Классификация локализованной склеродермии

Локализованная склеродермия (ЛС) представляет собой редкое заболевание кожи и подкожной клетчатки, характеризующееся хроническим течением и наличием очаговых воспалительно-склеротических изменений кожи и подлежащих тканей. Патологические изменения протекают в виде трех последовательно сменяющих друг друга стадий эритемы или отека, индурации и формирования склероза и/или атрофии, однако такая стадийность наблюдается не во всех случаях. ЛС охватывает широкий спектр клинических вариантов: от одиночных поражений кожи с минимальным дискомфортом до тяжелых подтипов, таких как генерализованная или линейная склеродермия.

В настоящее время используется ряд систем классификации подтипов ЛС. В числе первых были критерии Mayo Clinic Criteria, опубликованные L.S. Peterson et al. в 1995 г., которые классифицировали ЛС на 5 подтипов: бляшечный, генерализованный, буллезный, линейный и глубокий [1]. В 2006 г. R.M. Laxer и F. Zulian опубликовали критерии Падуи, в которых было выделено пять различных подтипов ЛС: ограниченный, генерализованный, линейный, пансклеротический и смешанный, которые не включали буллезную и глубокую ЛС [2, 3]. Одна из самых актуальных классификаций разработана в 2017 г. Европейским дерматологическим форумом (EDF). Преобладающими подтипами заболевания, выделенными в классификации EDF, являются генерализованный, ограниченный, линейный, глубокий и смешанный типы [4–6].

Российским обществом дерматовенерологов и косметологов на XVI Всероссийском Съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 16.06.2016) были утверждены клинические рекомендации с предложением следующей классификации ЛС:

• Ограниченная склеродермия (морфеа);
• бляшечная склеродермия; каплевидная склеродермия; узловатая (келоидоподобная) склеродермия;
• линейная склеродермия;
• линейная склеродермия в области головы (по типу «удар саблей»);
• линейная склеродермия в области конечностей и туловища;
• прогрессирующая гемиатрофия лица Парри–Ромберга;
• глубокая склеродермия;
• генерализованная склеродермия;
• пансклеротическая склеродермия;
• идиопатическая атрофодермия Пазини–Пьерини;
• Смешанная форма склеродермии.

У отдельных больных одновременно могут наблюдаться проявления нескольких форм заболевания.

Ограниченный тип ЛС является наиболее часто встречающимся в клинической практике врача-дерматолога. Данный вариант характеризуется незаметным появлением одного или нескольких очагов различной степени пигментных изменений, округлой или овальной формы. По периферии очагов зачастую наблюдается характерный фиолетовый венчик, наличие которого свидетельствует о воспалительной активности. По мере прогрессирования кожа в очаге уплотняется и приобретает цвет слоновой кости с характерным восковидным блеском.

Этиопатогенез заболевания

Этиология заболевания остается неизвестной. По данным некоторых исследователей, выявлена взаимосвязь развития ЛС с перенесенной бактериальной или вирусной инфекцией, однако в дальнейшем эта гипотеза не была подтверждена. В настоящее время ЛС рассматривается в качестве мультифакториального заболевания, и актуальными факторами, провоцирующими ее развитие, являются стресс, последствия перенесенных травм, воздействие различных химических и физических агентов (переохлаждение, чрезмерная инсоляция), функциональные расстройства со стороны щитовидной, паращитовидной и половых желез. Влияние перечисленных факторов в сочетании с генетической предрасположенностью и аутоиммунной дисрегуляцией являются наиболее актуальной гипотезой в вопросе этиологии ЛС.

Зарубежными исследователями приводятся доказательства, подтверждающие роль аутоиммунной дисрегуляции с аномальной продукцией цитокинов и сосудистой дисфункцией при ЛС [7]. Присутствие аутоантител, таких как антинуклеарные антитела (ANA), анти-одноцепочечные ДНК (SS ДНК) и антигистоновые антитоновые антитела в сыворотке крови пацентов с ЛС, также подтверждает роль аутоиммунной дисрегуляции. Исследования роли биомаркеров в выявлении активности заболевания были сосредоточены на определении уровня цитокинов, поскольку у большинства пациентов с ЛС такие маркеры воспаления, как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), находятся в пределах нормы. В ходе последних исследований в сыворотке крови пациентов с локализованной склеродермией были зарегистрированы повышенные концентрации многих цитокинов, таких как IL-2, -4, -6, -8, -13, -10 и TNF-α.

Считается, что помимо иммунной дисрегуляции важную роль в патогенезе склеродермии играют различные дополнительные факторы, в т.ч. травматические факторы и сосудистая дисрегуляция [8]. Генетический вклад в развитие склеродермии подтверждается сообщениями о кластерах семейных случаев, обнаружением повышенных показателей аутоиммунных расстройств у членов семей пациентов со склеродермией и ассоциациями HLA I и II классов [9]. Установлено, что наиболее сильные генетические ассоциации с развитием ЛС обнаружены у пациентов с аллелем HLA II DRB1* 4:04 и аллелем класса I HLA антиодноцепочечные B*37. Также было обнаружено, что экспрессия гена CXCL9 повышена при склеродермии и локализована совместно с дермальными макрофагами, что указывает на то, что кожа является источником циркулирующих цитокинов [10].

Факторы окружающей среды, такие как радиация, инфекции, травмы кожи (например, хирургические или в результате трения), и другие воздействия также были предложены как факторы, способствующие проявлению болезни [11]. Наблюдения за поражениями кожи выявили уменьшение количества дермальных капилляров, аномалии базальной пластинки кровеносных сосудов и повреждение эндотелиальных клеток, что подтверждает роль сосудистой дисфункции в развитии склеродермии [12]. Исследования показали повышенный уровень молекул сосудистой адгезии в сыворотке крови пациентов с ЛС [13]. Таким образом, еще одним возможным фактором патогенеза ЛС является сосудистая сеть, поскольку предполагается, что начальная воспалительная стадия заболевания приводит к повреждению эндотелия сосудов, стимулируя высвобождение цитокинов, которые содействуют привлечению Т-лимфоцитов, способных продуцировать дополнительные профибротические цитокины [14].

В большинстве случаев на основании клинических данных можно поставить предварительный диагноз ЛС. Однако возможно проведение биопсии для окончательного подтверждения диагноза и определения глубины поражения. Дифференциальный диагноз ЛС включает такие фиброзные расстройства, как лекарственная реакция, грибовидный микоз, склеромикседема, микседема, рубец, лучевой дерматит, амилоидоз, липодистрофия, саркоидоз и нефрогенный системный фиброз.

Подходы к терапии ЛС

Несмотря на то что стандартной терапевтической стратегии в лечении ЛС не существует, предлагаемые варианты местного и системного лечения дают положительные результаты. Пациентам с ограниченными поверхностными поражениями проводится местное лечение с выраженным терапевтическим эффектом. Топические глюкокортикостероиды – препараты первой линии лечения ЛС: мометазона фуроат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок; метилпреднизолона ацепонат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок; бетаметазон, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок; клобетазола пропионат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок. При назначении топических глюкокортикостероидных препаратов в виде аппликаций курс лечения составляет 4–12 недель, при использовании их в виде окклюзионных повязок – 2–3 недели.

Альтернативным методом является применение ингибиторов кальциневрина – такролимуса 0,1% в формате мази [15].

Прилечениибольных ЛСпеницилламином в острой стадии кроме положительного эффекта отмечены побочные явления и возможность токсического действия даже при лечении низкими дозами (пеницилламин 125–500 мг перорально ежедневно или через день в течение 6–12 месяцев и более); более эффективен пенициллин (бензилпенициллина натриевая соль 300 тыс.– 500 тыс. ЕД 3–4 раза в сутки, или 1 млн ЕД 2 раза в сутки внутримышечно, на курс 15–40 млн ЕД 4 месяца).

Для лечения пациентов с распространенными поражениями применяется фототерапия с ультрафиолетом A1 (UVA1). Ультрафиолетовый свет A (UVA) для фототерапии с более низкой длиной волны проникает в ткани, эффективнее ультрафиолета B (UVB), и имеет низкий риск солнечных ожогов. Возможны и другие варианты фототерапии, включающие широкополосный UVA, узкополосный UVB и PUVA (псорален и длинноволновый ультрафиолет A) [16]. При наличии противопоказаний к терапии УФА возможно применение внутриочагового введения кортикостероидов.

Быстро прогрессирующие поражения требуют применения системной терапии кортикостероидами или цитостатиком метотрексатом: метилпреднизолон внутривенные вливания; метотрексат: подкожно или перорально; преднизолон перорально в течение 2–4 недель с последующей постепенной отменой; бетаметазон 0,2 мл/см2 (но не более 1 мл) – введение в очаг поражения 1 раз в месяц в течение 3 месяцев.

Пероральные или внутривенные кортикостероиды показали свою эффективность при лечении ЛС, но после прекращения лечения симптомы рецидивируют. Для пациентов этой категории комбинация метотрексата и системных кортикостероидов считается терапией первой линии [17, 18]. Возможно использование облучения UVA 1 и PUVA в качестве монотерапии или как компонент комбинированной терапии. Недавние исследования показали удовлетворительную эффективность системных кортикостероидов, метотрексата, циклоспорина А, микофенолатмофетила, азатиоприна, ингибиторов TNF-α, гиалуронидазы внутримышечно, ультрафонофореза, электрофореза, а также других препаратов, используемых для лечения ЛС.

В зависимости от формы и стадии заболевания терапия должна включать противовоспалительные, иммуносупрессирующие, детоксицирующие и антиоксидантные препараты, а также препараты, улучшающие микроциркуляцию и метаболические процессы в коже. Применение вазоактивных препаратов различного спектра действия (вазодилататоры, дезагреганты и ангиопротекторы) положительно влияет на проявления сосудистых нарушений при склеродермии [19].

Кроме изучения вопросов этиопатогенеза ЛС остается открытым вопрос разработки комбинированных методов терапии, подавляющих процесс воспаления, развитие и прогрессирование фиброза. Разработка и внедрение в клиническую практику таких методов терапии значительно улучшат прогноз для пациентов с ЛС.