Введение

Микробиоценоз влагалища представляет собой обособленную часть микробиоценоза женщины и состоит из микроорганизмов нескольких генетически близких типов, связанных между собой общими требованиями к среде обитания и способностью к саморегулированию, – это динамическая система, компоненты которой взаимосвязаны. В состав нормальной микрофлоры влагалища здоровых женщин репродуктивного возраста входит масса Lactobacillus spp. (107–109 КОЕ/мл), а также масса условно-патогенных микроорганизмов, способных вызывать инфекционно-воспалительное заболевание женских половых органов. Одной из наиболее частых причин обращения женщин к врачу-акушеру-гинекологу являются влагалищные выделения, обусловленные вагинальными инфекциями. «Стандартные» монокомпонентные схемы терапии в современных реалиях жизни могут приводить к нарушениям в правилах лечения, как следствие – к развитию резистентности и рецидивированию заболевания [1]. В связи с этим вопросы эффективных комбинаций лекарственных средств для лечения смешанных вульвовагинальных инфекций (ВВИ) остаются актуальными и в настоящее временя. При выборе препаратов для интравагинального лечения необходимо руководствоваться полимикробностью этиологических факторов и резистентностью к терапии [1].

Одними из наиболее частых причин обращения женщин к врачу-акушеру-гинекологу являются зуд, жжение и неприятные выделения, обусловленные вагинальными инфекциями. Наличие выше указанных симптомов не только снижает качество жизни женщин, но и могут служить признаком воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), которые приводят к развитию более серьезных осложнений в виде спаечного процесса и бесплодия. Среди пациентов устойчиво закрепилось мнение о наличии симптомов только при инфекциях, передающихся половым путем (ИППП – хламидии, трихомонады и др.), хотя зачастую вагинальные выделения могут быть обусловлены собственными условно-патогенными возбудителями, которые при увеличении титра выполняют патогенную функцию. Наряду с ростом заболеваемости отмечают развитие резистентности к большинству антибактериальных препаратов, что представляет огромные трудности при выборе терапии. Развитие устойчивости к лечению провоцируется высокой частотой самолечения благодаря доступности информации из различных источников о лечении ВВИ, что и приводит в дальнейшем к развитию хронических рецидивирующих форм и трудностям выбора комбинированных схем лечения [1].

Состояние влагалищного микробиоциноза в популяции можно оценить на примере результатов анализов 23 тыс. женщин, посетивших гинекологическую амбулаторию Пекинской больницы акушерства и гинекологии с декабря 2018 по декабрь 2020 г.: симптомы и признаками вагинита выявлены почти у 35% пациенток. Среди типов вагинита вульвовагинальный кандидоз (ВВК) был наиболее частым (16%), за которым следовал аэробный вагинит (12,8%). Наблюдались и сочетания ВВК, аэробного вагинита с бактериальным вагинозом (БВ). Почти у трети амбулаторных гинекологических пациентов без признаков вагинита лабораторно диагностирован воспалительный процесс [2]. Данные других исследований свидетельствуют: у 80% женщин, обращающихся в женскую консультацию с различными патологическими выделениями, имеют место смешанные вагинальные инфекции [3].

Данные другого популяционного исследования, которые базируются на 49 тыс. образцах вагинальных выделений, взятых у женщин, посещавших женскую и детскую больницу округа Линьи, провинции Шаньдун в Китае, с октября 2016 по сентябрь 2018 г., позволили определить чистоту влагалища I–II степеней у 38% и III–IV степеней у 62%. Среди них частота выявления ВВК составила 18,76%, БВ – 6,44%, трихомонады – 1,54% и 10% случаев смешанной инфекции. Частота выявления каждого патогена в группе пациенток 18–40 лет была самой высокой [4].

Согласно данным отечественной литературы, среди всех ВВИ БВ составляет около 35%, далее по частоте выявляемости следуют ВВК – 25% и смешанные инфекции – 20%, далее трихомониаз и другие инфекции – приблизительно по 10% [5]. Большой интерес представляет анализ данных китайских исследований в связи с репрезентативностью, обусловленной массой пациентов, анализов и современным подходом к диагностике, что позволяет достоверно оценивать на уровне популяции распространение нормальных и патологических выделений и определять основной патогенетический фактор. На сегодняшний день БВ и ВВК не относят к ИППП, но рассматривают как многофакторные процессы. При появлении патологических выделений и наличии клинической картины ВВИ проводится более глубокое изучение доминирующего патогена, при котором выявляется не 1, а 2–3 микроорганизма (бактериальная и/или грибковая флора) в повышенных концентрациях, что диктует необходимость комбинированной терапии для снижения рисков возможных неудач монокомпонентной терапии и развития рецидивов [1, 5].

Общим для смешанных ВВИ является одновременное присутствие у пациентки с клиническими симптомами двух и более групп микроорганизмов, которые вносят совместный вклад в клиническую картину инфекции.

У большинства пациентов смешанный характер вагинальных инфекций ассоциируется с более тяжелым и длительным течением, частым рецидивированием и хронизацией процесса, а также трудностями выбора терапии или ее неэффективностью [6]. Обращаемость пациенток происходит в основном в период реализации патогенного потенциала одного из инфекционных агентов, остальные возбудители проявляют себя лишь после подавления доминантного агента. Преобладание преимущественно полимикробных ассоциаций при нарушении барьерных механизмов защиты и локального противоинфекционного иммунитета может способствовать хронизации заболеваний и активации аутоиммунных процессов, а также характеризоваться нетипичными клиническими проявлениями в зависимости от особенностей взаимодействия между различными видами возбудителей [4].

В связи с высокой частотой выявляемости воспалительных заболеваний у женщин репродуктивного возраста (17–28 лет), активно ведущих половую жизнь, нередко с частой сменой половых партнеров, низкой частотой использования барьерных методов контрацепции и достаточно пассивным отношением к собственному репродуктивному здоровью имеет место развитие выраженного спаечного процесса с частичной или полной непроходимостью маточных труб, а впоследствии – бесплодие или внематочная беременность. В ряде исследований (M. Zhang, 2023, F. Nikoomanesh, 2023) показано, что возникающая устойчивость к лекарственным препаратам представляет наибольшую сложность в лечении пациенток с различными инфекционными процессами смешанной этиологии. На возникновение истинной эрозии шейки матки может оказывать влияние хроническое воспаление, которое является и фактором риска развития CIN [5, 6].

Несерьезное отношение к проявлениям вагинальных инфекций (боли внизу живота, диспареуния, дисменорея, слизисто-гнойные выделения из цервикального канала или из влагалища при сочетании с острым цервицитом, БВ или эндометритом, аномальные маточные кровотечения по типу межменструальных кровянистых выделений, обильные менструации, посткоитальные кровотечения) приводит в дальнейшем при наступлении беременности к широкому спектру акушерских осложнений, таких как невынашивание беременности, преждевременное излитие околоплодных вод, внутриутробное и интранатальное инфицирование плода и новорожденного, мертворождение, хориоамнионит в родах, послеродовые гнойно-септические осложнения и пр. [6].

В рамках обследования пациентам с подозрением на ВЗОМТ рекомендуется проводить микроскопическое исследование влагалищных мазков на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы. Микроскопия вагинальных мазков, окрашенных по Грамму, может быть использована, если определение ДНК возбудителей ИППП на месте невозможно. Повышение числа лейкоцитов в мазке может быть выявлено, однако неспецифично, т.к. нормальные значения уровня лейкоцитов могут определяться как при легком течении, так и при хронизации инфекционного процесса. Поэтому всем пациенткам с подозрением на ВЗОМТ рекомендуется проводить микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого женских половых органов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, которое позволяет выявлять условно-патогенные микроорганизмы (Enterobacteriaceae, Streptococus A и В групп, Enterococcus и др.) и более редкие возбудители ВЗОМТ (Actinomyces) [7].

В связи с вышесказанным остается актуальным вопрос терапии смешанных ВВИ с применением препаратов с максимально широким спектром действия на бактерии, грибы и на простейших, что позволяет путем этиотропной терапии ускорить элиминацию патогенных агентов и предотвратить возможное размножения условно-патогенных микроорганизмов. Приоритетны локальные формы препаратов (суппозитории, кремы и т.д.), т.к. у них отсутствует системное действие на организм. Лекарственные вещества быстро попадают в очаг инфекции и быстро действуют при минимальном риске развития побочных эффектов. Они просты и удобны в применении. К применению локальных форм практически отсутствуют противопоказания, что делает возможным их использование больными с экстрагенитальной патологией [7, 8].

Наиболее исследованной и используемой для лечения заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин, являются лекарственные препараты группы нитроимидазолов с выраженными антипротозойными и антибактериальными свойствами [8].

Метронидазол

Одним из основных препаратов данной группы начиная с 1960 г. является метронидазол, который представляет собой производное нитро-5-имидазола. Метронидазол является препаратом 1-й линии терапии при лечении БВ, согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям (Guidelines Centers for Disease Control and Prevention, 2021; Guidelines International Union against Sexually Transmitted Infections, IJ of STD&AIDS, 2018; Клинических рекомендаций МЗ РФ «Бактериальный вагиноз», 2022).

Биодоступность метронидазола при интравагинальном применении составляет 20% по сравнению с пероральным приемом. Метронидазол метаболизируется в печени и активным является гидроксильный метаболит. После вагинального введения при достижении равновесного состояния концентрация метронидазола в плазме составила 1,6–7,2 мкг/мл. T 1/2 метронидазола равен 6–11 часам. Примерно 20% дозы выводятся в неизмененном виде почками [8].

На сегодняшний день доказано, что большинство бактерий существует в природе в виде специфически организованных биопленок, которые прикреплены к поверхности слизистой оболочки влагалища или друг к другу, заключены в матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ, что предоставляет бактериям массу преимуществ в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и организма-хозяина и факторы иммунной защиты [9]. Метронидазол, образуя в сформированных анаэробными микроорганизмами биопленках отверстия, обеспечивает проникновение в них лекарственных препаратов, а его гидроксильный метаболит повреждает крупные белковые молекулы и ДНК бактерий и простейших, вызывает их гибель. К нему чувствительны Gardnerella vaginalis и анаэробные бактерии, включая анаэробный стрептококк и Trichomonas vaginalis, при этом препарат не оказывает действий на лактобактерии [10].

Данные современных исследований подтверждают очень низкую (<1%) резистентность к метронидазолу грамположительных кокков и грамотрицательных бактерий, что позволило внести его в национальные клинические рекомендации для лечения вагинальных инфекций [10].

Таким образом, метронидазол, входящий в состав интравагинальных лекарственных препаратов для лечения ВВИ, является препаратом выбора, обеспечивая высокую локальную концентрацию действующего вещества, эффективность и безопасность [9].

При лечении смешанных инфекций приоритетно назначение комбинированных препаратов, содержащих в своем составе кроме метронидазола еще и противогрибковый компонент, который должен иметь широкий спектр действия, обладать фунгицидным и/или фунгистатическим действием, не вызывать резистентности, легко проникать в ткани организма, быть совместимым с препаратами других фармакологических групп, нетоксичным при интравагинальном применении, а также входить в клинические рекомендации по лечению ВВИ. В качестве такого компонента рациональнее использовать миконазол, который одобрен для интравагинального применения в 1991 г. и на настоящий момент входит в клинические рекомендации по лечению ВВК, являясь азоловым антимикотиком (Guidelines Centers for Disease Control and Prevention, 2021; Guidelines International Union against Sexually Transmitted Infections, IJ of STD&AIDS, 2018; Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин, 2019) [11].

Миконазол

Миконазол по химической структуре представляет собой также производное имидазола и обладает фунгицидной и фунгистатической активностью за счет угнетения синтеза эргостерола и изменения состава других липидных компонентов в мембране возбудителей [12].

При вагинальном применении системная абсорбция миконазола нитрата очень низкая (приблизительно 1,4% дозы), поэтому неизмененный миконазол не обнаруживается ни в плазме, ни в моче, а 90% миконазола остаются присутствовать во влагалищном секрете, что и позволяет использовать небольшие дозы в составе комбинированных лекарственных препаратов для локального лечения влагалищных инфекций смешанной этиологии [12].

По данным D.Y. Tayah и A.M. Eid (2023), создана инновационная методика для улучшения проницаемости и эффективности местного применения нитрата миконазола в виде наноэмульгель нитрата миконазола, полученного путем объединения наноэмульсии и гидрогеля. По данным проведенного анализа, препарат с 0,4%-ным карбополом показал самый высокий профиль высвобождения (41,8 мг /мл через 2 часа) по сравнению с другими концентрациями (0,6 и 0,8% Carbopol) и мазевой основой нитрата миконазола; таким образом, он может проникать через слизистую оболочку стенки влагалища и достигать кровотока. Этот нанотехнологический метод является будущим шагом к созданию многообещающих фармацевтических лекарственных форм [13].

Миконазол при интравагинальном применении обладает широким спектром действия (особенно активен в отношении патогенных грибков, включая Candida albicans), эффективен в отношении грамположительных бактерий [14].

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый фармацевтической промышленностью в создании новых лекарств от вагинальных инфекций, любой дальнейший прогресс потребует лучшего понимания этиологии и патогенеза [15].

Суппозитории Нео-Пенотран®

Нео-Пенотран® – суппозитории вагинальные в виде плоского тела с закругленным концом представляют собой комбинацию метронидазола (500 мг) и миконазола (100 мг в виде нитрата). Метронидазол+миконазол – сочетание двух производных имидазола, обладающих противомикробным, противопротозойным и противогрибковым действиями [16]. Показания к использованию в соответствии с инструкцией к препарату – это ВВК, БВ, трихомонадный вульвовагинит и смешанная вагинальная инфекция [16].

Суппозитории Нео-Пенотран® можно применять после I триместра беременности под наблюдением врача при условии, что предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекращать грудное вскармливание, поскольку метронидазол проникает в грудное молоко. Кормление грудью можно возобновлять через 24–48 часов после окончания лечения [17].

С целью исключения неэффективности терапии и предотвращения развития побочных эффектов вагинальные суппозитории Нео-Пенотран® используют интравагинально, вводят максимально глубоко во влагалище по классической схеме по 1 вагинальному суппозиторию на ночь и 1 вагинальному суппозиторию утром в течение 7 дней. При рецидивирующих вагинитах или вагинитах, резистентных к другим видам лечения, Нео-Пенотран® следует применять в течение 14 дней.

Нео-Пенотран® Форте представляет собой комбинацию: метронидазол 750 мг и миконазола нитрат 200 мг и применяется при БВ, ВВК, трихомонадном вагините, смешанных вагинальных инфекциях по 1 вагинальному суппозиторию на ночь всего 7 дней, что значительно комфортнее женщине. Причем рекомендации по способу применения не зависят от возраста женщины [17].

Врач также может выбрать Нео-Пенотран® Форте Л (метронидазол 750 мг, миконазола нитрат 200 мг и лидокаин 100 мг). Лидокаин стабилизирует нейронную мембрану, ингибируя ионные потоки, необходимые для возникновения и проведения импульсов, тем самым оказывая местное анестезирующее действие. Нео-Пенотран® Форте Л способствует снятию боли, зуда и отечности в первые минуты после введения [18]. Лидокаин всасывается при поверхностном нанесении на поврежденную кожу и слизистую оболочку и быстро метаболизируется в печени. Метаболиты и лекарственный препарат в неизмененном виде (10% от введенной дозы) выводятся через почки. После ежедневного интравагинального введения суппозиториев Нео-Пенотран® Форте Л в течение 3 дней лидокаин всасывается в минимальном количестве и его уровни в плазме составляют 0,04–1,00 мкг/мл [17].

Выбор лекарственного средства всегда индивидуален и определяется клиническим течением заболевания, результатами комплексного исследования, особенностями действия препарата – Нео-Пенотран®, Нео-Пенотран® Форте, Нео-Пенотран® Форте Л [17].

Следует проявлять осторожность при использовании суппозиториев одновременно с контрацептивными диафрагмами и презервативами ввиду возможного повреждения резины основой суппозиториев [17].

Пациенткам с диагнозом «трихомонадный вагинит» необходимо одновременное лечение полового партнера [17].

В последние годы наблюдается новая особенность воспалительных заболеваний нижнего отдела гениталий с преобладанием смешанных инфекций, которые сопровождаются более тяжелым и длительным течением с частыми рецидивами, развитием восходящей инфекции, а иногда протекают бессимптомно, но с развитием осложнений. В соответствии с резолюцией полидисциплинарной встречи экспертов на тему «Диагностика и лечение ВВИ сегодня» в реальной клинической практикой гинекологов и дерматовенерологов следует использовать современные комбинированные топические лекарственные препараты, имеющие в своем составе препарат группы 5-нитроимидазолов, активный в отношении анаэробных микроорганизмов, и препараты группы азолов с доказанной эффективностью и безо-пасностью в отношении кандидозной инфекции. Использование наиболее эффективных схем лечения позволит снизить число рецидивов ВВИ [19].

Заключение

Динамичность изменений состояния микробиоты влагалища диктует необходимость применения современных высокоэффективных комбинированных препаратов, способных воздействовать на все этиологические причины смешанных ВВИ. При этом необходимо учитывать многолетний положительный опыт использования эффективных и безопасных средств для местной терапии вагинальных инфекций, которые не раз смогли доказать свою незаменимость. Все это позволяет акушеру-гинекологу подобрать действительно лучшее средство для лечения смешанных вагинальных инфекций.