First line therapy of metastaric renal carcinoma


Timofeev I.V.

Bureau for the study of kidney cancer, Moscow
Presents encouraging results of randomized trials of the effectiveness of 5 different among them target drugs (synitinib, sorafenib, temzirolimus, pazopanib and bevacizumab), used in first line treatment of metastatic renal cell carcinoma. The introduction of new drugs into everyday medical practice, special attention should be given to the standardization of approaches to the delivery of health care according to the criteria of effectiveness.

До недавних пор системное лечение метастатического почечноклеточного рака (ПКР) было ограничено применением цитокинов и клиническими испытаниями новых препаратов. Несмотря на то что применение цитокинов являлось стандартным лечением ПКР на протяжении 15 лет, в настоящее время в качестве первой и второй линий терапии используются таргетные препараты на основе ингибиторов тирозинкиназы и моноклональных антител.

Выбор препарата первой линии терапии зависит от нескольких параметров. Во-первых, важно учитывать, к какой группе риска относятся пациенты. Наиболее широко используется модель стратификации риска по критериям Онкологического центра MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) [1].

Факторы риска, или критерии короткой выживаемости, включают:

  • высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), более, чем в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы;
  • высокий уровень кальция в крови (скорректированный уровень кальция более 10 мг/дл, или 2,5 ммоль/л);
  • анемию;
  • время от момента установления диагноза до начала системной терапии менее года;
  • плохое общее состояние (индекс Карновского < 80).

Пациенты, у которых отсутствуют вышеперечисленные факторы риска, относятся к группе благоприятного или хорошего прогноза, больные с двумя-тремя факторами – к группе промежуточного прогноза, с тремя и более факторами риска – к группе неблагоприятного прогноза.

Во-вторых, для выбора терапии необходимо учитывать гистологический вариант ПКР (светлоклеточный или несветлоклеточный).

К текущему моменту FDA Food and Drug Administration и EMEA (European Medicines Agency) одобрили шесть препаратов для лечения диссеминированного ПКР, пять из них изучались в первой линии терапии: сунитиниб, сорафениб, темсиролимус, пазопаниб и бевацизумаб в комбинации с интерфероном.

Сунитиниб (Сутент) – мультикиназный ингибитор, селективно ингибирующий несколько рецепторов тирозинкиназ: рецепторы факторов роста тромбоцитов (PDGFRб, PDGFRв) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), а также рецептор фактора стволовых клеток (c-KIT), FMS-подобную тирозинкиназу (Flt3), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептор нейротрофического фактора (RET). Согласно экспериментальным данным, противоопухолевая активность сунитиниба может быть связанной с подавлением как ангиогенеза, так и пролиферации клеток [2, 3].

Чтобы оценить клиническую эффективность сунитиниба у больных метастатическим ПКР, ранее не получавших лечение, было проведено крупное международное кооперированное исследование III фазы [4], в котором 750 пациентов с метастатическим светлоклеточным ПКР (относящихся к любой группе риска) были рандомизированы в две группы: в первой (n = 375) назначали сунитиниб внутрь в дозе 50 мг, во второй (n = 375) – интерферон (ИФН). Больные, отобранные для исследования, ранее не получали системного лечения, были в хорошем состоянии и имели измеряемые очаги. Основным критерием эффективности в данном исследовании была безрецидивная выживаемость (БВ), дополнительными – общее влияние терапии на пациентов, общая выживаемость (ОВ), частота ответов и безопасность препаратов. При стратификации учитывали активность ЛДГ сыворотки, оценку по шкале ECOG (0 баллов или 1 балл) и наличие нефрэктомии в анамнезе. Группы были хорошо сбалансированы; медиана возраста составила 60 лет, 90 % больных была выполнена нефрэктомия. Приблизительно 90 % пациентов относились к группам благоприятного или промежуточного прогноза по критериям MSKCC. Медиана БВ составила 11 месяцев в группе сунитиниба и 5 – в группе ИФН (различия достоверны; p < 0,001).

Частота объективных ответов, по оценке исследователей, составила 47 % в группе сунитиниба и 12 – в группе ИФН (различия достоверны; р < 0,001) [5]. Частота тяжелых побочных эффектов (токсичность III–IV степеней) была приемлемой. В группе пациентов, получавших сунитиниб, отмечены нейтропения (у 12 % больных), тромбоцитопения(8 %), повышение активности амилазы сыворотки (5 %), диарея (5 %), ладонно-подошвенный синдром (5 %) и артериальная гипертензия (8 %). В группе ИФН чаще наблюдалась утомляемость (12 против 7 % пациентов, получавших сунитиниб). Согласно обновленным результатам, применение сунитиниба в рамках первой линии терапии увеличивает ОВ больных: в группе сунитиниба ОВ составила 26,40 месяца по сравнению с 21,81 – в группе ИФН (р = 0,051). Медиана ОВ в группе больных, получивших только сунитиниб или ИФН, без последующего включения пациентов с прогрессированием болезни на ИФН в группу сунитиниба, составила 28,1 и 14,1 месяца для сунитиниба и ИФН соответственно (различия достоверны; р = 0,0033).

На основании результатов этих исследований и данных о переносимости сунитиниб был рекомендован в качестве первой линии терапии больным нерезектабельным ПКР IV стадии, а также пациентам с прогрессированием ПКР (уровень обоснованности рекомендаций для светлоклеточного ПКР – 1, для несветлоклеточного – 2A). Согласно недавно полученным результатам исследований с расширенным доступом, сунитиниб безопасен и эффективен у пациентов с метастазами в головной мозг, несветлоклеточным ПКР и у больных с плохим общим состоянием [6, 7].

Бевацизумаб (Авастин) – рекомбинантное моноклональное антитело к VEGF-A, которое связывает и нейтрализует циркулирующий VEGF-A. В рандомизированном исследовании II фазы 116 пациентов с метастатическим ПКР, устойчивых к терапии интерлейкином-2 (ИЛ-2), были распределены в группы бевацизумаба в низкой дозе (n = 37), бевацизумаба в высокой дозе (n = 39) и плацебо (n = 40) [8]. Для группы больных, получавших бевацизумаб в высокой дозе, отмечено достоверное увеличение времени до прогрессирования по сравнению с группой, получавшей плацебо. Достоверных различий во времени до прогрессирования между группами “бевацизумаб в низкой дозе” и “плацебо” получено не было. Частота ответа при лечении бевацизумабом составила 10 % (у нескольких пациентов отмечена продолжительная стабилизация заболевания или небольшое уменьшение опухолевых очагов), а время до прогрессирования – 4,8 месяца против 2,5 по сравнению с плацебо (р < 0,001). Вероятность прогрессирования заболевания в группе, получавшей бевацизумаб в высокой дозе, была в 2,55 раза ниже по сравнению с плацебо. Достоверных различий в ОВ (основной критерий эффективности в этом исследовании) между группами отмечено не было (р > 0,20). Побочные эффекты всех степеней токсичности были достоверно выше в группе “бевацизумаб в высокой дозе” и включали артериальную гипертензию (36 %), бессимптомную протеинурию (64 %,) гематурию (13 %), а также носовое кровотечение (20 %).

Впоследствии было проведено кооперированное рандомизированное двойное слепое исследование III фазы (AVOREN) по сравнению эффективности комбинации бевацизумаба и ИФН с комбинацией плацебо и ИФН. Рандомизации было подвергнуто 649 больных (лечение получил 641 пациент) [9]. Добавление бевацизумаба к ИФН статистически значимо увеличило БВ (10,2 месяца по сравнению с 5,4; р = 0,0001) и частоту объективных ответов (31 против 13 %; р = 0,0001). Новые побочные эффекты, помимо ожидаемых, для каждого препарата по отдельности при их применении в комбинации не отмечены. Кроме того, наблюдалась тенденция к повышению ОВ. Согласно окончательным результатам исследования AVOREN, медиана ОВ пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФН, составила 23,3 месяца по сравнению с 21,3 –у больных, получавших плацебо в комбинации с ИФН. Различия были статистически незначимыми (р = 0,1291) [10].

Сходное исследование (CALGB 90206) провела в США исследовательская группа B по изучению рака и лейкозов (CALGB —Cancer and Leukemia Group B). В этом исследовании 732 больных, ранее не получавших лечение, были рандомизированы в две группы: в первой применяли только ИФН, во второй —комбинацию бевацизумаба и ИФН. По сравнению с одним ИФН применение комбинации сопровождалось увеличением БВ (8,5 месяца по сравнению с 5,2; р < 0,0001) и частоты объективных ответов (25,5 против 13,1 %; р < 0,0001). Однако в группе пациентов, получавших комбинацию препаратов, отмечено увеличение токсичности.

Результаты этого исследования были представлены в виде тезисов на ежегодном конгрессе ASCO в 2009 г. Согласно этим тезисам, медиана ОВ пациентов, получавших комбинацию бевацизумаба и ИФН (18,3 месяца), была выше, чем в группе, получавшей комбинацию ИФН и плацебо (17,4 месяца). Однако в этом исследовании различия также не были достоверными (р = 0,097) [11].

На основании данных о достижении первичной конечной точки эффективности (БВ) бевацизумаб в комбинации с ИФН был рекомендован в качестве одного из вариантов первой линии терапии больных метастатическим светлоклеточным ПКР с хорошим прогнозом (уровень доказательности 1).

Сорафениба тозилат (Нексавар) – низкомолекулярный ингибитор многочисленных изоформ внутриклеточной серин-треониновой киназы Raf, в т. ч. c-raf и b-raf, а также ряда рецепторов с тирозинкиназной активностью, в т. ч. VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ, Flt3 и c-kit [12–14]. В рандомизированном исследовании II фазы была изучена эффективность и безопасность сорафениба по сравнению с ИФН у больных светлоклеточным ПКР, ранее не получавших лечение [15]. Больные (n = 189) были рандомизированы в две группы: первую – сорафениба (400 мг внутрь 2 раза в сутки длительно), вторую – ИФН. В исследовании была предусмотрена возможность повышения дозы сорафениба до 600 мг 2 раза в сутки и перехода с ИФН на сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в сутки при прогрессировании заболевания. Основным критерием эффективности была БВ. В группе ИФН лечение было проведено 90 из 92 больных, прогрессирование отмечено у 56 пациентов, 50 из них получали сорафениб в дозе 400 мг 2 раза/сут. В другой группе лечение сорафенибом получали все 97 больных. Медиана БВ в группе сорафениба (400 мг 2 раза в сутки) составила 5,7 месяца по сравнению с 5,6 – в группе ИФН. Достоверных различий выявлено не было.

В целом частота побочных эффектов в обеих группах была сходной, хотя кожная токсичность (сыпь, ладонно-подошвенный синдром) и диарея чаще наблюдались в группе сорафениба, а гриппоподобный синдром – в группе ИФН. Медиана БВ у больных (n = 50), переведенных с ИФН на сорафениб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, составила 5,3 месяца. Медиана БВ в группе пациентов (n = 44), у которых доза сорафениба была повышена до 600 мг 2 раза в сутки, составила 3,6 месяца. Пациенты хорошо переносили препарат в такой дозе. Дальнейший анализ эффективности сорафениба в высоких дозах требует набора большего числа больных. На основании данных исследований был сделан вывод о возможности использования сорафениба в первой линии только у некоторых пациентов с ПКР в отсутствие других вариантов лечения, соответствующих уровню доказательности 1.

Темсиролимус (Торизел) – мощный специфический ингибитор белка mTOR (mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина у млекопитающих). Этот препарат одобрен FDA30 мая 2007 г. для лечения ПКР и в настоящее время уже зарегистрирован в России. Белок mTOR регулирует потребление питательных веществ клетками, их рост и ангиогенез за счет разнонаправленных влияний на ряд протеинов. Эффективность и безопасность темсиролимуса продемонстрированы во втором промежуточном анализе глобального кооперированного открытого рандомизированного исследования III фазы ARCC, в которое включили пациентов, ранее не получавших лечение, с метастатическим ПКР и тремя или более неблагоприятными прогностическими факторами [16]. Этими факторами были: срок с момента постановки диагноза до начала системного лечения менее года, оценка по шкале Карновского 60–70 %, уровень гемоглобина ниже нижней границы нормы, скорректированный уровень кальция сыворотки более 10 мг/дл, активность ЛДГ сыворотки, более чем в 1,5 раза превышающая верхнюю границу нормы, и/или метастатическое поражение более одного органа. 626 больных были рандомизированы в три группы: в первой (n = 207) назначали только ИФН, во второй (n = 209) – только темсиролимус в дозе 25 мг, в третьей (n = 210) – комбинацию темсиролимуса в дозе 15 мг и ИФН. При стратификации учитывали наличие нефрэктомии в анамнезе и географический регион, 70 % больных были младше 65 лет, 69 % пациентов составляли мужчины. Темсиролимус вводили внутривенно в течение 30–60 минут еженедельно до развития прогрессирования или неприемлемой токсичности. Рекомендовали премедикацию антигистаминными средствами. В группе пациентов, получавших только темсиролимус, отмечено статистически значимое увеличение ОВ (р = 0,008), которая была основным критерием эффективности в данном исследовании. Медиана ОВ в группе темсиролимуса была 10,9 месяца по сравнению с 7,3 – в группе ИФН. Дополнительным критерием эффективности в данном исследовании была БВ. Медиана этого показателя в группе темсиролимуса (5,5 месяца) была выше, чем в группе пациентов, получавших ИФН (3,1 месяца). Применение комбинации темсиролимуса и ИФН не приводило к статистически значимому повышению продолжительности жизни больных по сравнению с применением одного ИФН, но увеличивало число разнообразных побочных эффектов. Среди побочных эффектов III–IV степеней, которые чаще встречались у больных, получавших темсиролимус, по сравнению с пациентами, получавшими ИФН, были зарегистрированы сыпь, стоматит, боль, инфекционные осложнения, периферические отеки, тромбоцитопения, нейтропения, гиперлипопротеидемия, гиперхолестеринемия и гипергликемия.

На основании полученных данных члены экспертных групп по раку почки отнесли темсиролимус к первой линии терапии диссеминированного светлоклеточного и несветлоклеточного ПКР с неблагоприятным прогнозом (уровень обоснованности рекомендаций 1).

Пазопаниб (Вотриент) – пероральный мультикиназный ингибитор ангиогенеза, подавляющий активность VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, а также PDGFR. Эффективность и безопасность пазопаниба оценены в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы [17]. Пациенты с метастатическим ПКР, не получавшие лекарственное лечение или получавшие 1-ю линию терапии цитокинами, были распределены в соотношении 2 : 1 в группу пазопаниба или плацебо. Пазопаниб назначали в дозе 800 мг перорально 1 раз в сутки до прогрессирования болезни. В исследование были включены 435 пациентов (290 – в группу пазопаниба, 145 – в группу плацебо). БВ составила 11,1 и 2,8 месяца для пазопаниба и плацебо у пациентов, не получавших ранее лечения (различия достоверны, р < 0,0001), а в группе больных с прогрессированием на цитокинах – 7,4 и 4,2 месяца (различия достоверны; р < 0,001). Общая частота ответов на терапию пазопанибом и плацебо составила 30 и 3 % соответственно (р < 0,001). Таким образом, на основании достоверных различий был сделан вывод об эффективности терапии пазопанибом у пациентов с метастатическим ПКР в первой линии (уровень доказательности 1 для светлоклеточного и 3 – для несветлоклеточного ПКР).

Эффективность различных таргетных препаратов представлена в сводной табл. 1.

Таблица 1. Эффективность таргетных препаратов первой линии по сравнению с ИФНили плацебо в рандомизированных исследованиях.

Схемы назначения таргетных препаратов приведены в табл. 2.

Таким образом, результаты рандомизированных исследований свидетельствуют об эффективности различных таргетных препаратов первой линии терапии метастатического ПКР. Особое внимание должно быть уделено стандартизации подходов к оказанию медицинской помощи согласно критериям эффективности, внедрению новых препаратов в повседневную практику врача.


Информация об авторе:
Тимофеев Илья Валерьевич – директор Бюро по изучению рака почки, член научного совета международной Ассоциации по раку почки.
E-mail: office@kidneytumor.org


Similar Articles


Бионика Медиа