Обоснование

Развитие современных медикобиологических технологий привело к увеличению количества эффективных лекарственных препаратов, в т.ч. и для терапии орфанных заболеваний. Одним из таких заболеваний является нейрофиброматоз I типа (НФ1). Чтобы пациенты своевременно получили лечение, врачи должны хорошо знать клиническую картину на начальных этапах развития заболевания. В соответствии с приказом Минздрава РФ № 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины» от 24.04.2018 концепция заключается в развитии индивидуальных подходов к пациенту, в т.ч. до развития у него заболеваний, основанных на анализе генетических особенностей и иных биомаркеров, с целью выявления предрасположенностей к развитию заболеваний и влияния на риски развития таких заболеваний факторов окружающей среды, применения соответствующих профилактических мер, минимизирующих такие риски, применения персонализированных методов лечения заболеваний и коррекции состояний, включая персонализированное применение лекарственных препаратов и биомедицинских клеточных продуктов, в т.ч. таргетных, основанное на анализе генетических особенностей и иных биомаркеров.

Таким образом, за последние годы современная медицина начала пересматривать свои подходы к диагностике и лечению многих заболеваний. Если еще в конце ХХ в. «наследственное заболевание» звучало почти как приговор, то сейчас для многих болезней разработано патогенетическое лечение, а фармацевтические гиганты активно разрабатывают все новые и новые препараты для редких (орфанных) болезней. Орфанные заболевания в РФ – это заболевания, имеющие распространенность не более 10 случаев на 100 тыс. населения, характеризующиеся хроническим прогрессирующим течением, приводящие к сокращению продолжительности жизни больного или его пожизненной инвалидизации. Огромное значение генетическим факторам развития кожных заболеваний придавали такие корифеи дерматологии, как К.Н. Суворова, В.Н. Мордовцев, Г.И. Суколин и многие другие [1–4].

НФI также включен в перечень орфанных заболеваний от 23.06.2021 под номером 254 и относится к категории «Врожденные аномалии (пороки крови), деформации и хромосомные нарушения», Международная классификация болезней 10-го пересмотра – Q85.0. НФI, (OMIM 162200, NF1), синоним: болезнь Реклингхаузена, относится к моногенным аутосомно-доминантным заболеваниям [5]. Кроме него мутации в гене нейрофибромина-1 могут вызывать развитие еще 4 фенотипов: 1) Leukemia, juvenile myelomonocytic (OMIM 607785), 2) Neurofibromatosis, familial spinal (OMIM 162210), 3) NeurofibromatosisNoonan syndrome (OMIM 601321), 4) Watson syndrome (OMIM 193520). В случае НФ1 дефект белка нейрофибромина, который является супрессором опухолевого роста, запускает неконтролируемую пролиферацию клеток. Заболевание характеризуется наличием гиперпигментированных пятен на коже и развитием множественных кожных и подкожных нейрофибром [6]. У 30–50% пациентов с НФ1 со временем образуется плексиформная нейрофиброма (ПН) – доброкачественная опухоль периферической нервной системы с вовлечением нервных узлов, сплетений и ветвей, часто выходящая за пределы эпиневрия в окружающие ткани и характеризующаяся диффузным ростом [7]. ПН могут иметь любую локализацию, за исключением головного и спинного мозга. В зависимости от локализации ПН могут приводить к таким клиническим проявлениям, как косметические проблемы, двигательные нарушения, боль, дисфункция дыхательных путей, нарушение зрения, проблемы с мочевым пузырем и кишечником, а также может трансформироваться в злокачественную опухоль оболочек периферических нервов. ПН могут развиваться в раннем детском возрасте с различной степенью тяжести и способны сократщать продолжительность жизни на 8–15 лет в первую очередь из-за трансформации в злокачественные новообразования и сердечнососудистых осложнений [8].

НФ1 – высокопенетрантное заболевание с вариабельной экспрессивностью. Популяционная частота – 1:3000 новорожденных. Среди генодерматозов доля НФ1 составляет около 9% [9]. Необычно высокая частота НФ1 зарегистрирована, по данным B.Z. Garty et al. (1994), у молодых израильтян – 1,04:1,00 (0,94:1,000 у мужчин и 1,19:1,000 у женщин) [10]. Существует две основные формы: классическая, или периферический нейрофиброматоз – I тип (85–90%), и билатеральная слуховая, или центральный нейрофиброматоз – II тип. Регионы России различаются по этническому и национальному составу, климатогеографическим условиям, солнечной инсоляции. Следовательно, имеются различия в распространенности этой наследственной патологии. В Ростовской области распространенность НФIо-типа составляет 1:9212 [11], в Республике Мордовия – 1:10 842 [12], в Башкортостане – 1:21 276 [13]. К способам лечения данных образований раньше относился только хирургический метод. Однако в части случаев проведение операции невозможно, т.е. ПН неоперабельна. До недавнего времени такие ситуации были большой проблемой. Но в ноябре 2021 г. на территории Российской Федерации зарегистрирован препарат для лечения симптоматических, неоперабельных ПН у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с НФ1 – селуметиниб. Это пероральный селективный ингибитор фермента MEK, одного из компонентов сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), блокирование которого тормозит рост и пролиферацию клеток. Препарат показал высокую эффективность в клиническом исследовании SPRINT, где применялся у детей в возрасте от 2 до 18 лет с НФ1 и неоперабельными ПН. Селуметиниб позволил не только уменьшить объемы опухолей у некоторых детей, но и снизить болевой синдром и улучшить качество жизни пациентов [14]. Селуметиниб включен в перечень препаратов, финансируемых фондом «Круг добра» для обеспечения детей от 3 до 18 лет. Теперь своевременная диагностика заболевания, включение пациентов в регистр становятся еще более актуальной задачей.

Цель исследования: изучить распространенность заболевания, особенности клинических проявлений НФ1, оценить число пациентов с НФ1 с ПН в популяции Новосибирской области, включая Новосибирск.

Методы

Ретроспективный анализ карт пробандов клинического отделения медико-генетического отдела (МГО) ГБУЗ «Новосибирская область “ГКБ № 1”» за 11 лет (с 2010 по 2021 г.) с установленным клиническим диагнозом НФ1. При постановке диагноза НФ1 применялись диагностические критерии, рекомендованные Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу: не менее 5 пигментных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте, 2 и более нейрофибромы любого типа или 1 ПН, веснушчатость в подмышечных и паховых складках, дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него, глиома зрительного нерва, 2 узелка Лиша и более (гамартомы на радужной оболочке) при исследовании с помощью щелевой лампы, наличие родственников 1-й степени родства НФ1 по тем же критериям. Наличие не менее 2 из этих признаков позволяет ставить диагноз [15]. Поиск ПН проводился с помощью инструментальных методов диагностики: ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография. В зависимости от возраста и клинических проявлений у пациентов проводился целенаправленный поиск в грудной и брюшной полостях, методы могли сочетаться. ПН могли быть как единичными, так и множественными, от небольших размеров до гигантских (неоперабельных).

По данным Росстата, средняя численность населения в Новосибирской области в 2011 г. составляла 2 666 465, в 2021 г. – 2 785 836, прирост населения за 10 лет составил на 119 371 человека.

Результаты

За последние 11 лет в МГО наблюдались 124 пациента с НФ1. С учетом больных родственников (81 человек) всего 205 пациентов с НФ1. Таким образом, распространенность НФ1 в Новосибирске и области составила 1:13 589. Спорадических случаев возникновения заболевания было 73, что составило 58,8%, 49 пробандов имели ПН, 13 из них были детского возраста (табл. 1). Сравнительно низкая распространенность заболевания и его медленное прогрессирование могут объясняться особенностями климата: население в осенне-зимне-весеннее время постоянно носит одежду, которая изолирует кожу от солнечных лучей. Это благоприятно для течения НФ. Солнечные лучи при прямом попадании на протяжении длительного времени на кожу больного вызывают резкое ухудшение течения заболевания.

Обобщая вышесказанное, можно предположить, что наш регион благоприятно влияет на течение НФ. Возможно, лица с малыми признаками, такими как лентиго в подмышечных впадинах, даже не знают о своем заболевании. Вполне вероятно, что это и служит одной из главных причин более низкой выявляемости НФ в нашей популяции. Хочется подчеркнуть, что речь идет не о частоте встречаемости патологического гена в нашей популяции, а именно о частоте заболевания. Частота мутаций в гене может не отличаться от таковой в других регионах, но процент экспрессивности благодаря благоприятным климатогеографическим особенностям региона может быть намного меньше, чем в районах с интенсивной инсоляцией (Израиль – 1:1000, Италия – 1:3500). Хотя безусловно некоторая часть различий может объясняться этническими особенностями.

Еще один довод в пользу климатического влияния на экспрессивность НФ – преобладание слабой и средней степеней тяжести его клинических проявлений в нашем регионе (табл. 2). Наиболее ранний признак во всех случаях – полиморфные по размерам пятна цвета «кофе с молоком» с первичной локализацией в подмышечных впадинах, реже – в паховых складках, на шее, под молочными железами. В целом они выявляются почти в 100% случаев. У большинства они существуют с рождения или появляются в течение 1-го года жизни, у 12% больных – до 10 лет и только у 2% – после 10 лет, что совпадает с данными В.В. Мордовцева [2]. У некоторых больных пятна появляются в местах расчесов и трения одежды. Только в одном случае на пигментном пятне имели место мелкие нейрофибромы. Изменения кожи имеют внутрисемейные и межсемейные различия по времени появления клинических симптомов и их вариабельности. Второй по частоте встречаемости признак заболевания нейрофибромы любого типа отмечен у 93 (75%) больных. Нейрофибромы кожного типа (далее КН) появлялись значительно позже пятен: обычно в 12–17 лет. К 20 годам 50% больных имели КН, разные по размерам (от 2–3 мм до 1 см), распространявшиеся по ходу периферических нервов преимущественно на туловище, руках, лице, у 17 (13,5%) отмечались единичные КН, у 27 (20,7 %) – множественные. Процент пациентов с КН увеличивался с возрастом. ПН возникали в раннем детстве, с течением времени их размер и количество также возрастали. Общее число пациентов с ПН составило 49 (39,5%) от общего числа наблюдаемых пациентов, из них 13 (10,5%) были дети (табл. 1). Но даже при тяжелой форме НФ гигантская НФ наблюдалась только у одной взрослой пациентки. У 35 (28%) больных были изменения со стороны опорно-двигательного аппарата (сколиоз, кифоз, плоскостопие). У 6 (4,8%) обнаружена глиома зрительного нерва, узелки Лиша – у 2 (1,6%) пациентов.

Заключение

Распространенность НФ1 в Новосибирске и области составила 1:13589. Среди пациентов с НФ1 почти 40% имеют ПН. Доля детей с ПН среди всех пациентов с НФ1 составляет 10,5%.

Благодарности. Исследование частично поддержано бюджетным проектом № 122031700094-5.