Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), как и болезни печени (БП), занимают одно из лидирующих мест в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран. Распространенность БП продолжает увеличиваться с каждым годом, принимая внушительные масштабы. Около трети населения нашей страны страдает от различных БП, среди которых все большее значение приобретает неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).

НАЖБП, одна из наиболее часто встречаемых в практике интерниста БП, часто сочетается с абдоминальным ожирением, сахарным диабетом и ССЗ. По данным Bellentani и соавт., НАЖБП обнаруживается при проведении ультразвукового исследования печени (УЗИ) у 20–30 % всех пациентов [1]. По результатам обследования с использованием более чувствительного метода – магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) – распространенность НАЖБП достигает 34 %, причем у 79 % лиц с обнаруженным указанным методом заболеванием отмечаются нормальные уровни аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) трансаминаз [2].

Этиология НАЖБП до настоящего времени до конца не раскрыта, но показана ее тесная взаимосвязь с ожирением, инсулинорезистентностью (ИР) и дислипидемией. Не вызывает сомнения тот факт, что риск развития ССЗ при этих состояниях резко повышен.

НАЖБП сопутствует не только абдоминальное ожирение, но и утолщение слоя эпикардиальной жировой ткани. По данным Perseghin и соавт., толщина этого слоя более 1 мм ассоциируется с ИР и ростом риска сердечнососудистых катастроф [3].

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) наряду со стеатозом печени следует рассматривать как одну из стадий НАЖБП, связанную с развитием воспалительного процесса в печени, что чаще всего выражается в повышении плазменной концентрации АЛТ и АСТ. НАСГ является, по сути, хроническим системным воспалительным процессом, способным обусловливать и усугублять такие патологические процессы, лежащие в основе ССЗ, как дисфункция эндотелия, атерогенез и тромбообразование. Эта тесная патогенетическая связь заставляет более пристально взглянуть на проблему диагностики и лечения ССЗ у пациентов с НАЖБП.

Диагноз НАЖБП во многих случаях бывает затруднительным в связи с отсутствием у пациентов жалоб и скудностью клинической симптоматики. Нередко симптомов вообще не наблюдается или они скрыты сопутствующей патологией. Поэтому заболевание, как правило, диагностируется случайно – при проведении УЗИ органов брюшной полости или биохимического анализа крови. У пациентов с ожирением, сахарным диабетом и метаболическим синдромом следует активно выявлять неспецифические симптомы НАЖБП, такие как ощущение тяжести и боли слабой интенсивности в правом подреберье, диспепсические явления, слабость, быстрая утомляемость. Обнаруженное при перкуссии и пальпации увеличение печени также должно насторожить врача. На далеко зашедших стадиях заболевания могут присоединятся симптомы холестаза и печеночной недостаточности: кожный зуд, иктеричность уздечки языка и склер, кожных покровов.

Некоторые трудности могут возникнуть и при проведении лабораторно-инструментального обследования пациентов с НАЖБП. В первую очередь это связано с неоднозначностью трактовок уровней печеночных ферментов в сыворотке крови, особенно АЛТ и АСТ как основных маркеров воспалительной реакции, подтверждающих наличие у пациента НАСГ. Повышение активности АЛТ и АСТне всегда отражает истинный масштаб поражения печеночной паренхимы [4], в частности, нередки случаи, когда НАСГ вообще протекает без повышения уровня печеночных трансаминаз. Поэтому некоторыми авторами поднимается вопрос о пересмотре верхнего значения их нормы – снижении ее до 30 ЕД/мл для мужчин и 19 ЕД/мл для женщин [5].

При трактовке значения уровня γ-глутамилтранспептидазы следует учитывать, что это неспецифический маркер, повышающийся при болезнях сердца, алкогольных поражениях печени и, кроме того, мощный независимый предиктор смерти от сердечнососудистых осложнений [6].

При проведении УЗИ характерными для стеатоза печени считаются следующие признаки: увеличение “яркости” паренхимы (эхогенность паренхимы печени превышает таковую почек), носящая диффузный характер, нечеткость сосудистого рисунка. Как правило, специалисты по УЗИ определяют степень эхогенности паренхимы печени визуально – “на глаз”, однако этот способ имеет ряд недостатков: во-первых, правильная визуальная оценка эхогенности паренхимы возможна только при наличии опыта проведения УЗИ, во-вторых, при содержании жира менее 30 %, что имеет место при умеренном стеатозе и фиброзе, диагностическая ценность метода заметно снижается [7], в-третьих, визуальный метод не может быть использован для оценки состояния печени в динамике. В связи с этим все большее распространение получает метод количественной оценки глубины затухания “столбика” эхо-сигнала, измеренного в режимах с усилением и без усиления. Немаловажно, что этот метод позволяет динамически оценивать изменения печеночной паренхимы.

В диагностике НАЖБП все шире применяются такие методы визуализации, как компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томографии (МРТ). Основной признак стеатоза печени, выявляемый при КТ, –это неоднородное снижение плотности печеночной паренхимы по сравнению с паренхимой селезенки и почек. При снижении плотности паренхимы печени более отчетливо визуализируются внутрипеченочные сосуды, что служит дополнительным КТ-признаком накопления жира, особенно при использовании внутривенного контрастирования. Однако применение внутривенного контрастирования с целью верификации диагноза стеатоза не всегда оправданно, т. к. контрастное вещество повышает плотность тени не только паренхимы печени, но и других органов, что затрудняет сравнительный анализ. Кроме того, трактовка результатов исследования при использовании режима контрастирования зависит от протокола исследования и времени его проведения относительно введения контрастного вещества [8].

КТ и МРТ могут с успехом использоваться в диагностике фокального стеатоза. Часто участки фокального стеатоза необходимо дифференцировать с солидными опухолями печени или метастазами. В отсутствие КТ или МРТ хорошим подспорьем может служить допплеровское исследование кровотока в печеночных сосудах. В отличие от опухолей участки стеатоза не деформируют нормальные сосуды печени, кроме того, в них не визуализируется кровоток. Используя МРС, можно количественно определить фракцию жира с достаточно высокой корреляцией с морфологическим исследованием.

При оценке прогрессирующих форм НАЖБП, таких как фиброз и цирроз, в настоящее время большие надежды возлагаются на метод эластометрии. Он позволяет оценить наличие фиброза печени неинвазивным способом, генерируя вибрационные импульсы и осуществляя компьютерный анализ их отраженных волн, что дает возможность судить об изменении эластических свойств печени и прогрессировании фиброза.

На кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (заведующий –академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин) было проведено исследование сравнительной достоверности показателей эластометрии и данных морфологического исследования ткани печени у больных хроническими вирусными гепатитами на разных стадиях фиброза. Полученные результаты подтвердили диагностическую точность эластометрии на далеко зашедших стадиях фиброза печени [9]. Успех применения метода эластометрии при хронических вирусных гепатитах позволяет надеяться на возможность его использования у пациентов с фиброзом и циррозом печени, вызванным НАСГ. Однако “золотым стандартом” диагностики прогрессирующих форм НАЖБП по-прежнему остается пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием биоптата. Биопсия позволяет верифицировать диагноз, устанавливать степень активности воспалительного процесса, определять стадию фиброза.

Несмотря на то что НАЖБП постепенно становится самым распространенным заболеванием печени, к настоящему времени отсутствуют четкие рекомендации по ее лечению. Практически все проведенные исследования по эффективности различных препаратов при НАЖБП включали малочисленность больных, использовали “мягкие” конечные точки (биохимические показатели или данные биопсии, а не уровень смертности и частоту осложнений), кроме того, во многих из них отсутствовали контрольные группы.

Тем не менее можно выделить следующие основные звенья современной стратегии лечения НАЖБП:

• изменение образа жизни (правильное питание, физическая активность);
• снижение массы тела, в т. ч. с применением снижающих массу тела лекарственных средств;
• применение препаратов, увеличивающих чувствительность к инсулину;
• в ряде случаев – использование антиоксидантов и цитопротекторов, полиненасыщенных жирных кислот, желчных кислот, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, гиполипидемических средств.

Применение препаратов, нормализующих липидный спектр крови, может оказывать положительное действие на биохимические и гистологические признаки НАСГ [10]. Патогенетически оправданно назначение при стеатогепатите любой этиологии антиоксидантных препаратов – эссенциальных фосфолипидов, адеметионина, бетаина, α-токоферола [11]. В частности, показано, что эссенциальные фосфолипиды способны уменьшать степень воспалительной активности при НАСГ.

Гепатопротекторными свойствами обладает и урсодеоксихолевая кислота. Недавно показано также, что желчные кислоты играют важную роль в регуляции обмена липидов и углеводов за счет активации фарнезоид-Хрецептора и рецептора TGR-5.

На кафедре пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М Сеченова проведено исследование с целью изучения особенностей клинического течения, диагностики и лечения артериальной гипертензии (АГ) у больных НАСГ [14].

Задачи исследования:

• изучение клинических особенностей течения АГ у больных с НАСГ;
• оценка размеров камер сердца, степени гипертрофии стенок миокарда и основных показателей нарушения диастолической функции у больных АГ с НАСГ;
• разработка оптимального алгоритма лечения АГ у больных НАСГ.

Материал и методы

В исследование были включены 60 пациентов с АГ в сочетании с НАСГ (группа I) и 44 больных АГ без указаний на НАЖБП (группа II).

У всех пациентов, включенных в исследование, определялись основные показатели диастолической и систолической функций левого желудочка с проведением допплеровского анализа, им также производилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД).

В рамках исследования пациенты были рандомизированы в группы с различными режимами антигипертензивной терапии (основанными на ингибиторах АПФ или других антигипертензивных препаратах) для оценки их сравнительной эффективности и безопасности.

Группа больных АГ в сочетании с НАСГ была разделена на три подгруппы:

• применения лизиноприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа I/1);
• применения каптоприла в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (подгруппа I/2);
• применения других антигипертензивных препаратов, кроме ингибиторов АПФ (подгруппа I/3).

Пациенты из группы II получали аналогичные антигипертензивные препараты.

Больные, находившиеся на стационарном лечении, получали назначенные антигипертензивные средства в условиях отделения кардиологии минимум в течение 2 недель, а затем продолжали прием препаратов дома минимум до контрольного визита спустя 12 недель. Всем больным до начала лечения и спустя 12 недель после назначения антигипертензивной терапии в соответствии с протоколом исследования проводили СМАД и биохимическое исследование крови, включая липидный спектр.

Результаты

В ходе работы показано, что для больных АГ в сочетании с НАСГ в сравнении с группой контроля более характерны такие клинически значимые показатели, как увеличение печени (p < 0,001), одышка (p < 0,001), тахикардия (p = 0,04). При этом, как и ожидалось, у пациентов со стеатогепатитом в сравнении с контрольной группой без БП значительно выше были уровни АЛТ (71 ± 34 против 22 ± 9 ЕД/л; р < 0,001), АСТ (68 ± 33 против 20 ± 9 ЕД/л; р < 0,001) и общего билирубина (1,0 ± 0,4 против 0,7 ± 0,3 мг%; р < 0,001).

Кроме того, в ходе работы показано, что у пациентов с НАСГ отмечается более тяжелая АГ с более высокими показателями систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, чем у больных без БП (181 ± 25 против 154 ± 25 и 131 ± 14,5 против 116 ± 13 мм рт. ст. соответственно; р < 0,001).

У больных АГ в сочетании с НАСГ также отмечены более высокие значения показателей, отражающих ИР – уровней глюкозы крови (5,9 ± 2,0 против 4,8 ± 2,5 ммоль/л), инсулина (25 ± 13 против 17 ± 10 пмоль/мл) и С-пептида (1977±576 против 1487 ± 482 пмоль/мл), в отношении различий указанных параметров был достигнут уровень высокой статистической достоверности (р < 0,001).

В группе больных со стеатогепатитом обнаружены значимые корреляции между уровнями инсулина и С-пептида (ρ = 0,80). Уровни С-пептида, инсулина и глюкозы тесно коррелировали с индексом массы тела (ρ = 0,71, ρ = 0,65 и ρ = 0,52 соответственно) и отношением окружность талии/окружность бедер (ρ = 0,61, ρ = 0,52 и ρ = 0,70 соответственно). Кроме того, были выявлены тесные положительные корреляционные связи между уровнями трансаминаз и показателями ИР: АСТ и С-пептидом (ρ = 0,62), АСТ и инсулином (ρ = 0,39), АЛТ и С-пептидом (ρ = 0,30), свидетельствовавшие, что ИР является одним из определяющих факторов развития стеатогепатита. Эти зависимости раскрывают значение ИР в развитии заболеваний печени, которая оказывается главным “органом-мишенью” при метаболическом синдроме, ассоциирующемся с развитием НАСГ.

Полученные результаты позволяют утверждать, что при АГ, сочетающейся со стеатогепатитом, чаще, чем при АГ без указаний на БП, отмечаются такие компоненты метаболического синдрома, как:

• гипертриглицеридемия;
• гипергликемия натощак;
• ИР/гиперинсулинемия.

Таким образом, ИР играет одну из центральных ролей в прогрессировании сердечно-сосудистой и печеночной патологии у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ. Наличие в нашей выборке тесной корреляции между уровнями инсулина и С-пептида свидетельствует о развитии у пациентов со стеатогепатитом “истинной” ИР, при которой синтез и секреция инсулина в кровь не нарушаются, но чувствительность тканей к эффектам инсулина прогрессивно снижается. При конверсии этого состояния в манифестный сахарный диабет типа 2 наблюдается снижение концентрации и активности инсулина ввиду повреждения β-клеток поджелудочной железы.

По данным эхокардиографического исследования, у пациентов со стеатогепатитом в сравнении с группой контроля достоверно чаще выявлялись сужение просвета аорты (2,44 ± 0,55 против 3,25 ± 0,41 см), обусловленное атеросклерозом, а также изменения митрального и аортального клапанов атеросклеротической этиологии. Кроме того, у пациентов с НАСГ отмечены большие конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка (5,68 ± 0,60 против 5,01 ± 0,46 и 4,89 ± 0,41 против 4,17 ± 0,52 см соответственно), а также размеры правого желудочка (2,06 ± 0,40 против 1,87 ± 0,19 см), левого предсердия (3,73 ± 0,37 против 3,09 ± 0,46 см) и толщина межжелудочковой перегородки (1,21 ± 0,09 против 1,16 ± 0,07 см). Диастолическая дисфункция левого желудочка достоверно чаще выявлялась у пациентов с АГ и НАСГ, чем в группе контроля (15,67 против 2,27 %). Для всех указанных различий между группами отмечен уровень p < 0,05.

Таким образом, в ходе исследования была продемонстрирована значимость ИР в прогрессировании атеросклероза и формировании атеросклеротических клапанных пороков у пациентов с АГ и НАСГ. Выявленные при эхокардиографическом исследовании изменения аортального и митрального клапанов коррелировали с уровнями инсулина (ρ = 0,57 и 0,42 соответственно) и С-пептида (ρ = 0,48 и 0,36 соответственно). Для группы больных АГ без установленных болезней печени аналогичных положительных корреляций обнаружено не было.

По данным СМАД, больным со стеатогепатитом был свойствен прогностически более неблагоприятный характер суточной динамики АД, а именно:

• систолодиастолический характер АГ днем;
• увеличение индексов времени повышенного САД и ДАД в дневное время суток;
• увеличение индекса времени повышенного САД в ночное время суток;
• повышение пульсового АД.
• нарушение суточного профиля АД с недостаточным его снижением (“non-dippers”) или даже относительным повышением в ночные часы (“night-peakers”).

Такой вариант кривой суточного АД характерен для гиперактивации симпатической нервной системы, которая наблюдается у пациентов со стеатогепатитом и метаболическим синдромом. Средняя частота сердечных сокращений у этих больных составила 92 в 1 минуту и оказалась на 12 в минуту выше в сравнении с контрольной группой.

Как было отмечено выше, при измерении АД по методу Короткова в амбулаторных условиях больные АГ в сочетании с НАСГ характеризовались более высокими показателями САД и ДАД. Дополнительное проведение СМАД оказывается полезным методом, позволяющим в данном случае выявить пациентов с наиболее высоким риском сердечно-сосудистых катастроф, для которых характерны недостаточное снижение или повышение АД в ночные часы, а также высокие индексы времени повышенного АД.

СМАД у пациентов с АГ в сочетании со стеатогепатитом позволяет определять лиц с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф (больные с ночным подъемом АД и высокими индексами времени АГ). Это диктует необходимость разработки особой тактики антигипертензивной терапии таких больных, учитывающей необходимость фармакологического воздействия на метаболические патологические процессы.

Проведенное исследование позволило выявить основные особенности клинического течения и диагностики АГ у больных НАСГ. В сравнении с группой без установленных БП пациенты с АГ в сочетании со стеатогепатитом в целом характеризовались более тяжелым течением болезни с более выраженным поражением органовмишеней и сопутствующей ИР.

У больных АГ со стеатогепатитом в 96,67 % случаев отмечалась атерогенная дислипидемия, характеризующаяся сочетанным повышением уровня общего холестерина, триглицеридов липопротеидов низкой плотности (264 ± 31,3, 244,6 ± 133,3 и 132,6 ± 39,4 мг% соответственно), которые были достоверно (p < 0,01) выше, чем в контрольной группе (218 ± 28,7, 166,9 ± 83,0 и 120,8 ± 46,0 мг% соответственно).

При сравнении трех различных режимов антигипертензивной терапии, базирующихся на лизиноприле, каптоприле или других антигипертензивных препаратах, степень снижения АД по данным СМАД достоверно не различалась, однако в подгруппе лизиноприла отмечено значимое достоверное снижение уровней печеночных трансаминаз и общего билирубина. При этом в группе контроля статистически значимого изменения уровня трансаминаз и билирубина выявлено не было. Таким образом, у больных АГ в сочетании с НАСГ лизиноприл не менее эффективен, чем другие антигипертензивные препараты, но обладает менее выраженным влиянием на функцию печени.

Результаты исследования показали, что наиболее оправданным у пациентов с АГ в сочетании с НАСГ является комплексный подход к лечению, включающий применение антигипертензивной терапии, препаратов, направленных на улучшение функции печени (эссенциальные фосфолипиды, урсодеоксихолевая кислота), гиполипидемических средств (статины), а при необходимости – и гипогликемических препаратов (метформин). Такое лечение оказывает достоверный положительный эффект и приводит к нормализации профилей суточного АД, липидного спектра и гликемии.

Заключение

Данные многочисленных исследований свидетельствуют, что ССЗ и НАЖБП, широко распространенные в общей популяции, связаны общими патогенетическими механизмами, поэтому их сочетание типично при ожирении и метаболическом синдроме.

Информация об авторах:
Драпкина Оксана Михайловна – профессор, заведующая отделением кардиологии клиники
пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Тел. 8 (499) 248-35-88;
Тутнов Денис Александрович – ассистент кафедры пропедевтики внутренних
болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Тел. 8 (499) 248-37-00