В 1990–х гг., после проведения нескольких крупных рандомизированных исследований, было доказано, что применение фторурацила в послеоперационном периоде у больных со II–III стадией рака толстой кишки (РТК) улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости. В 1995 г. опубликованы результаты мета–анализа [1] данных 1793 больных по оценке у них эффективности химиотерапевтического режима фторурацил 370–400 мг/м² + кальция фолинат (лейковорин) 20 мг/м² в 1–5–й день каждые 4 недели в течение 6 месяцев. Было показано, что применение химиотерапии снижает риск развития метастазов на 35 % и увеличивает 3–летнюю безрецидивную выживаемость с 62 до 71 % по сравнению с группой наблюдения, что послужило основанием для практического применения этого режима при II–III стадии РТК. Также проводилось сравнение еженедельного и 5–дневного режимов назначения фторурацила [2, 3], которое не продемонстрировало их различий с точки зрения эффективности. Кроме того, сравнивали струйные режимы и длительные инфузии фторурацила. Была показана их равная эффективность при более низкой токсичности длительных инфузий [4].

Однако, несмотря на введение адъювантной химиотерапии в стандартную клиническую практику, оказалось, что вне клинических исследований ее получают далеко не все больные, оперированные по поводу РТК III стадии. В исследовании Grothey A. и соавт. [5], включавшем 1001 больного с этим диагнозом, находившегося в германских клиниках, адъювантную терапию получили лишь 63,4 % пациентов. Наиболее частой причиной отказа от ее применения служил пожилой (> 70 лет) возраст (лечение назначалось 68,5 % пациентов моложе 70 лет против 47,1 % старшей возрастной группы). Аналогичное исследование, проведенное в США и включавшее 233 больных, показало, что адъювантное лечение проводилось только у 58 % больных старше 70 лет [6]. Причинами этого чаще всего были пожилой возраст, сопутствующая патология, отказ пациентов от лечения.

Несмотря на то что длительные инфузии фторурацила/лейковорина характеризуются сравнительно низкой токсичностью, преимущества такого лечения перед струйными режимами не очевидны, так как при его применении необходим постоянный венозный доступ, возможны связанные с этим осложнения, требуются частые госпитализации и т. п.

За последние годы опубликованы данные об эффективности адъювантной химиотерапии, включающей оксалиплатин и иринотекан, однако в большинстве стран мира традиционный режим фторурацил/лейковорин сохраняет сегодня свои позиции при лечении РТК III стадии.

В настоящее время в лечении распространенного РТК широко применяется Кселода^® (капецитабин; Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд., Швейцария) – препарат, принимаемый внутрь и преимущественно превращающийся во фторурацил в опухоли. В двух рандомизированных исследованиях, включавших 1207 больных, при сравнении фторурацила/лейковорина и Кселоды в 1–й линии лечения распространенного колоректального рака была показана равная эффективность этих режимов (табл. 1) [7, 8].

При сравнении безопасности применения указанных режимов было показано преимущество Кселоды с точки зрения частоты развития угрожающих жизни побочных эффектов (табл. 2).

Равная в сравнении с фторурацилом/лейковорином эффективность и меньшая токсичность Кселоды позволили с достаточным основанием провести рандомизированное исследование по оценке этих схем химиотерапии в адъювантном лечении больных РТК III стадии.

В работе Twelves С. и соавт. (2006) 1987 пациентов, оперированных по поводу РТК III стадии, получили адъювантную химиотерапию капецитабином (n = 1004) или комбинацию фторурацила с лейковорином (n = 983). Длительность лечения в обеих группах составила 6 месяцев.

Капецитабин назначали перорально в дозе 2500 мг/м² в сутки в два приема, ежедневно в течение 14 дней с интервалом одна неделя между курсами, всего 8 курсов (группа А). Больным группы Б вводили лейковорин 20 мг/м² внутривенно, затем фторурацил 425 мг/м² 1–5–й день каждые 28 дней (от первого дня курса), всего 6 курсов.

В группах А и Б больных со стадией Т_1–2 было по 10 %, Т₃ – по 76 % и Т₄ – по 14 %. Распределение пациентов в группах по распространенности опухолевого процесса на лимфоузлы было следующим: N₁ – 69 и 71 %, N₂ – 31 и 29 % соответственно. Медиана наблюдения составила 3,8 года.

Установлено, что безрецидивная выживаемость в группе А превышала таковую в группе Б. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила в этой группе 64,2 против 60,6 % в группе Б (р = 0,0528). Общая выживаемость в группах статистически значимо не различалась: 81,3 и 77,6 % (р = 0,0706).

Планируемое лечение получили 93 % больных в группе А и 92 % – в группе Б. Модификация лечебного режима (задержка очередного курса, снижение дозы, прерывание лечения) была проведена у 57 % пациентов в группе А и 52 % – в группе Б.

При оценке безопасности лечения установлено, что капецитабин существенно реже вызывает побочные эффекты, чем комбинация фторурацил + лейковорин. В частности, в группе А значительно ниже оказалась частота нейтропении (32 против 63 случаев), стоматита (22 против 60 в группе Б), тошноты и рвоты (36 против 51), алопеции (6 против 22), диареи (46 против 64). Однако при лечении капецитабином (Кселодой) значительно чаще развивался ладонно–подошвенный синдром (60 из 995 больных в группе А и 9 из 974 больных в группе Б).

Острая токсичность III–IV степени также реже наблюдалась в группе А, чем в группе Б (стоматит в 2 и 14 случаях соответственно). В то же время в группе А чаще развивался ладонно–подошвенный синдром III–IV степени: 20 против 6 случаев в группе Б.

Исследование показало, что капецитабин имеет, по меньшей мере, сходную эффективность с комбинацией фторурацил + лейковорин у больных до и после 70 лет при значительно меньшей токсичности.

Таким образом, капецитабин (Кселода) является альтернативой комбинации фторурацил + лейковорин в качестве адъювантной химиотерапии после операции при РТК III стадии. Результаты завершенных исследований свидетельствуют о том, что капецитабин при самостоятельном применении наряду с оксалиплатинсодержащими режимами занимает передовые позиции в адъювантном лечении РТК.