Среди причин смерти больных ревматоидным артритом (РА) на первый план выходят сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность (ПН), желудочно-кишечные кровотечения и инфекционные осложнения [1, 2]. Частота развития и выраженность тех или иных осложнений зависят от продолжительности и активности суставного воспалительного процесса и возраста пациентов. Частота поражения почек при РА составляет, по данным Варшавского В.А. и Каневской М.З., 46,2 % [3] и включает вторичный амилоидоз (ВА), нефроангиосклероз на фоне ускоренного “воспалительного” атерогенеза, нефротоксические эффекты противовоспалительных препаратов и собственно ревматоидную нефропатию (мезангиопролиферативный гломерулонефрит – 35–60 %, нефропатию с минимальными изменениями – 3–14 %, а также р-ANCA (антитела к нейтрофильным цитоплазматическим антигенам) – ассоциированный некротизирующий гломерулонефрит с полулуниями [4].

ВА уменьшает продолжительность жизни пациентов и является одной из основных причин развития хронической ПН (ХПН) при РА. По мнению Тареева Е.М. “…прогрессирование амилоидоза может в значительной мере сглаживать суставные проявления, лихорадку и выдвигать на первый план собственно почечно-уремический синдром” [5]. Амилоид может располагаться во всех отделах почек, но преимущественно поражаются клубочки. Наличие тесной связи между степенью кровоснабжения органа и отложением в нем амилоида позволяет выделить два варианта поражения почек при ВА. Первый – классический вариант с отложением амилоидных масс в интерстициальной ткани и формированием “большой сальной почки”, второй – с отложением амилоида в стенках сосудов, артериолосклерозом и/или окклюзией почечных сосудов амилоидными массами, развитием ишемической нефропатии и вторично-сморщенной почки. В первом случае амилоидоз почек манифестирует протеинурией, нефротическим синдромом, во втором – ХПН или острой ПН без предшествующей выраженной протеинурии. Возможно также быстрое прогрессирование ПН в результате тромбоза почечных вен. ВА является самой частой причиной развития терминальной ПН (ТПН) у больных РА [6].

В связи с выявлением прямой зависимости между воспалительной активностью РА и скоростью развития его осложнений в настоящее время доказана необходимость более раннего и агрессивного начала базисной противоревматической терапии (БПРТ) с изменением при необходимости схемы лечения в течение первых месяцев для достижения максимального терапевтического эффекта.

С 1985 г. и до настоящего времени “золотым” стандартом в лечении “серопозитивного” РА пока остается метотрексат (МТ). Препарат не оказывает прямого токсического действия на почки. Однако имеются данные о том, что на фоне лечения МТ может нарушаться функция почек, по крайней мере у пациентов пожилого возраста. Высвобождение аденозина на фоне длительного лечения МТ может приводить к обратимой ПН за счет снижения почечного кровотока. При скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 45 мл/мин, что нередко отмечается у пожилых пациентов, время полувыведения МТ удваивается [7]. Это требует снижения его дозы не менее чем на 50 % [8]. МТ экскретируется преимущественно почками (80 %) за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, в меньшей степени – билиарной системой (10–30 %). В связи с этим наличие даже незначительной ПН приводит к существенному замедлению экскреции препарата и заметно увеличивает его токсичность [9]. МТ поступает в клетки и не выводится посредством диализа. Период полувыведения МТ в норме составляет от 2 до 6 часов [7], а у больных на гемодиализе и с анурией – 12 часов и более [10]. С этим нередко связаны случаи интоксикации МТ у пациентов со сниженной функцией почек, описанные в литературе. Указанные обстоятельства зачастую отдаляют ревматолога от получения ожидаемого результата лечения.

Таким образом, нарушение функции почек существенно ограничивает выбор БПРТ. Группу повышенного риска развития побочных эффектов базисных противоревматических препаратов (БПВП) формируют пациенты пожилого возраста, а также лица с поражением почек в рамках длительно текущего РА. Наличие ТПН делает практически невозможным назначение МТ пациентам с РА. Этот факт требует новых подходов к проведению БПРТ.

Препаратом выбора, сочетающим высокую эффективность, низкую токсичность и экономическую доступность, в этой ситуации является лефлуномид. По химической структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола, терапевтическая активность которого связана с образующимся в желудочно-кишечном тракте и плазме активным метаболитом – малононитриламидом (А771726 или терифлуномидом), составляющим более 95 % препарата в кровяном русле.

Метаболит А771726 угнетает синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрофолатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата, что приводит к изменению ряда иммуновоспалительных каскадов:

• торможению пролиферации активированных Т-лимфоцитов в G1-фазе клеточного цикла;
• блокированию стимулирующего действия провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-10, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона γ (ИФН-γ);
• уменьшению Т-зависимого синтеза антител В-лимфоцитами;
• повышению продукции трансформирующего фактора роста β (ТФРβ), блокирующего пролиферацию Т/В-лимфоцитов;
• ряду других эффектов.

В отличие от МТ А771726 не влияет на механизмы фагоцитоза человека [12], не подавляет синтез ИЛ-6 (что проявляется лишь умеренным снижением СОЭ и уровня С-реактивного белка – СРБ на фоне терапии), не снижает продукцию ИЛ-4 или рецепторов ИЛ-2 [13]. Таким образом, многоплановость фармакологической активности этого препарата, наличие иммуномодулирующих механизмов наряду с отсутствием прямого цитотоксического действия не позволяют отнести его к классическим цитостатикам.

Лефлуномид метаболизируется в кишечнике и печени. Активный метаболит лефлуномида – A771726 – связывается с альбумином. Несвязанная фракция составляет около 0,62 % и несколько выше у пациентов с РА и ХПН. Метаболизм A771726 контролируется несколькими ферментами и осуществляется в микросомах и других клеточных фракциях. Клиренс его составляет 31 мл/ч, время полувыведения (Т.) – около 2 недель. У больных, получающих заместительную почечную терапию, Т. короче. Концентрация в плазме не меняется после сеанса гемодиализа и не зависит от степени ПН [14]. У пациентов старше 65 лет все показатели фармакодинамики приблизительно соответствуют средневозрастной группе.

Успешность клинического использования лефлуномида в лечении РА у пациентки с ХПН в терминальной стадии иллюстрирует следующее наблюдение.

Клинический случай

Пациентка Х. 1938 г. р. страдает РА с 1982 г. Получала плаквенил, азатиоприн, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) без эффекта. С 1992 г. начата терапия МТ в дозе 7,5 мг/нед. Приблизительно с того же периода в анализах мочи определялись следовые количества белка. Соответствующего обследования не проводилось. Отмечен хороший терапевтический эффект от приема МТ, однако препарат был отменен в марте 1996 г. в связи с развитием у пациентки герпес-вирусной инфекции. В связи с ухудшением течения РА в сентябре 1996 г. больная госпитализирована в НИИ ревматологии РАМН, где проводилась обезболивающая терапия НПВП, пульс-терапия метилпреднизолоном, вводили внутримышечные инъекции антител к ИФН-γ, ФНО-α. В качестве базисной терапии РА был назначен сульфасалазин по 500 мг/сут с рекомендацией в дальнейшем увеличить дозу до 1,5–2,0 г/сут и преднизолон 10,0 мг/сут. Развившиеся диспепсические явления позволили увеличить дозу сульфасалазина лишь до 1,0 г/сут. Преднизолон пациентка самостоятельно постепенно отменила. В разовом анализе мочи вновь определился белок в концентрации 0,075 г/л.

В 2000 г. больная госпитализирована в травматологическое отделение ЦКБ для тотального эндопротезирования правого тазобедренного сустава по поводу закрытого медиального перелома шейки правой бедренной кости. Отмечены анемия (уровень гемоглобина – Hb 10,8 г/дл), ускорение СОЭ до 65 мм/ч (по Вестергрен). Впервые диагностирована ХПН, консервативная стадия. Величина СКФ составила 25 мл/мин, выраженность протеинурии существенно возросла и составила 3,3 г/л. От дообследования пациентка категорически отказалась. Продолжала нерегулярно принимать сульфасалазин по 500–1000 мг/сут. Сохранялись боли в суставах воспалительного характера, утренняя скованность продолжительностью около 1,5 часа. Самостоятельно прекратила прием сульфасалазина в октябре 2004 г., после чего развились артриты плечевых, лучезапястных, пястнофаланговых и проксимальных межфаланговых суставов кистей, коленных суставов. Значительно увеличился период утренней скованности (до 4 часов), отмечены повышение температуры тела до фебрильных цифр, выраженное ограничение общей двигательной активности вплоть до полного обездвиживания. Отмечен кратковременный положительный эффект от приема НПВП.

В марте 2005 г. госпитализирована в отделение нефрологии и ревматологии ЦКБ с жалобами на выраженную общую слабость, боли в суставах воспалительного характера, утреннюю скованность около 4 часов, сухость и резь в глазах. На момент поступления состояние тяжелое. Больная кахектична, определяется запах аммиака изо рта. Кожные покровы бледные, сухие, землистого оттенка. Лимфоузлы, доступные пальпации, не увеличены. Периферических отеков нет. Мышечной слабости, миалгий нет. Симметричная гипотрофия мышц проксимальных групп верхних и нижних конечностей, амиотрофия межкостных мышц кистей. Артрит правого коленного сустава, остаточные воспалительные явления в пястно-фаланговых суставах. Боли воспалительного характера в шейном отделе позвоночника, плечевых, локтевых, лучезапястных, проксимальных межфаланговых, коленных суставах с обеих сторон. Симптом “сжатия” кистей резко положительный, стоп – отрицательный. Сгибательные сухожильные контрактуры локтевых суставов. На разгибательной поверхности левого локтевого сустава – ревматоидный узел размером 1,0 × 1,0 × 1,5 см. Ревматоидная деформация кистей по типу: “бутоньерки”, “лебединой шеи”, ульнарная девиация пястно-фаланговых суставов. Вальгусная деформация коленных суставов. Надколенники неподвижны. Молоткообразная деформация пальцев стоп, выраженное поперечно-продольное плоскостопие. Передвигается в пределах палаты при помощи костылей. Оценка боли пациенткой по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) – 50 мм, общее число болезненных суставов – 16, число припухших суставов – 8, индекс Ричи – 31, индекс HAQ (Health Assessment Questionnaire) – 2,375, DAS (Disease Activity Score)4 = 5,36, DAS28 = 5,94, что соответствует III степени активности. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, приглушенные, акцент второго тона над аортой. Артериальное давление (АД) = 150/90 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 80 в минуту. Живот при пальпации безболезненный, печень и селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме. Диурез около 1300 мл/сут.

В лабораторных анализах: Hb – 8,8 г/л, тромбоциты – 310 тыс., СОЭ = 110 мм/ч (в динамике – 180 мм/ч), мочевина – 29,8 ммоль/л, креатинин – 453 мкмоль/л, мочевая кислота – 419 мкмоль/л, калий – 5,7 ммоль/л; рН – 7,329 (ацидоз), HCO3 – 18,4. Суточная протеинурия составляет 1,6 г. СКФ – 8,91 мл/мин, канальцевая реабсорбция – 86 %. СРБ – 20,4 мг/л (норма 0–1 мг/л). Ревматоидный фактор (РФ) отрицательный. Выявлены свободные λ-цепи иммуноглобулинов в моче. Данных за миеломную болезнь в ходе обследования не получено. По результатам рентгенологического исследования модифицированный счет Шарпа составляет: 374 (эрозии – 233, сужения – 141). При ультразвуковом исследовании (УЗИ) почки визуализируются неотчетливо, плохо дифференцируются от окружающих тканей, уменьшены в размерах, правая – 6,5 × 3,0 см, левая – 7,5 × 3,5 см. Кортико-медуллярная дифференциация не прослеживается. Эхогенность почек повышена. Чашечно-лоханочная система не расширена. Эхокардиография: признаков амилоидного поражения сердца нет, уплотнение и слоистость листков перикарда. Биопсия подслизистого слоя сигмовидной кишки: сосуды с несколько утолщенными стенками, дают резко положительную окраску на амилоид. Амилоидное поражение сосудов подслизистого слоя толстой кишки позволяет сделать заключение о наличии аналогичных изменений в сосудах почек и формировании вторично-сморщенной почки.

Таким образом, в ходе обследования выявлена терминальная стадия ХПН на фоне вторичного АА-амилоидоза с преимущественным поражением почек. Начат программный гемодиализ. На данном этапе применение БПРТ представлялось невозможным, во-первых, из-за состояния функции почек, во-вторых, из-за тяжелого соматического состояния больной. После выписки пациентку продолжали беспокоить боли воспалительного характера, периодическое припухание и утренняя скованность длительностью до 1,5 часов в плечевых, коленных, лучезапястных суставах, ограничение общей двигательной активности. Сохранялась постоянная потребность в приеме больших доз НПВП.

В связи с сохранявшимися выраженными воспалительными изменениями в суставах, риском дальнейшего рентгенологического прогрессирования РА, прогрессирования “воспалительного” генерализованного атеросклероза и ВА с неотвратимым вовлечением других органов и систем организма, в августе 2005 г. пациентка вновь госпитализирована в отделение нефрологии и ревматологии ЦКБ для попытки подбора адекватной базисной терапии РА. С учетом наличия абсолютных противопоказаний к назначению метотрексата (ХПН, программный гемодиализ) препаратом выбора стал лефлуномид. Прием лефлуномида начат в насыщающей дозе 100 мг/сут в течение 2 дней с последующим переходом на поддерживающую дозу 10 мг/сут в течение месяца под контролем общего и биохимического анализов крови. Переносимость терапии оценивалась как удовлетворительная. Через месяц доза лефлуномида была увеличена до 20 мг/сут. На амбулаторном этапе контролировалась клинико-лабораторная переносимость. Из описанных побочных эффектов в течение первого месяца отмечены подъем АД до 160/100 мм рт. ст., выпадение волос, послабление стула, что не повлияло на приверженность пациентки проводимому лечению. Уровень АД стабилизировался на цифрах 130–120/80 мм рт. ст. на фоне адекватной антигипертензивной терапии.

В марте 2006 г. пациентка повторно госпитализирована в отделение нефрологии и ревматологии ЦКБ для оценки состояния в динамике. По сравнению с предыдущей госпитализацией отмечены исчезновение всех артритов, полный регресс “воспалительных” болей в суставах, укорочение периода утренней скованности вплоть до полного исчезновения. Субъективно пациентка отметила улучшение общего самочувствия, увеличение двигательной активности, уменьшение общей слабости. В суставном статусе преобладают явления анкилоза, деструктивно-дегенеративные изменения суставов, боли механического характера в плечевых суставах на фоне постоянной нагрузки на них: пациентка передвигается при помощи костылей. Ревматоидный узелок уменьшился в размерах более чем в 2 раза (до 0,5 × 0,5 × 0,5 см). Оценка боли пациенткой по ВАШ уменьшилась до 30 мм, индекс Ричи – до 5 (за счет механических болей в суставах); DAS4 = 3,263, DAS28 = 4,45. Показательна динамика индекса HAQ, отражающая расширение объема движений, увеличение общей двигательной активности: 2,375 (март 2005 г.), 2,125 (август 2005 г.), 2,0 (март 2006 г.).

В лабораторных анализах отмечены уменьшение выраженности анемии (уровень Hb – 9,9 г/л), исчезновение тромбоцитоза, свободных λ-цепей иммуноглобулинов в моче, нормализация концентрации СРБ. Сохраняется повышенная СОЭ до 170 мм/ч, РФ – 24 МЕ/мл, иммуноглобулин A – 5,03 г/л. уточная протеинурия – 0,63 г (диурез – 700 мл). Показатели аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы оставались в пределах нормы в течение всего периода наблюдения. Отсутствуют данные на наличие рентгенологического прогрессирования деструктивных изменений суставов: модифицированный счет Шарпа – 374. Результаты УЗИ почек и эхокардиографического исследования без динамики.

Обсуждение

Нарушение функции почек существенно ограничивает выбор БПРТ. Пожилой возраст, а также наличие поражения почек на фоне длительного течения РА являются факторами риска развития побочных эффектов БПРП. Таким образом, зачастую в своей практической деятельности ревматолог вынужден решать нетривиальную задачу поиска “золотой” середины между необходимостью раннего начала агрессивной БПРТ и минимизацией риска развития побочных эффектов на фоне ее приема.

Использование МТ у пожилых пациентов требует минимум существенной коррекции дозы препарата в связи со снижением функции печени, почек, развитием гипоальбуминемии, алиментарного дефицита фолиевой кислоты, витаминов группы В, наличием разнообразной сопутствующей патологии. Одновременный длительный прием кортикостероидов примерно на 20 % снижает клиренс МТ [8]. Наличие ТПН является абсолютным противопоказанием к использованию МТ. У пациентов, находящихся на программном гемодиализе, при выборе коррекции дозы БПВП необходимо учитывать величину молекулы, уровень связывания с белками плазмы, эффект уремии и другие факторы, такие как всасывание препарата, объем распределения и его метаболизм [10].

Применение т. н. препаратов второй линии у пациентов с ПН также представляется малореальным из-за высокой нефротоксичности (соли золота, D-пеницилламин, циклоспорин А) и в связи со значимыми изменениями параметров их метаболизма (азатиоприн) [10].

В настоящее время нам известно лишь об одном случае назначения лефлуномида пациенту на программном гемодиализе [14].

Выбор лефлуномида в качестве базисной терапии РА у нашей пациентки определялся несколькими соображениями:

• во-первых, по эффективности лефлуномид не уступает МТ и сульфасалазину (уровень доказательности А) [11];
• во-вторых, превосходит МТ и сульфасалазин по влиянию на качество жизни;
• имеются данные, что частота развития побочных эффектов на фоне его применения ниже, чем у других БПВП [15].

С учетом описанных ранее особенностей фармакокинетики лефлуномида его можно назначать пациентам с ХПН, в т. ч. находящимся на программном гемодиализе [14]. Имеются данные о возможности непосредственного влияния препарата на ВА за счет подавления образования сывороточного амилоида А [16]. Многократное уменьшение суточной протеинурии у нашей пациентки, вероятно, может служить подтверждением антиамилоидогенного потенциала лефлуномида. Кроме того, накапливаются данные о комплексном влиянии метаболита А771726 на пролиферацию и апоптоз клеток множественной миеломы [17].

Еще одним очень важным обстоятельством является самое раннее среди всех базисных цитостатических препаратов развитие терапевтического эффекта (1– месяца) [18]. У нашей пациентки исчезновение артритов, утренней скованности, а также воспалительных болей в суставах отмечено к концу 2-го месяца приема препарата даже при использовании его в “щадящей” дозе –10 мг/сут.

Таким образом, благодаря проведению БПРТ лефлуномидом у пациентки с тяжелым РА с системными проявлениями, осложненным развитием ВА, ТПН удалось достичь клинической ремиссии заболевания, значимого замедления рентгенологического прогрессирования деструктивных изменений суставов, замедления развития ВА с вовлечением в процесс других органов. Терапия лефлуномидом оценивается как эффективная, клинико-лабораторная переносимость – удовлетворительная.

Информация об авторах:
Гордеев Андрей Викторович – заведующий отделением нефрологии и ревматологии ФГУ ЦКБ УДП РФ.
Тел. 8 (495) 414-05-25, e-mail: avg@cch.pmc.ru;
Пожаров Иван Владимирович – врач отделения нефрологии и ревматологии ФГУ ЦКБ УДП РФ.
Тел. 8 (495) 414-04-25, e-mail: pojarov@yandex.ru;
Ускова Юлия Андреевна – врач отделения нефрологии и ревматологии ФГУ ЦКБ УДП РФ.
Тел. 8 (495) 414-04-25, e-mail: rjn1@yandex.ru;
Никитина Наталья Алексеевна – врач отделения нефрологии и ревматологии ФГУ ЦКБ УДП РФ.
Тел. 8 (495) 414-04-25