В связи с неблагоприятными медико-демографическими тенденциями последних десятилетий амбулаторно-поликлиническая гинекология приобрела статус одного из приоритетных направлений развития репродуктивной медицины. Какой бы аспект репродуктологии мы ни рассматривали – формирование репродуктивного потенциала девушек-подростков, уровень репродуктивного здоровья каждой женщины и населения страны в целом, реализацию программ прегравидарной подготовки, диагностику, профилактику и терапию репродуктивных нарушений, диспансеризацию групп риска, отечественная концепция охраны репродуктивного здоровья в современном понимании предусматривает смещение основных акцентов оказания гинекологической помощи на амбулаторный этап [3, 7].

В этом контексте чрезвычайно важное социальное и медико-демографическое значение приобрел такой раздел современной гинекологии, как гинекологическая эндокринология – наука, изучающая строение и функцию эндокринных желез женской репродуктивной системы, продукты их жизнедеятельности (гормоны), а также заболевания, связанные с нарушениями функций этих желез [2, 7]. Одним из наиболее репродуктивно значимых эндокринных заболеваний является синдром гиперпролактинемии. Согласно определению, этот термин объединяет наличие повышенного уровня пролактина (ПРЛ) независимо от источника его секреции и нарушения функции репродуктивной системы, такие как расстройства менструации (или нарушения становления менструальной функции), бесплодие и галакторея, не связанная с деторождением [1, 11].

Гиперпролактинемия является весьма распространенным заболеванием, довольно разнородным по клиническим проявлениям и зачастую драматическим по своим последствиям. По данным эпидемиологических исследований, заболевание наблюдается у 17 человек на 1000 населения обоего пола, причем у женщин оно встречается в 10 раз чаще, чем у мужчин. Среди пациенток с галактореей повышенный уровень ПРЛ выявляется у каждой десятой, а при наличии еще и нарушений менструального цикла распространенность гиперпролактинемии возрастает в 7,5 раз [2, 11].

С учетом того, что эндокринное бесплодие занимает второе место среди всех причин бесплодия, а его частота при гиперпролактинемии, по данным различных авторов, достигает 40–80 %, особую настороженность вызывает учащение обнаружения случаев гиперпролактинемии у девушек-подростков и молодых нерожавших женщин [1, 7].

Гиперпролактинемию можно охарактеризовать как “болезнь псевдобеременности”, поскольку ее клинические проявления обусловлены влиянием чрезмерного уровня ПРЛ, характерного для физиологического течения гестационного периода, но абсолютно не приемлемого для нормального функционирования репродуктивной системы вне беременности. ПРЛ готовит молочные железы к лактации, стимулирует развитие секреторного аппарата молочной железы и образование молока в молочных железах в послеродовом периоде, поддерживает существование желтого тела и синтез прогестерона, вместе с гонадотропинами синхронизирует созревание фолликула и овуляцию, а в период беременности регулирует объем и состав амниотической жидкости. Он секретируется в пролактотрофах – клетках передней доли гипофиза, преимущественно расположенных в его заднелатеральной части, и представляет собой полипептидный гормон, содержащий 198 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 23 кДа [11].

ПРЛ является единственным гормоном передней доли гипофиза, находящимся под постоянным тоническим ингибирующим влиянием гипоталамуса. Роль пролактин-ингибирующего фактора, способного снижать секрецию ПРЛ, играет гипоталамический нейротрансмиттер дофамин (ДА). При достаточном количестве ДА поддерживается адекватная стимуляция D2-рецепторов лактотрофов, что ингибирует выработку фермента аденилатциклазы, а также угнетает деление клеток и синтез ДНК, обеспечивая в конечном итоге должный контрольнад секрецией ПРЛ. При истощении ДА и ослаблении его стимулирующего влияния на D2-рецепторы лактотрофов уровень ПРЛ повышается [4].

Источник и механизм формирования избыточной секреции пролактина определяют клинические формы и патофизиологические механизмы заболевания.

Среди них различают:

• гиперпролактинемический гипогонадизм;
• гиперпролактинемию в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями;
• симптоматическую гиперпролактинемию;
• внегипофизарную продукцию пролактина (наряду с клетками гипофиза способностью вырабатывать ПРЛ обладают клетки децидуальной ткани, иммунной системы, некоторых других органов и систем);
• бессимптомную гиперпролактинемию;
• смешанные формы [11].

Кроме того, выделяют физиологическую, патологическую и ятрогенную гиперпролактинемию. Физиологическое повышение уровня ПРЛ наблюдается при следующих состояниях: приеме белковой пищи, в период сна (независимо от времени суток), при физической нагрузке (особенно выраженной), гипогликемии, акте сосания и раздражении сосков молочных желез, стрессе, половом контакте (у женщин), в поздней фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла, при беременности (в среднем ПРЛ повышается в 7–10 раз), в первые 3–4 недели после родов, в неонатальном периоде (2–3 недели после рождения), а также при выполнении различных медицинских манипуляций [11, 17].

ПРЛ высокогомологичен по аминокислотной последовательности с молекулами гормона роста и плацентарным лактогеном человека. Этим объясняется ряд его биологических эффектов, таких как влияние на осморегуляцию, повышение уровня глюкозы и суммарной суточной секреции инсулина, воздействие на пищевое поведение в направлении увеличения потребления пищи, что способствует прибавке массы тела и пр. [11].

Среди общеизвестных причин развития патологической гиперпролактинемии выделяют:

• заболевания гипоталамуса (опухоли, инфильтративные заболевания, артериовенозные пороки, перенесенное облучение, травма ножки гипофиза) и гипофиза (аденомы, синдром “пустого” турецкого седла, опухоли и кисты);
• первичный гипотиреоз (синдром Ван-Вика–Росса-Хенесса); поликистоз яичников;
• хроническую почечную недостаточность;
• цирроз печени;
• заболевания надпочечников (хроническая надпочечниковая недостаточность, врожденная дисфункция коры надпочечников);
• гиперэстрогению опухолевого генеза и эндометриоз;
• травматические повреждения грудной клетки;
• Herpes zoster [11, 14].

Развитие ятрогенного варианта заболевания связано с возможным стимулирующим влиянием на лактотрофы аналогов тиролиберина, гонадолиберина и меланотропина, эстрогенов, препаратов, стимулирующих выработку серотонина, вазоинтестинальных пептидов, а также эндогенных опиоидов, окситоцина, нейротензина, ацетилхолина и ангиотензина II либо, напротив, – с приемом препаратов, ингибирующих рецепторы ДА или истощающих его запасы, тормозящих метаболизм и секрецию ДА, ингибиторов моноаминооксидазы, антидепрессантов, антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов и антагонистов кальция [11].

Общей для всех форм гиперпролактинемии подоплекой являются разбалансировка гипоталамо-гипофизарнояичниковой оси [1]. На наш взгляд, характерным триггером заболевания является стресс, перенесенный в течение 1–2 лет, предшествующих заболеванию, который выявляется в анамнезе 75 % пациенток с клинически манифестными формами гиперпролактинемии.

Негативное влияние избыточного количества ПРЛ на репродуктивную систему женщины может быть обусловлено угнетением цирхорального ритма гонадолиберина, блокадой рецепторов лютеинизирующего гормона в яичниках, нарушением регуляции механизма положительной обратной связи “эстрогены–гипофиз”, блокадой выработки зависимых от фолликулостимулирующего гормона яичниковых ароматаз, угнетением синтеза прогестерона клетками гранулезы, повышением уровня дегидроэпиандростерона (ДГЭА).

В зависимости от преобладания какого-либо из этих механизмов или их сочетаний наблюдаются те или иные клинические проявления заболевания:

• нарушения менструального цикла (характерен гипоменструальный синдром);
• недостаточность лютеиновой фазы или ановуляция, ановуляторное бесплодие; галакторея;
• цефалгический синдром (характерные мигренеподобные головные боли при нормальном артериальном давлении);
• боли в молочных железах, увеличение либо, напротив, инволюционные изменения молочных желез;
• прибавка массы тела вплоть до развития метаболического синдрома;
• гирсутизм, акне;
• боли в костях и суставах, снижение либидо, генитальный инфантилизм [1, 2, 5, 7, 12, 13].

Исходя из вышеизложенного, логичны показания к обследованию пациенток на предмет исключения гиперпролактинемии, включающие: нарушение менструального цикла, бесплодие, галакторею, снижение либидо, задержку полового развития у девочек-подростков, наличие любого образования гипоталамо-гипофизарной области, выявленного при магнитнорезонансной или компьютерной томографии, а также состояние после операции по поводу любого образования гипоталамо-гипофизарной области [2, 7, 10, 11].

Вопрос, а можно ли вылечить гиперпролактинемию, является одним из первых, которые пациентки задают практическому врачу. Ответ однозначен: “да”. Не во всех случаях представляется возможным устранить причину заболевания, но нормализация уровня пролактина вполне возможна.

В случае выявления характерных клинических симптомов и/или лабораторно подтвержденной гиперпролактинемии необходимо тщательно собрать “лекарственный” анамнез пациентки, исключив прием ею амфетаминов, антагонистов кальция, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, галлюциногенов, леводопа/метилдопа, бенсеразида, резерпина, нейролептиков групп фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена и бензамидов, противорвотных средств, опиатов, трициклических антидепрессантов и синтетических эстрогенов, в т. ч. в составе комбинированных препаратов [6].

Для исключения спонтанных или стрессовых колебаний уровень ПРЛ необходимо определять неоднократно (лучше трижды) в отдельных или объединенных порциях крови. При наличии нетипичной клинической картины, случайном выявлении “опухолевой” концентрации ПРЛ без клинических проявлений, а также при резистентности к терапии агонистами ДА следует исключить феномен макропролактинемии [11, 16].

Обязательным является исследование уровней тиреотропного гормона и свободного тироксина для исключения вторичной гиперпролактинемии при гипотиреозе, а при наличии синдрома гиперандрогении – исключение всех возможных прочих причин его развития (определение уровней эстрадиола, тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, дегидроэпиандростерона, 17-ОН-прогестерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов на 5–7-й день от начала менструации; ультразвуковое исследование яичников на 10–12-й день от начала менструации или менструальноподобной реакции для верификации поликистозных яичников).

Следует уточнить возможное наличие хронических заболеваний почек, печени с нарушением их функции, а также исключить опухолевый генез заболевания (исследование глазного дна и полей зрения, применение визуализирующих методик – компьютерной или магнитно-резонансной томографии головы с прицелом на область гипоталамуса и гипофиза) [4, 11].

Нельзя забывать и о негативном влиянии ПРЛ, а также метаболических последствий его “бенефиса” в организме на костный метаболизм – пациенткам показаны денситометрия и комплексная оценка состояния костного метаболизма, включая биохимические маркеры [4, 11].

Каковы же основные принципы терапии? Исходя из особенностей патогенеза, выявление вторичной гиперпролактинемии определяет приоритетность лечения основного заболевания, направленного на максимально возможное устранение стимулирующего влияния неких субстратов на лактотрофы. В ряде случаев это позволяет добиться нормализации ПРЛ, а также повысить вероятность достижения конечной цели лечения, которая определяется конкретной клинической ситуацией, возрастом и фертильными планами пациентки [1]. В зависимости от формы заболевания и фертильных планов женщины целью лечения могут являться: нормализация уровня пролактина, нормализация менструального цикла, восстановление фертильности, стабилизация роста аденомы, устранение психовегетативных, эндокринно-обменных и эмоционально-личностных нарушений (в т. ч. в климактерии) [7, 12].

В случае диагностики первичной гиперпролактинемии ее ликвидация начинается с этапа медикаментозной терапии агонистами ДА [6, 15]. При функциональном варианте заболевания этого бывает достаточно, при опухолевом генезе гиперпролактинемии использование агонистов ДА иногда предшествует оперативному лечению, лучевой терапии и применению комбинированных методов [4, 11, 16].

Основным принципом медикаментозной терапии гиперпролактинемии является восстановление влияния ДА, подавляющего чрезмерную активность лактотрофов. При этом расчет строится на способности препарата выполнять роль ДА, отсутствующего на рецепторах. Это подчеркивает необходимость постепенного увеличения дозы агониста ДА до терапевтической, которая устанавливается индивидуально – в зависимости от выраженности гиперпролактинемии. Точно так же необходима постепенная отмена препарата после достижения терапевтического эффекта – снижения уровня ПРЛ. В связи с этим следует обратить внимание на некорректность контрольного исследования уровня ПРЛ в процессе лечения при одномоментном прекращении приема агонистов ДА. Контроль осуществляется на фоне приема препарата в динамике вплоть до полной его отмены. В случае же резкого прекращения приема лекарства мы будем констатировать не истинный уровень ПРЛ, достигнутый на фоне его снижения, а реакцию на отмену [6].

Обязательным условием успешной медикаментозной терапии гиперпролактинемии являются коррекция сопутствующего гипотиреоза, санация хронических очагов инфекции в организме и устранение управляемых ятрогенных факторов (использование внутриматочных контрацептивов, сопутствующая лекарственная терапия, поддерживающая риск вторичной гиперпролактинемии и др.) [11].

Для медикаментозной коррекции уровня ПРЛ применяются агонисты ДА, которые в зависимости от продолжительности действия на специфические D2-рецепторы лактотрофов делятся на неселективные (бромокриптин) и селективные (хинаголид, каберголин) [6, 16].

Режим приема препаратов следующий:

• бромокриптин в дозе 2,5–7,5 мг в сутки в 2–3 приема во время еды;
• хинаголида гидрохлорид в дозе от 25 до 100 мкг в сутки однократно;
• каберголин – по 0,25 мг 2 раза в неделю.

Столь значимые различия в схеме приема и дозировках агонистов ДА обусловлены их селективностью и продолжительностью терапевтического действия после контакта с рецептором лактотрофа. Для бромкриптина его длительность составляет 12 часов, для хинаголида – 24, для каберголина – 168–336 часов [6]. В связи с продленным действием препаратов перед назначением агонистов дофамина в обязательном порядке следует провести тест на беременность, а также определиться с методом контрацепции – как правило, это барьерные и местные методы. Идеальным для данной когорты пациенток является сочетанный метод, предусматривающий использование качественного презерватива и спермицида (бензалкония хлорид) [2, 8].

Когда основной проблемой является восстановление репродуктивной функции, комплексная терапия гиперпролактинемии является обязательным этапом, предшествующим мероприятиям, направленным на лечение бесплодия. Из всех групп препаратов наиболее оптимальным для проведения медикаментозного лечения гиперпролактинемии у женщин с бесплодием является бромокриптин, у которого короткое действие на рецепторы в данном контексте становится очевидным плюсом [1, 5, 7].

Наиболее современным и комплаентным для пациенток препаратом среди агонистов ДА является каберголин – производное эрголина с селективным пролонгированным действием на D2-рецепторы лактотрофов гипофиза [9]. Снижение уровня ПРЛ в плазме независимо от приема пищи отмечается уже через 3 часа после его приема и сохраняется в течение 7–28 дней у пациентов с гиперпролактинемией и до 14–21 дня – при приеме для подавления послеродовой лактации. Вследствие длительного периода полувыведения (79–115 часов у больных с гиперпролактинемией) состояние стабильности достигается через 4 недели.

При отмене препарата устойчивое подавление уровня ПРЛ может сохраняться в течение 3–6 месяцев. Начальная доза составляет 0,5 мг (1 таблетка), которую лучше принимать в два приема (1/2 таблетки 2 раза в неделю) во время еды в течение 4 недель с последующим титрованием дозы под контролем концентрации ПРЛ в крови. Увеличение недельной дозы составляет 0,5 мг с интервалом в 4 недели, в дальнейшем поддерживается оптимальная терапевтическая доза; ею считается минимальная доза, на фоне которой нормализуется уровень ПРЛ при хорошей переносимости. Обычно оптимальная терапевтическая доза составляет 0,5–1,0 мг в неделю, она может колебаться от 0,25 до 4,50 мг в неделю [6, 11].

Побочные эффекты при приеме каберголина наблюдаются реже, чем при применении других препаратов, обладающих эффектом агонистов ДА [6]. Это связано с более высокой селективностью его молекулы, обладающей высоким сродством именно к рецепторам лактотрофов. Описанные побочные эффекты (тошнота, головная боль, гипотония, головокружение, диспепсия или запоры, болезненность молочных желез, приливы жара, депрессия, парестезии) являются дозозависимыми и носят адаптационный характер (обычно наблюдаются в первые две недели приема не более чем у 16 % пациенток). Как правило, они умеренно или слабо выражены и проходят самостоятельно. В противном случае необходимо увеличивать кратность приема в неделю, разбивая требуемую дозу на 2 и более приемов, либо временно снижать дозу с последующим постепенным ее увеличением (например, на 2,5 мг в течение 2 недель).

При установлении беременности любые агонисты ДА, в т. ч. каберголин, следует немедленно отменить [1, 2]. Тот факт, что после отмены каберголина устойчивое подавление уровня ПРЛ может сохраняться в течение 3–6 месяцев, является замечательной характеристикой его как высокоселективного агониста ДА, однако целесообразность этого эффекта при беременности раннего срока вызывает серьезные сомнения. В связи с этим во избежание неясности ситуации после восстановления регулярных менструальных циклов на фоне лечения прием каберголина следует прекратить за месяц до планируемой беременности.

В настоящее время спектр агонистов ДА расширился за счет появления на отечественном рынке генерика каберголина, получившего название Агалатес фармацевтической комании ‟Тева”. Отличительной особенностью препарата является более высокая экономическая доступность, что в условиях неустойчивого развития экономики является важным фактором и позволяет повысить приверженность терапии у ряда пациенток.

Информация об авторах:
Хамошина Марина Борисовна – доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства
и гинекологии с курсом перинатологии РУДН.
E-mail: mbax999@yandex.ru;
Лебедева Марина Георгиевна – ассистент кафедры акушерства
и гинекологии с курсом перинатологии РУДН.
E-mail: lebedeva1108@rambler.ru;
Абдуллаева Рейхан Гусейн кызы – аспирант кафедры акушерства
и гинекологии с курсом перинатологии РУДН.
E-mail: aynurabdulla@mail.ru;
Невмержицкая Ирина Юрьевна – ассистент курса акушерства и гинекологии ФПК ППС
Владивостокского государственного медицинского университета.
E-mail:vladimir__n@mail.ru