Prospects for the use of metronidazole+miconazole in the treatment of mixed vaginal infections


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2023.4-5.28-33

I.A. Kulikov, I.A. Apolikhina

1) I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; 2) V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia
The review presents the prospects for the use of a combination of metronidazole and miconazole in the treatment of mixed vaginal infections with an emphasis on the most common pathogens of this pathology and possible complications that occur against the background of monocomponent therapy regimens. Taking into account intravaginal use, the mechanism of the pharmacological action of medicinal components that are part of combined preparations is discussed. The pharmacodynamic and pharmacokinetic mechanisms of action of metronidazole and miconazole are analyzed.

Введение

Микробиоценоз влагалища представляет собой обособленную часть микробиоценоза женщины и состоит из микроорганизмов нескольких генетически близких типов, связанных между собой общими требованиями к среде обитания и способностью к саморегулированию, – это динамическая система, компоненты которой взаимосвязаны. В состав нормальной микрофлоры влагалища здоровых женщин репродуктивного возраста входит масса Lactobacillus spp. (107–109 КОЕ/мл), а также масса условно-патогенных микроорганизмов, способных вызывать инфекционно-воспалительное заболевание женских половых органов. Одной из наиболее частых причин обращения женщин к врачу-акушеру-гинекологу являются влагалищные выделения, обусловленные вагинальными инфекциями. «Стандартные» монокомпонентные схемы терапии в современных реалиях жизни могут приводить к нарушениям в правилах лечения, как следствие – к развитию резистентности и рецидивированию заболевания [1]. В связи с этим вопросы эффективных комбинаций лекарственных средств для лечения смешанных вульвовагинальных инфекций (ВВИ) остаются актуальными и в настоящее временя. При выборе препаратов для интравагинального лечения необходимо руководствоваться полимикробностью этиологических факторов и резистентностью к терапии [1].

Одними из наиболее частых причин обращения женщин к врачу-акушеру-гинекологу являются зуд, жжение и неприятные выделения, обусловленные вагинальными инфекциями. Наличие выше указанных симптомов не только снижает качество жизни женщин, но и могут служить признаком воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ), которые приводят к развитию более серьезных осложнений в виде спаечного процесса и бесплодия. Среди пациентов устойчиво закрепилось мнение о наличии симптомов только при инфекциях, передающихся половым путем (ИППП – хламидии, трихомонады и др.), хотя зачастую вагинальные выделения могут быть обусловлены собственными условно-патогенными возбудителями, которые при увеличении титра выполняют патогенную функцию. Наряду с ростом заболеваемости отмечают развитие резистентности к большинству антибактериальных препаратов, что представляет огромные трудности при выборе терапии. Развитие устойчивости к лечению провоцируется высокой частотой самолечения благодаря доступности информации из различных источников о лечении ВВИ, что и приводит в дальнейшем к развитию хронических рецидивирующих форм и трудностям выбора комбинированных схем лечения [1].

Состояние влагалищного микробиоциноза в популяции можно оценить на примере результатов анализов 23 тыс. женщин, посетивших гинекологическую амбулаторию Пекинской больницы акушерства и гинекологии с декабря 2018 по декабрь 2020 г.: симптомы и признаками вагинита выявлены почти у 35% пациенток. Среди типов вагинита вульвовагинальный кандидоз (ВВК) был наиболее частым (16%), за которым следовал аэробный вагинит (12,8%). Наблюдались и сочетания ВВК, аэробного вагинита с бактериальным вагинозом (БВ). Почти у трети амбулаторных гинекологических пациентов без признаков вагинита лабораторно диагностирован воспалительный процесс [2]. Данные других исследований свидетельствуют: у 80% женщин, обращающихся в женскую консультацию с различными патологическими выделениями, имеют место смешанные вагинальные инфекции [3].

Данные другого популяционного исследования, которые базируются на 49 тыс. образцах вагинальных выделений, взятых у женщин, посещавших женскую и детскую больницу округа Линьи, провинции Шаньдун в Китае, с октября 2016 по сентябрь 2018 г., позволили определить чистоту влагалища I–II степеней у 38% и III–IV степеней у 62%. Среди них частота выявления ВВК составила 18,76%, БВ – 6,44%, трихомонады – 1,54% и 10% случаев смешанной инфекции. Частота выявления каждого патогена в группе пациенток 18–40 лет была самой высокой [4].

Согласно данным отечественной литературы, среди всех ВВИ БВ составляет около 35%, далее по частоте выявляемости следуют ВВК – 25% и смешанные инфекции – 20%, далее трихомониаз и другие инфекции – приблизительно по 10% [5]. Большой интерес представляет анализ данных китайских исследований в связи с репрезентативностью, обусловленной массой пациентов, анализов и современным подходом к диагностике, что позволяет достоверно оценивать на уровне популяции распространение нормальных и патологических выделений и определять основной патогенетический фактор. На сегодняшний день БВ и ВВК не относят к ИППП, но рассматривают как многофакторные процессы. При появлении патологических выделений и наличии клинической картины ВВИ проводится более глубокое изучение доминирующего патогена, при котором выявляется не 1, а 2–3 микроорганизма (бактериальная и/или грибковая флора) в повышенных концентрациях, что диктует необходимость комбинированной терапии для снижения рисков возможных неудач монокомпонентной терапии и развития рецидивов [1, 5].

Общим для смешанных ВВИ является одновременное присутствие у пациентки с клиническими симптомами двух и более групп микроорганизмов, которые вносят совместный вклад в клиническую картину инфекции.

У большинства пациентов смешанный характер вагинальных инфекций ассоциируется с более тяжелым и длительным течением, частым рецидивированием и хронизацией процесса, а также трудностями выбора терапии или ее неэффективностью [6]. Обращаемость пациенток происходит в основном в период реализации патогенного потенциала одного из инфекционных агентов, остальные возбудители проявляют себя лишь после подавления доминантного агента. Преобладание преимущественно полимикробных ассоциаций при нарушении барьерных механизмов защиты и локального противоинфекционного иммунитета может способствовать хронизации заболеваний и активации аутоиммунных процессов, а также характеризоваться нетипичными клиническими проявлениями в зависимости от особенностей взаимодействия между различными видами возбудителей [4].

В связи с высокой частотой выявляемости воспалительных заболеваний у женщин репродуктивного возраста (17–28 лет), активно ведущих половую жизнь, нередко с частой сменой половых партнеров, низкой частотой использования барьерных методов контрацепции и достаточно пассивным отношением к собственному репродуктивному здоровью имеет место развитие выраженного спаечного процесса с частичной или полной непроходимостью маточных труб, а впоследствии – бесплодие или внематочная беременность. В ряде исследований (M. Zhang, 2023, F. Nikoomanesh, 2023) показано, что возникающая устойчивость к лекарственным препаратам представляет наибольшую сложность в лечении пациенток с различными инфекционными процессами смешанной этиологии. На возникновение истинной эрозии шейки матки может оказывать влияние хроническое воспаление, которое является и фактором риска развития CIN [5, 6].

Несерьезное отношение к проявлениям вагинальных инфекций (боли внизу живота, диспареуния, дисменорея, слизисто-гнойные выделения из цервикального канала или из влагалища при сочетании с острым цервицитом, БВ или эндометритом, аномальные маточные кровотечения по типу межменструальных кровянистых выделений, обильные менструации, посткоитальные кровотечения) приводит в дальнейшем при наступлении беременности к широкому спектру акушерских осложнений, таких как невынашивание беременности, преждевременное излитие околоплодных вод, внутриутробное и интранатальное инфицирование плода и новорожденного, мертворождение, хориоамнионит в родах, послеродовые гнойно-септические осложнения и пр. [6].

В рамках обследования пациентам с подозрением на ВЗОМТ рекомендуется проводить микроскопическое исследование влагалищных мазков на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы. Микроскопия вагинальных мазков, окрашенных по Грамму, может быть использована, если определение ДНК возбудителей ИППП на месте невозможно. Повышение числа лейкоцитов в мазке может быть выявлено, однако неспецифично, т.к. нормальные значения уровня лейкоцитов могут определяться как при легком течении, так и при хронизации инфекционного процесса. Поэтому всем пациенткам с подозрением на ВЗОМТ рекомендуется проводить микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого женских половых органов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, которое позволяет выявлять условно-патогенные микроорганизмы (Enterobacteriaceae, Streptococus A и В групп, Enterococcus и др.) и более редкие возбудители ВЗОМТ (Actinomyces) [7].

В связи с вышесказанным остается актуальным вопрос терапии смешанных ВВИ с применением препаратов с максимально широким спектром действия на бактерии, грибы и на простейших, что позволяет путем этиотропной терапии ускорить элиминацию патогенных агентов и предотвратить возможное размножения условно-патогенных микроорганизмов. Приоритетны локальные формы препаратов (суппозитории, кремы и т.д.), т.к. у них отсутствует системное действие на организм. Лекарственные вещества быстро попадают в очаг инфекции и быстро действуют при минимальном риске развития побочных эффектов. Они просты и удобны в применении. К применению локальных форм практически отсутствуют противопоказания, что делает возможным их использование больными с экстрагенитальной патологией [7, 8].

Наиболее исследованной и используемой для лечения заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин, являются лекарственные препараты группы нитроимидазолов с выраженными антипротозойными и антибактериальными свойствами [8].

Метронидазол

Одним из основных препаратов данной группы начиная с 1960 г. является метронидазол, который представляет собой производное нитро-5-имидазола. Метронидазол является препаратом 1-й линии терапии при лечении БВ, согласно международным и отечественным клиническим рекомендациям (Guidelines Centers for Disease Control and Prevention, 2021; Guidelines International Union against Sexually Transmitted Infections, IJ of STD&AIDS, 2018; Клинических рекомендаций МЗ РФ «Бактериальный вагиноз», 2022).

Биодоступность метронидазола при интравагинальном применении составляет 20% по сравнению с пероральным приемом. Метронидазол метаболизируется в печени и активным является гидроксильный метаболит. После вагинального введения при достижении равновесного состояния концентрация метронидазола в плазме составила 1,6–7,2 мкг/мл. T 1/2 метронидазола равен 6–11 часам. Примерно 20% дозы выводятся в неизмененном виде почками [8].

На сегодняшний день доказано, что большинство бактерий существует в природе в виде специфически организованных биопленок, которые прикреплены к поверхности слизистой оболочки влагалища или друг к другу, заключены в матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ, что предоставляет бактериям массу преимуществ в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и организма-хозяина и факторы иммунной защиты [9]. Метронидазол, образуя в сформированных анаэробными микроорганизмами биопленках отверстия, обеспечивает проникновение в них лекарственных препаратов, а его гидроксильный метаболит повреждает крупные белковые молекулы и ДНК бактерий и простейших, вызывает их гибель. К нему чувствительны Gardnerella vaginalis и анаэробные бактерии, включая анаэробный стрептококк и Trichomonas vaginalis, при этом препарат не оказывает действий на лактобактерии [10].

Данные современных исследований подтверждают очень низкую (<1%) резистентность к метронидазолу грамположительных кокков и грамотрицательных бактерий, что позволило внести его в национальные клинические рекомендации для лечения вагинальных инфекций [10].

Таким образом, метронидазол, входящий в состав интравагинальных лекарственных препаратов для лечения ВВИ, является препаратом выбора, обеспечивая высокую локальную концентрацию действующего вещества, эффективность и безопасность [9].

При лечении смешанных инфекций приоритетно назначение комбинированных препаратов, содержащих в своем составе кроме метронидазола еще и противогрибковый компонент, который должен иметь широкий спектр действия, обладать фунгицидным и/или фунгистатическим действием, не вызывать резистентности, легко проникать в ткани организма, быть совместимым с препаратами других фармакологических групп, нетоксичным при интравагинальном применении, а также входить в клинические рекомендации по лечению ВВИ. В качестве такого компонента рациональнее использовать миконазол, который одобрен для интравагинального применения в 1991 г. и на настоящий момент входит в клинические рекомендации по лечению ВВК, являясь азоловым антимикотиком (Guidelines Centers for Disease Control and Prevention, 2021; Guidelines International Union against Sexually Transmitted Infections, IJ of STD&AIDS, 2018; Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин, 2019) [11].

Миконазол

Миконазол по химической структуре представляет собой также производное имидазола и обладает фунгицидной и фунгистатической активностью за счет угнетения синтеза эргостерола и изменения состава других липидных компонентов в мембране возбудителей [12].

При вагинальном применении системная абсорбция миконазола нитрата очень низкая (приблизительно 1,4% дозы), поэтому неизмененный миконазол не обнаруживается ни в плазме, ни в моче, а 90% миконазола остаются присутствовать во влагалищном секрете, что и позволяет использовать небольшие дозы в составе комбинированных лекарственных препаратов для локального лечения влагалищных инфекций смешанной этиологии [12].

По данным D.Y. Tayah и A.M. Eid (2023), создана инновационная методика для улучшения проницаемости и эффективности местного применения нитрата миконазола в виде наноэмульгель нитрата миконазола, полученного путем объединения наноэмульсии и гидрогеля. По данным проведенного анализа, препарат с 0,4%-ным карбополом показал самый высокий профиль высвобождения (41,8 мг /мл через 2 часа) по сравнению с другими концентрациями (0,6 и 0,8% Carbopol) и мазевой основой нитрата миконазола; таким образом, он может проникать через слизистую оболочку стенки влагалища и достигать кровотока. Этот нанотехнологический метод является будущим шагом к созданию многообещающих фармацевтических лекарственных форм [13].

Миконазол при интравагинальном применении обладает широким спектром действия (особенно активен в отношении патогенных грибков, включая Candida albicans), эффективен в отношении грамположительных бактерий [14].

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый фармацевтической промышленностью в создании новых лекарств от вагинальных инфекций, любой дальнейший прогресс потребует лучшего понимания этиологии и патогенеза [15].

Суппозитории Нео-Пенотран®

Нео-Пенотран® – суппозитории вагинальные в виде плоского тела с закругленным концом представляют собой комбинацию метронидазола (500 мг) и миконазола (100 мг в виде нитрата). Метронидазол+миконазол – сочетание двух производных имидазола, обладающих противомикробным, противопротозойным и противогрибковым действиями [16]. Показания к использованию в соответствии с инструкцией к препарату – это ВВК, БВ, трихомонадный вульвовагинит и смешанная вагинальная инфекция [16].

Суппозитории Нео-Пенотран® можно применять после I триместра беременности под наблюдением врача при условии, что предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекращать грудное вскармливание, поскольку метронидазол проникает в грудное молоко. Кормление грудью можно возобновлять через 24–48 часов после окончания лечения [17].

С целью исключения неэффективности терапии и предотвращения развития побочных эффектов вагинальные суппозитории Нео-Пенотран® используют интравагинально, вводят максимально глубоко во влагалище по классической схеме по 1 вагинальному суппозиторию на ночь и 1 вагинальному суппозиторию утром в течение 7 дней. При рецидивирующих вагинитах или вагинитах, резистентных к другим видам лечения, Нео-Пенотран® следует применять в течение 14 дней.

Нео-Пенотран® Форте представляет собой комбинацию: метронидазол 750 мг и миконазола нитрат 200 мг и применяется при БВ, ВВК, трихомонадном вагините, смешанных вагинальных инфекциях по 1 вагинальному суппозиторию на ночь всего 7 дней, что значительно комфортнее женщине. Причем рекомендации по способу применения не зависят от возраста женщины [17].

Врач также может выбрать Нео-Пенотран® Форте Л (метронидазол 750 мг, миконазола нитрат 200 мг и лидокаин 100 мг). Лидокаин стабилизирует нейронную мембрану, ингибируя ионные потоки, необходимые для возникновения и проведения импульсов, тем самым оказывая местное анестезирующее действие. Нео-Пенотран® Форте Л способствует снятию боли, зуда и отечности в первые минуты после введения [18]. Лидокаин всасывается при поверхностном нанесении на поврежденную кожу и слизистую оболочку и быстро метаболизируется в печени. Метаболиты и лекарственный препарат в неизмененном виде (10% от введенной дозы) выводятся через почки. После ежедневного интравагинального введения суппозиториев Нео-Пенотран® Форте Л в течение 3 дней лидокаин всасывается в минимальном количестве и его уровни в плазме составляют 0,04–1,00 мкг/мл [17].

Выбор лекарственного средства всегда индивидуален и определяется клиническим течением заболевания, результатами комплексного исследования, особенностями действия препарата – Нео-Пенотран®, Нео-Пенотран® Форте, Нео-Пенотран® Форте Л [17].

Следует проявлять осторожность при использовании суппозиториев одновременно с контрацептивными диафрагмами и презервативами ввиду возможного повреждения резины основой суппозиториев [17].

Пациенткам с диагнозом «трихомонадный вагинит» необходимо одновременное лечение полового партнера [17].

В последние годы наблюдается новая особенность воспалительных заболеваний нижнего отдела гениталий с преобладанием смешанных инфекций, которые сопровождаются более тяжелым и длительным течением с частыми рецидивами, развитием восходящей инфекции, а иногда протекают бессимптомно, но с развитием осложнений. В соответствии с резолюцией полидисциплинарной встречи экспертов на тему «Диагностика и лечение ВВИ сегодня» в реальной клинической практикой гинекологов и дерматовенерологов следует использовать современные комбинированные топические лекарственные препараты, имеющие в своем составе препарат группы 5-нитроимидазолов, активный в отношении анаэробных микроорганизмов, и препараты группы азолов с доказанной эффективностью и безо-пасностью в отношении кандидозной инфекции. Использование наиболее эффективных схем лечения позволит снизить число рецидивов ВВИ [19].

Заключение

Динамичность изменений состояния микробиоты влагалища диктует необходимость применения современных высокоэффективных комбинированных препаратов, способных воздействовать на все этиологические причины смешанных ВВИ. При этом необходимо учитывать многолетний положительный опыт использования эффективных и безопасных средств для местной терапии вагинальных инфекций, которые не раз смогли доказать свою незаменимость. Все это позволяет акушеру-гинекологу подобрать действительно лучшее средство для лечения смешанных вагинальных инфекций.


About the Autors


Corresponding author: Ilya A. Kulikov, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Sechenov University V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia; ginkulikov@yandex.ru


Similar Articles


Бионика Медиа