Эпилепсия - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний, с которым приходится иметь дело акушерам. Она встречается примерно у одной из 200 беременных женщин, т.е. в 0,5% случаев всех беременностей [1]. Эпилепсия может осложнять течение беременности и приводить к развитию врожденных аномалий у новорожденных. При этом риск внутриутробной и неонатальной смерти в 2-3 раза превышает таковой для населения в целом. Врожденные аномалии разной степени тяжести встречаются у 4-10% детей, матери которых страдают эпилепсией [2]. Кроме того, у них часто наблюдаются снижение массы тела, замедление роста и нарушения когнитивных функций [3-5].

Врожденные уродства принято подразделять на большие и малые аномалии [3,6]. Большие аномалии представляют собой структурные дефекты, формирующиеся во время органогенеза и приводящие при отсутствии лечения к серьезным нарушениям функции органов или смерти. Они включают расщелину позвоночника (spina bifidum), врожденные заболевания сердца, ротолицевые расщелины ("заячья губа" и "волчья пасть"), атрезию кишечника и урогенитальные дефекты (гипоспадия). К малым аномалиям относят структурные отклонения от нормы, не приводящие к серьезным медицинским или косметическим последствиям, например, нарушения морфологии лица (V-образные брови, низко расположенные уши, широкий рот) и гипоплазию дистальных фаланг и ногтей.

Тератогенность противосудорожных средств

На протяжении 30 лет в медицинской литературе дискутируется вопрос, что является причиной врожденных аномалий при эпилепсии: клинические проявления заболевания в период беременности, генетические нарушения, приведшие к развитию эпилепсии у матери и унаследованные плодом, или принимаемые матерью противосудорожные средства [7]. В настоящее время преобладает точка зрения, согласно которой нарушения, встречающиеся у плода, имеют комплексную этиологию, однако ведущим фактором является тератогенность противосудорожных препаратов. Другими факторами, способствующими развитию врожденных аномалий, считают дефицит фолиевой кислоты, наследственную предрасположенность, возраст и состояние здоровья матери, нарушение обмена гомоцистеина и использование пероральных контрацептивов [8-10].

В проспективном исследовании (Waters и соавт, 1994) было показано, что у женщин, получавших противосудорожные средства в первом триместре беременности, неблагоприятные исходы (смерть плода и новорожденного или врожденные аномалии) наблюдались в 11,3% случаев по сравнению с 3,4% в контрольной группе [11]. Более чем в 11% случаев они были связаны с применением фенобарбитала, в 3% - карбамазепина, в 10,7% - фенитоина или комбинаций фенобарбитала с вальпроевой кислотой и фенитоина с карбамазепином. Относительный риск развития аномалий, рассчитанный по результатам проспективного когортного исследования 227 женщин во Франции в период 1984-88 гг. [12], представлен в таблице 1. Наиболее высокий риск был сопряжен с применением вальпроевой кислоты и фенитоина, максимальная частота аномалий наблюдалась при комбинированной терапии. В целом врожденные аномалии развились у 9,6% детей, рожденных от матерей с эпилепсией, по сравнению с 1,4% - в контрольной группе.

Убедительные доказательства тератогенности противосудорожных средств были получены в многоцентровом исследовании, выполненном в 1986-93 гг. [7]. В нем был проведен скрининг в период родов 128 049 беременных женщин с целью выделения трех групп новорожденных: 1) подвергшихся внутриутробному воздействию противосудорожных средств; 2) рожденных от матерей, имеющих в анамнезе судороги, но не принимавших противосудорожные препараты в период беременности; 3) рожденных от матерей, не страдающих эпилепсией (контрольная группа). Детей тщательно обследовали на предмет выявления больших аномалий, признаков гипоплазии лица и пальцев, микроцефалии и уменьшенных размеров тела.

В результате, была обнаружена достоверно более высокая частота эмбриопатий у 223 новорожденных, подвергнутых внутриутробному воздействию одного противосудорожного средства (20,6% против 8,5%). Их частота была еще выше у 93 детей, подвергнутых воздействию 2 или большего числа препаратов (28% против 8,5%). У 98 детей, матери которых имели судороги в анамнезе, но не принимали противоэпилептические средства во время беременности, частота врожденных аномалий не отличалась от таковой у детей в контрольной группе. В исследовании было показано, что риск врожденных аномалий повышается также у детей, матери которых не страдали эпилепсией, но принимали противосудорожные средства по другим показаниям: в качестве стабилизаторов настроения, для лечения мигрени или боли. Кроме того, на основании анализа данных об искусственно прерванных беременностях, были выявлены дополнительные случаи тератогенности при применении противосудорожных препаратов, которые, однако, не были включены в результаты исследования в связи со сложностью формирования контрольной группы.

Таким образом, данное исследование позволило разрешить сомнения, обусловленные противоречивой интерпретацией эпидемиологами и клиницистами результатов предыдущих исследований, посвященных изучению тератогенности противосудорожных средств [13,14].

Результаты этого исследования не подтвердили некоторые полученные ранее данные, в частности, предположение о том, что использование карбамазепина в период беременности сопряжено с повышенной частотой гипоплазии лица и пальцев [15-17]. Авторы объясняют это применением более объективных методов исследования. Значение указанного факта состоит в том, что гипоплазия лица рассматривается в качестве маркера нарушений когнитивной функции [18].

В другом проспективном исследовании, включавшем 517 женщин, частота развития врожденных дефектов при применении противосудорожных средств составила в целом 9,7%, из них: 5,3% структурно тяжелых, 2,2% легких, 0,4% хромосомно-генетических и 1,8% деформаций [19]. У беременных женщин, принимающих противоэпилептические препараты, в 9-11% случаев рождаются недоношенные дети, в 7-10% - дети с пониженным весом [20]. По результатам анализа датской фармакоэпидемиологической базы данных, общий риск пороков развития, связанных с применением противосудорожных средств в период беременности, составил 2,2, риск пониженного веса у новорожденных и преждевременных родов - соответственно 1,5 и 1,6 [21].

Недавно опубликованные результаты исследования, проведенного в Израиле, свидетельствуют, что при применении карбамазепина в первом триместре беременности риск больших врожденных аномалий увеличивается более чем в 2 раза [22]. В этом исследовании было проведено сравнение исходов беременностей у 210 женщин, обратившихся по поводу приема карбамазепина в Израильскую информационную службу по тератогенным эффектам (Israeli Teratogen Information Service) в 1989-99 гг., с исходами беременностей у 629 женщин контрольной группы, не принимавших лекарственные препараты. Для женщин, получавших карбамазепин, относительный риск больших аномалий составил 2,24. Средний вес новорожденных, подвергнутых внутриутробному воздействию карбамазепина, был достоверно ниже, чем у детей, рожденных матерями контрольной группы (3046 г против 3277 г). Врожденные дефекты сердца составили 2,9% по сравнению с 0,7% в контрольной группе.

У детей, матери которых принимали при беременности противосудорожные препараты, часто наблюдаются задержка развития речи, аутизм, гиперактивность и миопия [23]. У взрослых мужчин и женщин, подвергшихся внутриутробному воздействию фенобарбитала и фенитоина, определяются нарушения некоторых аспектов когнитивной функции, что связывают с нарушением гормонального баланса у плода под влиянием индукторов печеночных ферментов [24].

Все старые противосудорожные средства могут вызывать различные врожденные аномалии. Базы данных по врожденным аномалиям, созданные во многих странах, не позволяют выделить патологии, характерные для того или иного определенного противосудорожного средства, хотя частота их развития может быть разной. Например, при применении вальпроевой кислоты и карбамазепина расщелины позвоночника наблюдаются чаще, чем при использовании других препаратов, тогда как фенитоин и фенобарбитал чаще вызывают врожденные аномалии сердца и расщепление неба [6]. По-видимому, такие термины, как "гидантоиновый синдром плода" [12,13] в настоящее время неправомочны. Поэтому для обозначения врожденных аномалий следует использовать термин "синдром плода, вызванный противоэпилептическими средствами" [25].

Механизм тератогенного действия противосудорожных препаратов имеет комплексный характер. Поскольку врожденные аномалии чаще наблюдаются при применении высоких доз препаратов и политерапии, можно предположить непосредственное токсическое влияние на плод. Важную роль играют генетические факторы [25]. Предрасположенность к тератогенному действию может быть обусловлена дефицитом эпоксидгидроксилазы, принимающей участие в инактивации токсичных промежуточных продуктов метаболизма фенитоина, карбамзепина и фенобарбитала [26]. Она также может быть связана с повышенным образованием высоко реактивных свободных радикалов [27]. Образование активных метаболитов, таких как 4-en-вальпроевая кислота и эпоксиды, повышается, в частности, при политерапии. Эти метаболиты обладают способностью связываться с нуклеиновыми кислотами эмбриона или плода и приводить к нарушению их развития. Тератогенность может являться следствием дефицита фолатов [28,29]. Антагонистами фолатов являются фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин [30]. Вальпроевая кислота может вмешиваться в метаболизм фолиевой кислоты, приводя к нарушению образования ее активного метаболита. Дефицит фолатов во время беременности сопряжен с повышенным риском врожденных аномалий, замедленного внутриутробного роста и спонтанных абортов [31,32]. Есть данные, что под влиянием вальпроата повышается риск внутриутробной смерти вследствие изменения рН эмбриона [11]. Развитие кардиотоксических эффектов у плода при применении фенитоина, карбамазепина и фенобарбитала может быть обусловлено их влиянием на натриевые каналы [33].

По данным медицинского реестра рождений Норвегии (Medical Birth Registry of Norway), за период с 1967 по 1992 гг. риск развития spina bifida у детей, рожденных матерями с эпилепсией, увеличился с 1,5 до 4,4, а "заячьей губы", напротив, снизился с 3,0 до 1,1. Исследователи считают, что тенденция к преобладанию более тяжелых врожденных аномалий связана с внедрением в медицинскую практику новых противосудорожных препаратов [34].

Правильный выбор и применение противосудорожных средств в период беременности способен предотвратить часть врожденных дефектов. Многие тяжелые аномалии могут быть выявлены на ранних стадиях беременности, что позволяет женщине своевременно решить вопрос о ее прерывании. В ряде стран разработаны рекомендации по ведению беременных женщин с эпилепсией и их новорожденных. В Канаде, например, внедрение рационального менеджмента эпилепсии при беременности позволило снизить за последнее десятилетие частоту больших врожденных аномалий с 9,62% до 3,49% [35].

Ниже суммированы основные положения указанных международных рекомендаций [1,36-41].

Планирование беременности

Женщинам, страдающим эпилепсией, следует объяснять необходимость планирования беременности. Они должны быть информированы о потенциально опасных последствиях противосудорожной терапии для плода и необходимости обследований с целью выявления врожденных аномалий. Для предупреждения случайной (незапланированной) беременности следует обеспечить надежную контрацепцию. Наилучшим методом контрацепции для женщин, получающих противосудорожные средства с индуцирующим действием на ферменты печени (карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал), являются внутриматочные устройства. В случае выбора пероральных комбинированных контрацептивов необходимо обеспечить дозу эстрогена не менее 50 мкг/сут. Использования контрацептивов, содержащих один прогестерон, следует избегать. При отсутствии альтернативных методов контрацепции суточную дозу прогестерон-содержащего контрацептива необходимо удвоить [42].

Не менее, чем за 3-6 месяцев до планируемого зачатия, необходимо провести ревизию лекарственной терапии. Женщинам, у которых судороги не наблюдались в течение последних 2-5 лет и не выявлено отклонений при неврологическом обследовании, можно предложить полную отмену противосудорожных средств под тщательным врачебным контролем. В других случаях следует, по возможности, назначить монотерапию индивидуально подобранным препаратом, позволяющим эффективно контролировать судороги при его использовании в наименьшей дозе (при наиболее низкой концентрации в крови).

Анализ литературных данных не позволяет оценить, какое из четырех основных противоэпилептических средств (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал) обладает наибольшей тератогенностью [37]. Новые противосудорожные препараты еще недостаточно хорошо изучены в этом плане [43]. Окскарбазепин в экспериментах на животных вызывал тератогенный эффект в дозах, в 1,2-4 раза превышающих терапевтические. На основании экспериментальных данных и структурного сходства с карбамазепином можно предположить возможность тератогенного эффекта этого препарата у людей [44]. Габапентин оказывал тератогенный эффект у грызунов в дозах, в 4 раза превышающих терапевтические. Указанный эффект проявлялся нарушением оссификации костей и поражением почек [45]. Фелбамат, ламотриджин, тиагабин, топирамат и вигабатрин не оказывали тератогенного действия у животных [46]. В двух клинических исследованиях ламотриджина, включавших в общей сложности 46 беременных женщин, не было выявлено ни одного случая врожденного дефекта, одна беременность закончилась спонтанным абортом [45]. До получения результатов дальнейших исследований новых препаратов при беременности, их назначения следует избегать.

При выборе препарата для конкретного больного рекомендуют ориентироваться на его клиническую эффективность. Политерапии следует, по возможности, избегать, так как риск тератогенности значительно повышается при увеличении количества одновременно используемых лекарств. Если при приеме одного противосудорожного препарата частота врожденных аномалий составляет 3%, то при приеме 4 препаратов она увеличивается до 23% [47]. Риск также повышается в случае, если одним из компонентов комбинации является вальпроевая кислота [20] или клоназепам [48]. Потенциально опасной является и комбинация фенобарбитала с кофеином [48].

При назначении вальпроевой кислоты следует избегать создания высоких концентраций препарата в крови. С этой целью суточную дозу надо делить по крайней мере на два приема или использовать препараты с медленным высвобождением действующего вещества (Депакин хроно).

Беременность и роды

После зачатия во избежание обострения судорожного синдрома не следует значительно изменять лекарственную терапию. Вероятность предупреждения тератогенных эффектов с помощью модификации лечения после 6 недель беременности минимальна [49].

Концентрации противосудорожных препаратов в крови в разные сроки беременности могут варьировать в результате изменений степени их связывания с белками плазмы, метаболизма и почечного клиренса. В целом наблюдается тенденция к снижению концентраций противосудорожных средств по мере увеличения сроков беременности. Обычно они падают до минимального уровня к моменту родов и возвращаются к исходным показателям в течение последующих 8 недель. Особенно выражено снижение концентраций фенитоина [50]. Концентрации фенобарбитала падают на ранних стадиях беременности, карбамазепина - в третьем триместре. Напротив, концентрации вальпроевой кислоты могут значительно повышаться в последнем триместре беременности, что приводит к развитию токсических эффектов у матери. Уровень не связанной с белками фракции антиконвульсантов более стабилен, поэтому при измерении концентраций препаратов с высокой степенью связывания с белками плазмы следует ориентироваться на свободную фракцию. В таблице 2 приведены средние вариации концентраций противосудорожных препаратов в период беременности.

Терапевтический мониторинг концентраций препаратов в крови рекомендуют проводить не реже 1 раза в триместр, в последний месяц беременности и в течение 8 недель после родов. Определение концентраций в крови также необходимо в случаях, когда возникают признаки токсичности или сомнения по поводу выполнения пациенткой назначенного режима лечения. В случае значительного снижения концентраций препарата в крови в поздние сроки беременности с целью профилактики судорог во время родов следует провести коррекцию дозы. Для купирования судорог, развившихся во время родов, рекомендуют внутривенное введение диазепама в дозе до 20 мг (10 мг в виде болюса, затем при необходимости по 2 мг). Женщинам с плохо контролируемыми судорогами показано кесарево сечение.

В последние годы проведено несколько обсервационных исследований у небеременных женщин с эпилепсией, направленных на изучение взаимосвязи клинической эффективности противосудорожных препаратов и уровня их концентраций в крови [51-53]. Все исследователи пришли к заключению, что терапевтический мониторинг противосудорожных препаратов не обеспечивает дополнительных преимуществ из-за трудностей при интерпретации результатов, и рекомендовали ориентироваться на клиническую картину заболевания. Аналогичные результаты были получены в исследовании у беременных женщин, получавших карбамазепин и фенитоин [50]. Однако эти рекомендации не являются общепринятыми.

Ферментоиндуцирующие противосудорожные средства усиливают метаболизм стероидов. Женщинам с повышенным риском невынашивания беременности, получающим эти препараты, показаны глюкокортикоиды. Рекомендуют назначение бетаметазона по 24 мг 2 раза в сутки.

Многие врожденные аномалии можно диагностировать внутриутробно. При дефекте нервной трубки на 16-18 неделе беременности в сыворотке матери увеличивается уровень альфа-фетопротеина. Его определение позволяет выявить дефекты нервной трубки примерно в 85% случаев [54]. Большие аномалии, включая повреждения скелета, можно диагностировать при ультразвуковом исследовании на 18-22 неделе беременности. Менее тяжелые сердечные поражения, такие как "заячья губа" и "волчья пасть", определяются при ультразвуковом исследовании на 22-24 неделе беременности. Женщинам с высоким риском поражений нервной трубки у плода или с повышенным уровнем альфа-фетопротеина следует предложить амниоцентез. Некоторые авторы рекомендуют проводить амниоцентез всем женщинам, получающим вальпроевую кислоту или карбамазепин, поскольку при применении этих препаратов существует высокий риск поражений нервной трубки (соответственно 1-2 и 0,5-1 %) [55,56].

Для профилактики тератогенных эффектов, связанных с дефицитом фолатов, беременным женщинам рекомендуют прием фолиевой кислоты в дозе 1-4 мг/сут [57,58]. У женщин, получающих противосудорожные средства или имеющих в анамнезе беременности с поражением нервной трубки у плода, суточная доза фолиевой кислоты должна составлять 5 мг [20]. Прием фолиевой кислоты следует начинать за 3 месяца до зачатия и продолжать в течение первого триместра беременности.

Применение ферментоиндуциирующих противосудорожных средств приводит к дефициту витамина К и зависимых от него факторов свертывания крови плода, что может стать причиной внутреннего кровотечения в первые сутки после рождения. Это осложнение развивается у 10% нелеченных детей и сопряжено с 30% риском летальности. Наиболее часто нарушения свертывания наблюдаются при использовании фенитоина [59].

Для профилактики геморрагических осложнений у новорожденных женщинам, принимающим ферментоиндуцирующие противосудорожные препараты, за 4 недели до предполагаемых родов следует назначить витамин К (фитоменадион) в дозе 10-20 мг/сут. Новорожденным определяют время свертывания крови и сразу же после родов вводят 1 мг витамина К внутримышечно, при необходимости переливают замороженную плазму.

Послеродовый период

Желательно, чтобы в послеродовом периоде женщина продолжала получать тот же противосудорожный препарат, что и во время беременности. В случае, когда это невозможно, например, вследствие тошноты или рвоты после анестезии, рекомендуют внутривенное введение фенитоина сначала в дозе 10 мг/кг, а через 2 часа - 5 мг/кг [60]. Если во время беременности проводилась коррекция дозы, то в послеродовом периоде ее в течение месяца следует довести до исходного уровня.

При решении вопроса о грудном вскармливании в каждом конкретном случае следует взвешивать соотношение польза/риск. Эпилепсия не является противопоказанием для кормления грудью. Большинство противосудорожных препаратов также не противопоказаны в период лактации. Противосудорожные препараты определяются в грудном молоке в более низких концентрациях, чем в сыворотке крови матери. Соотношения между концентрациями препаратов в грудном молоке и сыворотке крови матери составляют 0,1 для вальпроевой кислоты, 0,19 для фенитоина, 0,36 для фенобарбитала и 0,41 для карбамазепина [61]. Исключение составляет этосуксимид, который создает в молоке почти такие же концентрации, что и в крови матери. От его применения в период кормления грудью следует воздерживаться.

Период полувыведения антиковульсантов у новорожденных, особенно недоношенных, удлинен по сравнению со взрослыми, свободная фракция препаратов в крови выше. Однако при применении большинства противосудорожных препаратов в терапевтических дозах побочных реакций у новорожденных не отмечалось [62].

В редких случаях у детей, матери которых получали барбитураты или фенитоин, наблюдалась раздражительность или выраженный седативный эффект после кормления. После прекращения грудного вскармливания возможно развитие синдрома отмены барбитуратов. Применение барбитуратов требует тщательного мониторинга побочных реакций у детей. При использовании матерью вальпроевой кислоты в качестве стабилизатора настроения описан случай тромбоцитопении и анемии у ребенка, при применении карбамазепина - два случая нарушения функции печени [63].

В период кормления грудью при условии тщательного контроля побочных реакций можно использовать новые противосудорожные препараты - габапентин, ламотриджин, окскарбазепин и вигабатрин. Фелбамат, тиагабин и топирамат не рекомендуются для применения в период лактации в связи с недостаточной изученностью в клинических исследованиях [64].