The Present Article Considers Modern Pathogenetic Approach To Treatment Of Patients With Fulminant Course Of Acute Viral Hepatitis B And B + D. Results Of Complex Treatment Of Patients With Acute Viral Hepatitis B And B + D Against The Background Of Use O


E.Volchkova, E.Bogacheva, L.Kokoreva, E.Nemilostiva, S.Smetanina, K.Umbetova, V.Chentsov, V.Chulanov

The present article considers modern pathogenetic approach to treatment of patients with fulminant course of acute viral hepatitis B and B + D. Results of complex treatment of patients with acute viral hepatitis B and B + D against the background of use of antiviral drug lamivudine are presented. Prognosis of disease greatly improved due to this therapeutic regimen. These findings demonstrate the need for the administration of antiviral therapy in this category of patients regardless of the time of their admission to hospital.
Острый вирусный гепатит (ОВГ) В остается основной причиной развития фульминантного гепатита, несмотря на достигнутые успехи в вакцинации против этого заболевания [1]. Фульминантный гепатит характеризуется развитием печеночной недостаточности, т. е. это проявление распространенной дегенерации печеночной паренхимы, в результате чего развивается ее всесторонняя функциональная несостоятельность (синонимы: эндогенная печеночная кома, печеночно-клеточная кома), которая сопровождается развитием энцефалопатии в течение 8 недель от первых клинических проявлений у лиц, не имеющих в анамнезе поражения печени [2]. Принято считать, что печеночная энцефалопатия (ПЭ) – потенциально обратимое нарушение функции мозга, обусловленное метаболическими расстройствами вследствие печеночной недостаточности. ПЭ проявляется патологическими нервно-мышечными и нейрофизиологическими нарушениями, расстройствами сознания, поведения, речи и интеллекта.
Развитие ПЭ следует рассматривать как результат комплексного воздействия и взаимного усиления нескольких патогенных факторов. Патогенез ПЭ связан с влиянием на мозг многих эндогенных нейротоксинов, среди которых основное значение отводится аммиаку [2–4].
Хотя наибольшее количество аммиака образуется в толстой кишке при гидролизе белка и мочевины кишечной флорой и в скелетной мускулатуре при физической нагрузке, нельзя не учитывать его образование, пусть и в незначительных количествах, в почках, тонкой кишке, печени. В физиологических условиях поддерживается равновесие между образованием аммиака и его обезвреживанием. При печеночной недостаточности скорость метаболизма аммиака и других токсинов в печени снижается. Гипераммониемия при заболеваниях печени обусловлена снижением синтеза в ней мочевины и глутамина. Накопление аммиака в головном мозге обусловливает нарушение синтеза белков астроцитами, снижение активности нейрональных хлорных каналов, уменьшение продукции АТФ и возбуждающих нейротрансмиттеров – глутамата и аспартата. Аммиак усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера, повышая концентрацию ароматических аминокислот, в частности триптофана, что способствует синтезу “ложных” нейротрансмиттеров и серотонина. Нарастание концентрации аммиака повышает чувствительность серотониновых рецепторов, участвующих в регуляции сна и поведения. Ведущее значение аммиака в патогенезе ПЭ подтверждается нарастанием ее симптомов при приеме аммиакпродуцирующих веществ (белков), хотя четкая взаимосвязь между концентрацией аммиака в сыворотке крови и выраженностью симптомов ПЭ не установлена.
В патогенезе ПЭ кроме аммиака участвуют и другие эндогенные нейротоксины: меркаптаны, являющиеся причиной печеночного запаха (“foetor hepaticus”), коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы. Эти вещества имеют сходные механизмы действия, обусловленные торможением Na+/K+-АТФазы в мембранах нервных клеток и усилением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг [4, 6]. Меркаптаны являются продуктами бактериального гидролиза серосодержащих аминокислот в толстой кишке, они образуются из метионина вследствие нарушения в печени процесса метилирования. Представляют собой летучие вещества, которые при поражении печени экскретируются легкими и обнаруживаются в выдыхаемом воздухе. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты образуются из пищевых жиров под воздействием кишечных бактерий и в результате неполного распада жирных кислот в печени при печеночно-клеточной недостаточности. Механизм их нейротоксичности связывают не только с торможением нейрональной Na+/K+-АТФазы, но и с угнетением синтеза мочевины в печени, что способствует гипераммониемии. Уточняется вопрос о вытеснении ими триптофана из связи с альбуминами, что приводит к увеличению потока триптофана в головной мозг. Фенолы (дериваты тирозина и фенилаланина) также образуются в толстой кишке под воздействием бактериальной микрофлоры. В экспериментах на животных показано, что высокие концентрации фенолов могут приводить к развитию печеночной комы. Следовательно,
важной причиной функциональных нарушений астроглии при заболеваниях печени является аминокислотный дисбаланс, способствующий синтезу “ложных” нейротрансмиттеров и характеризующийся увеличением содержания в крови ароматических аминокислот (фенилаланин, триптофан, тирозин), а также снижением уровня аминокислот с разветвленной боковой цепью. Соотношение этих аминокислот (валин + лейцин + изолейцин/фенилаланин + тирозин + триптофан) отражает коэффициент Фишера. У здорового человека он составляет 3,0–3,5, но при ПЭ сни-
жается до 1,5–1,0 и ниже. Поступление в головной мозг большого количества ароматических аминокислот, являющихся предшественниками ложных нейротрансмиттеров, вызывает торможение ферментной системы, превращающей тирозин в ДОФА (диоксифенилаланин). ДОФА преобразуется в дофамин и норадреналин. Уменьшение синтеза данных физиологичных веществ приводит к неадекватной нейротрансмиссии. Увеличение в ЦНС “ложных” нейротрансмиттеров – фенилэтаноламина, октопамина, тирамина – способствует угнетению нервной системы, истощению функций мозга и развитию признаков ПЭ. Существует предположение, что “ложные” нейротрансмиттеры могут синтезироваться не только в ЦНС, но и кишечной микрофлорой при декарбоксилировании некоторых аминокислот. Затем при печеночной недостаточности или портосистемных анастомозах они попадают в ЦНС и вызывают ПЭ. Значение аминокислотного дисбаланса в патогенезе ПЭ подтверждается повышенными концентрациями октопамина в крови и моче у больных циррозом печени с ПЭ.
В патогенезе ПЭ определенное значение имеет также увеличение уровней серотонина, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) и рецепторов к ним в головном мозге. Теория усиленной ГАМКергической передачи основана на повышении тонуса ингибиторной нейротрансмиттерной системы, что обусловлено снижением печеночного клиренса ГАМК, образующейся в кишечнике. Избыточное поступление ГАМК в головной мозг в условиях отека астроглии также приводит к усилению нервно-психических нарушений, характерных для ПЭ [4]. Лечение больных ПЭ включает мероприятия, направленные на устранение триггерных и отягощающих факторов ПЭ, ослабление действия липополисахаридов грамотрицательных бактерий и всей совокупности патогенных агентов, поступающих по системе воротных вен из кишечника, снижение образования и абсорбции аммиака, других токсических метаболитов, улучшение их детоксикации, использование препаратов, модифицирующих соотношение нейромедиаторов.
С этой целью для лечения больных с ПЭ применяют следующие группы препаратов:
• способствующие уменьшению образования аммиака в кишечнике (лактулоза, лактиол, антибиотики);
• связывающие аммиак в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат);
• усиливающие обезвреживание аммиака в печени (орнитина аспартат, орнитина α-кетоглутарат);
• с различным механизмом действия (аминокислоты с разветвленной боковой цепью, цинк).
Для санации кишечника на максимальном его протяжении применяют высокие очистительные клизмы с натриево-ацетатным буфером (pH 4,5) или лактулозой. Общий объем вводимых растворов должен быть не менее 1000 мл дважды в день. Пероральные слабительные средства при выраженной ПЭ вводят через назогастральный зонд. Применяются 10 %-ный раствор маннитола, 20–30 %-ный раствор сульфата магния (50–100 мл) или комплексный раствор, в состав которого входят гидрокарбонат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия и полиэтиленгликоль.
С целью уменьшения образования аммониепродуцирующей кишечной микрофлоры назначаются антибиотики широкого спектра действия в течение 5–7 дней. Препаратами выбора являются фторсодержащие хинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин), цефалоспорины III поколения, ванкомицин; все более широкое применение находит новый антибиотик с низкой резорбцией из кишечника – рифаксимин. Назначают рифаксимин в суточной дозе 1200 мг с длительностью курса 1–2 недели, метронидазол в дозе 250 мг 4 раза в сутки. Ранее применявшиеся с этой целью аминогликозиды (внутрь или ректально), в частности неомицин в дозе 6–8 г/сут, используются редко вследствие их ото- и нефротоксичности.
Для уменьшения поступления аммиака и других токсических метаболитов в кровеносное русло, а также с целью коррекции нарушения моторики тонкой кишки, избыточного бактериального роста как основных факторов гипераммониемии применяется неадсорбируемый дисахарид лактулоза. Данный препарат снижает внутрикишечный pH, ингибирует размножение бактерий-аммониепродуцентов, нарушает всасывание аммиака и аминосодержащих соединений, способствует их утилизации и быстрому выведению из кишечника с калом, а также препятствует расщеплению глутамина в слизистой оболочке кишки. Выведение связанных ионов аммония происходит при развитии слабительного эффекта.
Лечение больных с острой ПЭ рекомендуется начинать с введения очистительных клизм (300 мл лактулозы на 700 мл воды) 2–3 раза в день. Для приема внутрь лактулоза может назначаться длительно в виде порошка по 20–30 г 3 раза в сутки или сиропа по 15–30 мл 3–5 раз в день после еды. Дозу лактулозы для больных подбирают индивидуально до появления послабляющего эффекта (стул мягкой консистенции – 2–3 раза в сутки). При тяжелой ПЭ препарат применяют и внутрь (через зонд), и в виде клизм. Побочные эффекты лактулозы включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, вздутие живота, диарею, тенезмы.
Лактиол относится ко второму поколению дисахаридов, он не инактивируется и не абсорбируется в тонкой кишке, расщепляется бактериями в толстой кишке. Лактиол применяется в суточной дозе 30 г, он в меньшей степени вызывает диарею и метеоризм.
Натрия бензоат и натрия фенилацетат связывают токсические метаболиты в кровеносном русле и используются для лечения пациентов с врожденными дефектами ферментов орнитинового цикла.
К группе промежуточных метаболитов цикла мочевины относятся орнитина аспартат, орнитина α-кетоглутарат и аргинина малат. Механизмы действия данных соединений определяются включением в орнитиновый цикл в качестве субстратов, а также стимуляцией активности ферментов орнитинового цикла. В России наибольшее распространение получил препарат, состоящий из комбинации естественных для человеческого организма аминокислот L-орнитина и L-аспартата (Гепа-Мерц). Он эффективно контролирует гипераммониемию за счет прямого взаимодействия с аммиаком, способствуя детоксикации аммиака в печени путем стимуляции нарушенного синтеза мочевины и глутамина. Орнитин стимулирует в перипортальных гепатоцитах активность карбамоилфосфатсинтетазы I – основного фермента орнитинового цикла, следствием чего являются детоксикация аммиака и синтез мочевины. Аспартат стимулирует в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге глутаминсинтетазу, что также способствует связыванию избытка аммиака. Орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины: орнитин включается в цикл мочевины, а аспартат – на этапе синтеза аргининсукцината. К положительным эффектам препарата Гепа-Мерц при ПЭ следует отнести угнетение катаболизма белка в мышцах, нормализацию соотношения аминокислот в крови и антиоксидантное действие. По данным рандомизированных клинических исследований, эффективность различных форм препарата варьировалась от 40 % при выраженных стадиях ПЭ до 70–100 % при ее начальных признаках. Гепа-Мерц выпускается как в виде раствора для внутривенной инфузии (5 г активного вещества в ампуле), так и в форме гранулята (3 г активного вещества в одном порошке) для перорального приема. Его можно применять на любой стадии ПЭ: от латентной до коматозной. Используемые схемы введения предусматривают внутривенное капельное введение 20–30 г препарата в 500 мл изотонического раствора по 55 капель в минуту ежедневно в течение 7–14 дней с последующим переходом на пероральный прием по 9–18 г в сутки. Комбинация внутривенного и перорального способов применения препарата возможна для достижения более быстрого и стойкого
эффекта. Комбинированное лечение препаратом Гепа-Мерц и лактулозой способствует элиминации аммиака как из кишечника, так и из крови, что обусловливает суммацию лечебных эффектов. Включение препаратов Гепа-Мерц и лактулозы в комплексную терапию ПЭ при фульминантном течении ОВГ В благоприятно влияет на дезинтоксикационную функцию печени. Из побочных эффектов препарата Гепа-Мерц при внутривенном введении иногда возможны тошнота и в редких случаях рвота, которые имеют преходящий характер и исчезают при уменьшении скорости инфузии. Препарат Гепа-Мерц не следует назначать при выраженной почечной недостаточности.
Инфузионный препарат Гепасол А, в состав которого входят L-аргинин, L-аспарагиновая кислота, L-яблочная кислота, сорбит и витамины группы В, является средством для парентерального питания больных с гипераммониемией и заболеваниями печени. Он обладает метаболическим, гепатопротекторным, дезинтоксикационным и умеренным иммуномодулирующим действиями. Эффект Гепасола А основан на введении в организм важных продуктов метаболизма, участвующих в цикле трикарбоновых кислот при синтезе мочевины и других биохимических процессах. L-аргинин
способствует превращению аммиака в мочевину, связыванию токсичных ионов аммония, образующихся при катаболизме белков в печени. L-яблочная кислота участвует в образовании АТФ (цикл Кребса), являясь предшественником аспартата, который активно связывает аммиак. Вместе с сорбитом L-яблочная кислота обеспечивает организм энергией. Гепасол А способствует уменьшению интоксикации за счет усиления метаболизма аммиака как в печени, так и в головном мозге. Гепасол А повышает антиоксидантный потенциал сыворотки крови. Препарат вводят внутривенно капельно в дозе 500 мл со скоростью 40 капель в минуту 2 раза в сутки. Гепасол А удовлетворительно переносится
больными. Противопоказаниями к его применению являются непереносимость сорбита, фруктозы, дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы, проявления алкалоза, отравление метанолом, тяжелая почечная недостаточность. Положительный клинический эффект инфузий аминокислот с разветвленной цепью связан с уменьшением белкового катаболизма в печени и мышцах и улучшением обменных процессов в головном мозге. Аминокислоты с разветвленной цепью являются важным источником белка для пациентов с ПЭ, которым показано ограничение пищевого белка.
Повышение уровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в ткани мозга служит основанием для использования в терапии ПЭ флумазенила – антагониста бензодиазепиновых рецепторов. Препарат назначают внутривенно струйно в дозе 0,2–0,3 мг, затем капельно по 5 мг/ч с последующим переходом на пероральный прием в дозе 50 мг/сут. На фоне лечения отмечается уменьшение выраженности церебральной дисфункции у больных циррозом печени. Эффективность препарата выше при ПЭ, спровоцированной приемом барбитуратов или бензодиазепинов. Для лечения пациентов с латентной ПЭ флумазенил не применяется.
При развитии ПЭ важно обеспечить больных полноценной диетой за счет временного ограничения поступления белка с пищей и увеличения потребления пищевых волокон. При латентной ПЭ белок рекомендовано ограничить до 40 г/сут (0,6 г/кг массы тела), на I–II стадиях ПЭ – до 30 г/сут (0,4 г/кг). При III–IV стадиях ПЭ больных переводят на зондовое и парентеральное питание с содержанием белка около 20 г/сут. Белок должен быть представлен преимущественно протеинами растительного происхождения и лактальбумином ввиду их лучшей переносимости. Растительные белки богаты орнитином и аргинином, содержат меньше метионина и ароматических аминокислот. Длительное и резкое ограничение белка в питании больных с ПЭ нецелесообразно, т. к. способствует катаболизму эндогенных протеинов и повышению концентрации азотсодержащих соединений в крови. После улучшения клинического состояния больного содержание белка в диете увеличивают в среднем на 10 г каждые три дня до ежедневного потребления 1–1,5 г/кг массы тела (80–100 г/сут).
Коагуляционные расстройства купируются с помощью адекватного введения свежезамороженной плазмы до нормализации лабораторных показателей.
В последние годы появилось большое количество сообщений о целесообразности введения в схему лечения больных с фульминантным течением ОВГ В противовирусного препарата ламивудин [7, 8]. Основываясь на всех выше приведенных принципах, было проанализировано лечение 18 больных (группа І), в т. ч. 11 с ОВГ В и 7 с ОВГ В + D, поступивших на лечение в ИКБ № 2 с 2006 по 2009 г. Диагноз устанавливался на основании анамнестических, эпидемиологических и клиниколабораторных данных, включая ПЦР. Средний возраст больных составил 24 года (от 15 до 30 лет), в группу входили 16 мужчин и 2 женщины. Основным фактором риска инфицирования была наркомания. Шесть пациентов были госпитализированы на 10-й день и 12 больных – с 11-го по 15-й день заболевания. В данной группе пациентов помимо всего комплекса перечисленных препаратов был назначен ламивудин. Показанием к его назначению в суточной дозе 150 мг послужили признаки развития острой печеночной недостаточности (ПЭ ІІ–ІІІ ст.) и снижение протромбинового индекса < 40 отн. % (минимально –до 29 %) на 9–19-й день госпитализации [8]. Группой сравнения послужили 8 пациентов (группа ІІ), находившихся на лечении с 2000 по 2006 г. в ИКБ № 2 с диагнозом ОВГ В (2 пациента) и В + D (6 больных), в возрасте от 19 до 31 года (средний возраст – 25 лет), в группу входили 6 мужчин и 2 женщины. Двое больных были госпитализированы на 3-й день болезни, трое – с 6-го по 8-й, двое – на 14-й и один – на 21-й день. У всех пациентов группы ІІ на 3–9-й день госпитализации развились признаки острой печеночной недостаточности (ПЭ ІІ–ІІІ ст.) и снижение протромбинового индекса < 40 отн. %. Всем больным ІІ группы проведена интенсивная медикаментозная терапия с включением перечисленных в данной статье групп препаратов (свежезамороженная плазма, антибиотикотерапия внутрь и в клизмах, дезинтоксикационная терапия + орнитина аспартат, лактулоза и т. д.), за исключением ламивудина.
В группе І после назначения ламивудина у 16 больных на 5-е сутки полностью исчезли симптомы острой ПЭ, к 10-м суткам биохимические показатели имели выраженную положительную динамику: уровень общего билирубина снизился с 880 ± 350 до 350 ± 150 мкмоль/л, АЛТ – с 2644 ± 764 до 984 ± 534 МЕ, протромбиновый индекс превысил 60 отн. %. Шестнадцать больных были выписаны с клиническим выздоровлением, двое пациентов скончались на 4-й и 5-й дни развития признаков ПЭ, несмотря на весь комплекс проводившихся лечебных мероприятий. Во ІІ группе 7 больных скончались, а 1 пациент с диагнозом ОВГ В тяжелого течения был выписан с клиническим выздоровлением.
Таким образом, результаты исследования по включению ламивудина в суточной дозе 150 мг в комплексную терапию больных ОВГ В и ОВГ В + D с клинической картиной острой печеночной недостаточности и снижением протромбинового индекса < 40 отн. % демонстрируют необходимость назначения противовирусной терапии данной категории пациентов вне зависимости от срока поступления в стационар, что значительно улучшает прогноз заболевания.


Similar Articles


Бионика Медиа