы III клинических испытаний, которые привели к разрешению применения ривароксабана, были программы клинических испытаний, в которых оценивалась эффективность ривароксабана по сравнению с эноксапарином у 1000 больных, перенесших операции на коленном суставе или тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава. Препарат был разрешен к применению в Канаде (в сентябре 2008 г.), в Европе (EMEA, в октябре 2008 г.), в Австралии (в ноябре 2008 г.) и в России (в декабре 2008 г.). В марте 2009 г. группа экспертов FDA (Food and Drug Administration) рекомендовала ривароксабан к клиническому применению, хотя и с поправками на необходимость получения более подробной информации о безопасности препарата. Утвержденная в настоящее время дозировка ривароксабана для профилактики ВТЭ у пациентов, перенесших операции на бедре или коленном суставе, составляет 10 мг однократно через 6–10 часов после операции, затем ежедневно в течение 5 недель после вмешательства на тазобедренном и двух недель на коленном суставах.

В настоящее время утверждение правил приема ривароксабана строится на основе доз, использованных в двойных слепых рандомизированных клинических испытаниях RECORD-1, -2, -3 и -4 (табл. 2). В частности, в RECORD-1 [27] и RECORD-2 [28] исследовался ривароксабан у пациентов, перенесших протезирование тазобедренного сустава, а в RECORD-3 [29] и RECORD-4 [30] – после операций на коленном суставе. Исследования RECORD-1 и RECORD-2 показали превосходство ривароксабана по сравнению с 40 мг эноксапарина, вводимого однократно. Превосходство над эноксапарином, в т. ч. в дозировках 30 мг 2 раза/сут (североамериканские дозы эноксапарина), показано в RECORD-3 и RECORD-4. Ривароксабан в целом был лучше эноксапарина во всех этих испытаниях, несмотря на незначительное, статистически незначимое увеличение числа кровотечений.

В клинике сердечно-сосудистых заболеваний ривароксабан все еще находится в фазе III клинических испытаний – для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ROCKET-AF), для вторичной профилактики ВТЭ (EINSTEIN), для первичной профилактики ВТЭ у пациентов с острыми заболеваниями (MAGELLAN) и для вторичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом (ATLAS ACS 2 TIMI 51).

В испытании MAGELLAN ривароксабан применялся в дозе 10 мг в течение 31–39 дней по аналогии с дозами, использованными в RECORD, в сравнении с 40 мг эноксапарина однократно подкожно в течение 6–14 дней у 8000 госпитализированных больных (идентификатор: NCT00571649). В исследовании ROCKET-AF предусмотрено изучение ривароксобана в дозе 20 мг/сут по сравнению с варфарином с целевым диапазоном МНО от 2–3 для профилактики тромбоэмболии у 14 тыс. пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (идентификатор: NCT00403767). Установлено, что ривароксабан имеет дополнительный эффект по сравнению со стандартным лечением ацетилсалициловой кислотой или комбинацией ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом для профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с недавним острым коронарным синдромом – клинические испытания III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51 (идентификатор: NCT00809965). Данный препарат принимается по 2,5 или 5,0 мг 2 раза/сут. Эта доза регламентирована IIb фазой клинических испытаний ATLAS ACS TIMI 46, которые показали не только тенденцию к снижению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, но и зависимое от дозы увеличение клинически значимых кровотечений [31].

В исследовании EINSTEIN-DVT проанализировано действие ривароксабана в дозе 15 мг дважды/сут в течение 3 недель, затем по 20 мг 1 раз/сут в течение до 12 месяцев. В исследование были включены 2900 пациентов с острым ТГВ, но без ТЭЛА; эффекты ривароксабана сравнивались с результативностью использования варфарина (www.clinicaltrials. идентификатор: NCT00440193).

В исследование EINSTEIN-PE, идентичное по дизайну EINSTEINDVT, были включены 3300 пациентов с ТЭЛА (идентификатор: NCT00439777). Об окончательных результатах как EINSTEIN-DVT, так и EINSTEIN-PE не было доложено (на июнь 2010 г.), однако результаты предварительного испытания EINSTEIN-EXTENSION (идентификатор: NCT00439725), в котором больные получали ривароксабан в дозе 20 мг/сут в сравнении с плацебо, были приведены в 2009 г. на ежегодном совещании Американского общества гематологов [32]. По результатам исследования 1197 пациентов со средней продолжительностью лечения 190 дней повторные ВТЭ зарегистрированы в 7,1 % случаев в группе плацебо и в 1,3 % в группе пациентов, получавших ривароксабан (р < 0,001) [32]. Не было существенных различий в числе крупных кровотечений, в то время как клинически значимые небольшие кровотечения отмечены в 1,2 % случаев в группе плацебо у 5,4 % пациентов, проходивших тромбопрофилактику ривароксабаном [32].

Будущее ОАК в профилактике и лечении артериальных и венозных тромбозов

После почти 60 лет применения ОАК, механизм действия которых опосредован антагонизмом к витамину К, два новых ОАК с различными механизмами действия были одобрены к применению в 2008 г. в Канаде, Европе (в т. ч. в России) и Австралии для профилактики тромбоэмболии у пациентов, перенесших операцию по поводу замены тазобедренного или коленного суставов. Оба препарата в настоящее время изучаются в крупных клинических исследованиях с участием больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Особый упор делается на профилактику системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Кроме того, ОАК проходят испытания у больных острым коронарным синдромом и для профилактики ВТЭ.

По сравнению с варфарином и его аналогами прямые ингибиторы тромбина и фактора Ха имеют более благоприятный фармакологический профиль. Они обладают прямым действием, которое не зависит от уровня плазменного антитромбина III, представлены малыми молекулами с предсказуемой фармакодинамикой, что позволяет использовать их однократно или 2 раза в сутки при фиксированных режимах дозирования без необходимости (в большинстве случаев) регулярного контроля над антикоагулянтными эффектами. Пока официальные показания к их применению ограничиваются ортопедическими вмешательствами (артропластикой тазобедренного или коленного суставов). Однако в дальнейшем клинические испытания могут существенно расширить сферу их использования. Короткий период полужизни новых ОАК может помочь предотвратить клинически значимые кровотечения, которые наблюдаются у пациентов, принимающих варфарин, а также обеспечить длительную антитромботическую защиту у лиц, резистентных к приему кумаринов, например, в отсутствие реакции МНО при недельной дозе варфарина более 70 мг.

Другая проблема, требующая тщательного анализа, заключается во взаимодействии новых ОАК с другими лекарственными препаратами. Например, дабигатран взаимодействует с амиодароном, верапамилом и хинидином, принадлежащим к группе ингибиторов Р-гликопротеина. Ривараксобан также имеет лекарственные взаимодействия. В частности, ингибиторы CYP3A4 (рифампицин) либо P-гликопротеина (кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) изменяют уровни ривароксобана в плазме крови.

Еще одна потенциальная проблема, которую необходимо решать в будущем, заключается в выборе антидотов при применении новых ОАК в клинических ситуациях, требующих немедленного гемостаза, например при тяжелых кровотечениях. В настоящее время нет каких-либо рекомендаций по этому поводу. Тем не менее эффективным может быть применение рекомбинантного фактора VIIa (эптаког альфа) или концентрата активированного протромбинового комплекса, хотя нет достаточных данных, чтобы рекомендовать их к использованию для этой цели [26]. Другие подходы, находящиеся на стадии доклинических исследований, состоят в получении из плазмы фактора Ха с дальнейшей химической модификацией для конкурентного связывания его ингибитора [33]. Кроме того, разрабатываются антидоты на базе специфических анти-ДНК- или анти-РНК-антител [34]. Показано также, что использование системы биотин/авидин обеспечивает быструю инактивацию этих лекарственных препаратов [35, 36]. Вполне вероятно, что стратегия прямого ингибирования тромбина или прямое подавление фактора Ха с использованием препаратов, применяемых перорально, в ближайшем будущем станет альтернативой варфарину. Кроме того, можно предполагать возможность предпочтительного использования новых ОАК у определенных групп больных (например, с нарушениями функции печени или почек).