Актуальность

Рост заболеваемости нейроэндокринными новообразованиями создает необходимость активного поиска факторов, определяющих как прогноз заболевания, так и эффективность противоопухолевого лечения. Так, например, маркеры хронического системного воспаления являются предрасполагающим фактором для многих признаков злокачественных новообразований, включая нейроэндокринные опухоли (НЭО). Таким образом, изучение воспалительных биомаркеров высокоактуально. Можно предположить о двунаправленной связи между хроническим воспалением и развитием НЭО. Нейроэндокринные клетки могут чрезмерно стимулироваться хроническим воспалением, что приводит к гиперплазии и неопластической трансформации.

Влияние факторов системного воспаления на прогноз пациентов доказано при онкологических заболеваниях и других локализаций. Так, группа итальянских авторов в исследовании, опубликованном в 2021 г., изучали прогностическую ценность факторов системного воспаления при раке молочной железы [1]. Проводился анализ соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) у 168 пациентов с люминальным раком молочной железы. Исследуемая популяция была разделена на NLRlow или NLRhigh в соответствии с пороговым значением, установленным с помощью ROC-анализа. Пациенты с NLRlow до лечения показали значительно более короткую безрецидивную выживаемость (БРВ; ОР=6,97, 95% ДИ: 1,65–10,55; р=0,002) и общую выживаемость (ОВ; ОР=7,79, 95% ДИ: 1,25–15,07; р=0,021) по сравнению с теми, для кого характерен NLRhigh. Прогностическая ценность факторов системного воспаления исследовалась и у пациентов с плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта [2]. Данные, полученные группой российских исследователей, показывают, что негативное влияние на ОВ оказывают относительное число нейтрофилов >61,18% (ОР=0,66; р=0,0280), абсолютное число лимфоцитов ≤2,12×109/л (ОР=0,65; р=0,0025), относительное число моноцитов >9,1% (ОР=0,67; р=0,0313), нейтрофильно-лимфоцитарный индекс >2,30 (НЛИ; ОР=0,63; р=0,0130) и лимфоцитарно-моноцитарный индекс≤3,47 (ЛМИ; ОР=0,64; р=0,0157). На показатель выживаемости без прогрессирования (ВБП) при однофакторном анализе значимое негативное влияние оказывали уровень лейкоцитов периферической крови ≤5,23×109/л (ОР=0,58; р=0,0492), абсолютное число нейтрофилов >2,86×109/л (ОР=0,62; р=0,0386), относительное число нейтрофилов >61,18% (ОР=0,53; р=0,0028), абсолютное число лимфоцитов ≤2,88×109/л (ОР=0,55; р=0,0097), относительное число лимфоцитов ≤29,71% (ОР=0,52; р=0,0006), абсолютное число эозинофилов ≤0,09×109/л (ОР=0,55; р=0,0244), относительное число моноцитов >6,96% (ОР=0,58; р=0,0087), НЛИ>1,74 (ОР=0,52; р=0,0006), тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс >111,39 (ТЛИ; ОР=0,63; р=0,0196) и ЛМИ ≤3,71 (ОР=0,55; р=0,0019).

Значимое негативное влияние по результатам многофакторного анализа на ВБП оказывали относительное число моноцитов >6,96% и абсолютное число эозинофилов в периферической крови ≤0,09×109/л. В исследовании китайских коллег, опубликованном в марте 2021 г., изучали прогностическую ценность соотношения нейтрофилов к лимфоцитам (dNLR) [3]. Этот мета-анализ (8 исследований, в которые суммарно были включены 2456 пациентов) показал, что повышенный уровень dNLR до лечения может быть отрицательным прогностическим фактором для пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших иммунотерапию. Группой британских ученых опубликованы результаты исследования, в котором изучались предоперационные уровни NLR и соотношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) у пациентов с адренокортикальном раком [4]. В исследование были включены 57 пациентов. Повышенные предоперационные уровни NLR и PLR связаны с более низкой ОВ, в то время как более высокий PLR также был связан с более низкой БРВ для пациентов, перенесших хирургическое лечение по поводу адренокортикального рака. Также группой российских авторов определена прогностическая ценность относительных показателей: ОВ пациентов с аденокарциномой желудка с низким значением НЛИ достоверно выше, чем у остальной когорты пациентов: 16 месяцев против 8 и 7 (95% ДИ от 12 до 23 месяцев; р=0,0382) [5]. ОВ пациентов с низким уровнем ТЛИ также была выше: 16 месяцев против 8 (95% ДИ от 11 до 24 месяцев; р=0,0026). В группе больных плоскоклеточным раком головы и шеи достоверно различалась БРВ: у пациентов с низким значением показателя – 7 месяцев против 2 (95% ДИ от 5 до 9 месяцев; р=0,0499).

Исследования влияния факторов системного воспаления на прогноз заболевания проводились и в группе нозологии нашего интереса – НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, турецкие авторы в марте 2020 г. опубликовали результаты исследования, которое показало корреляцию стадии (согласно ENETs, TNM) у пациентов с НЭО поджелудочной железы (ПЖ) и уровней NLR и PLR [6]. Исследуемые факторы системного воспаления увеличивались параллельно более высоким стадиям по системе TNM (p=0,0001 и p=0,0001 соответственно). Кроме того, обнаружено, что значения NLR выше у пациентов с наличием метастатического поражения лимфатических узлов, чем у пациентов без метастазов (p=0,001). Метаанализ ретроспективных исследований, выполненный китайскими коллегами и опубликованный в мае 2018 г., свидетельствует, что повышенный уровень NLR может быть фактором неблагоприятного прогноза для НЭО ЖКТ [7]. Данный вывод должен быть применен только к НЭО ПЖ, поскольку большинство включенных случаев были с пациентами с данной локализацией. Группой французских ученых в июне 2021 г. опубликованы данные собственного исследования, в котором продемонстрировано прогностическое значение NLR [8]. В данное исследование были включены 144 пациента с НЭО ПЖ. Уровень NLR≥4 был связан с худшей ОВ как при однофакторном (ОР=3,53, 95% ДИ: 1,50–8,31; p=0,004), так и при многофакторномм анализе (ОР=2,57, 95% ДИ: 1,061–6,216; p=0,036).

Наличие синхронного метастазирования в печень определено как прогностический фактор при многофакторном анализе (ОР=3,35, 95% ДИ: 1,411–7,973; р=0,006). Интересно, что абсолютное число ассоциированных с опухолью нейтрофилов было выше при метастазах в печень по сравнению с первичной опухолью (p=0,048). В 2017 г. опубликованы данные японского ретроспективного исследования (58 пациентов с местнораспостраненными НЭО ПЖ, которым выполнено радикальное хирургическое лечение: период наблюдения с 2001 по 2015 г.) [9], где была продемонстрирована зависимость предоперационного уровня NLR и клинико-патологических параметров, включая исходные клинические характеристики пациента, прогрессирование опухоли и послеоперационный онкологический исход. Результаты данного исследования демонстрируют, что высокий предоперационный уровень NLR был в значительной степени связан с большим размером опухоли (р=0,0015). ОВ и БРВ пациентов с высоким NLR (≥2,4) были значительно хуже, чем у пациентов с низким NLR (<2,4; р=0,0481 и р<0,0001 соответственно). Многофакторный анализ показал, что NLR ≥2,4 и размер опухоли ≥2 см были независимым предиктором послеоперационного рецидива (ОР=6,012; р=0,0035 и 6,760; р=0,0049 соответственно). Интересно, что высокий уровень NLR независимо предсказывал послеоперационное метастазирование в печень, но не в лимфатические узлы.

Цель исследования

В данной статье приведены результаты исследования, посвященного оценке прогностической роли NLR, dNLR, PLR, соотношения лимфоцитов к моноцитам (LMR) и влиянию вышеперечисленных факторов на ВБП и ОВ у пациентов с НЭО ЖКТ, получавших лечение в СПбГБУЗ ГКОД в период с 2015 по 2020 г. (Регистр НЭО). Ретроспективное исследование факторов системного воспаления позволит подтвердить или опровергнуть их влияние на прогноз при НЭО ЖКТ.

Методы

В исследование включены 69 пациентов, которые наблюдались и получали лечение в СПБГБУЗ ГКОД в период с 2015 по 2020 г.

Основные критерии включения пациентов в планируемое исследование:

1. Возможность и согласие подписать форму добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

2. Возраст пациентов старше 18 лет.

3. Верифицированный морфологически «нейроэндокринный рак ЖКТ».

Основные критерии невключения пациентов в исследование:

1. Зарегистрированное наличие любого воспалительного процесса в организме пациента (как связанного с опухолевым процессом, так и не связанного с ним) в течение 14 дней до момента включения пациента в исследование.

2. Прием антибактериальных препаратов в течение 14 дней до момента включения пациента в исследование. Был проведен анализ историй болезни 69 пациентов с НЭО ЖКТ I–IV стадий. Все пациенты получали лечение согласно стандартным протоколам с 2015 по 2020 г.

Проанализированы демографические данные всех пациентов, исходные уровни лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и тромбоцитов. Когорту составили 69 пациентов, получавших лечение и последующее диспансерное наблюдение в СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» в период с 2015 по 2020 г. Период наблюдения составил 60 месяцев.

Среди обследованных пациентов были 25 (36,23%) мужчин и 44 (63,77%) женщины. Медиана возраста пациентов составила 57 лет [44,75–66,00].

Для оценки влияния на медиану ВБП до начала лечения пациентов с НЭО ЖКТ оценены следующие показатели:

1. Лейкоциты периферической крови;

2. Нейтрофилы периферической крови;

3. Лимфоциты периферической крови;

4. Моноциты периферической крови;

5. Эозинофилы периферической крови;

6. Тромбоциты периферической крови. С целью оценки уровня эндогенной интоксикации организма пациентов (на основании данных, полученных при клиническом анализе периферической крови на этапе исходной оценки до начала лечения) были рассчитаны следующие индексы:

1) Нейтрофильно-лимфоцитарный индекс (НЛИ): отношение абсолютного числа нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов;

2) Тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс (ТЛИ): отношение абсолютного числа тромбоцитов к абсолютному числу лимфоцитов;

3) Лимфоцитарно-моноцитарный индекс (ЛМИ): отношение абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов;

4) Производное НЛИ (dNLR) – расчетная формула выглядит следующим образом: dNLR=абсолютное число нейтрофилов (лейкоциты–абсолютное число нейтрофилов).

На следующем этапе исследования с помощью ROC-анализа определены пороговые значения каждого из анализируемых показателей, а также оценка показателей выживаемости пациентов исследуемой когорты в зависимости от показателей общих реакций организма и показателей уровня исследуемых расчетных показателей крови (факторов системного воспаления).

Результаты

Проведенный ROC-анализ позволил определить, что к факторам, оказывающим значимое влияние на показатель ВБП, относятся абсолютное (cutoff: ≤2,26; р=0,0274) и относительное (cut-off: ≤30; р=0,0158) число лимфоцитов, NLR (cut-off: >1,85; p=0,0230) и dNLR (cut-off: >1,40; p=0,0209).

Медиана ВБП больных, исходный уровень абсолютного числа лимфоцитов которых соответствовал значению 2,26×109/л или был меньше порогового показателя, составила 34,0 месяца и была значимо (на 61%) меньше, чем медиана ВБП в группе пациентов с абсолютным числом лимфоцитов, превышающим пороговое значение (ОР=0,39, 95% ДИ: 0,19–0,81; р=0,0122) (рис. 1).

Медиана ВБП больных, исходный уровень относительного числа лимфоцитов которых соответствовал значению 30% или был меньше порогового показателя, составила 25,0 месяцев и была значимо (на 61%) меньше, чем медиана ВБП в группе пациентов с абсолютным числом лимфоцитов, превышающим пороговое значение (ОР=0,39, 95% ДИ: 0,20–0,79; р=0,0082) (рис. 2).

Медиана ВБП больных, уровень NLR которых превышал значение 1,85, составила 26,0 месяцев и была значимо (на 60%) меньше, чем медиана ВБП в группе больных, у которых NLR на этапе исходной оценки было ниже определенного порогового значения (ОР=0,40, 95% ДИ: 0,21–0,80; р=0,0095) (рис. 3).

Медиана ВБП больных, уровень dNLR которых превышал значение 1,40, составила 20,0 месяцев и была значимо (на 60%) меньше, чем медиана ВБП в группе больных, у которых dNLR на этапе исходной оценки было ниже определенного порогового значения (ОР=0,37, 95% ДИ: 0,18–0,74; р=0,0055) (рис. 4).

С целью оценки истинной прогностической значимости рассматриваемых факторов нами построена модель пропорциональных рисков Кокса, в которую были включены все факторы, обладавшие значимым влиянием на ВБП больных по результатам однофакторного анализа. Построенная модель обладала статистической значимостью: р=0,0300, Harrell’s C-index=0,577 (95% ДИ 0,469–0,685).

Единственным независимым фактором, оказавшим влияние на ВБП больных, стало относительное число лимфоцитов периферической крови на этапе исходной оценки: регистрация относительного числа лимфоцитов ≤30% значимо увеличивало риск развития прогрессирования заболевания (ОР=0,97, 95% ДИ: 0,94–0,99; р=0,0344, рис. 5).

Заключение

Полученные нами результаты говорят о возможности использования индексов, характеризующих системное воспаление для прогнозирования течения НЭО ЖКТ. Анализ позволил сделать следующий вывод: единственным независимым фактором, оказывающим влияние на ВБП больных, стало относительное число лимфоцитов периферической крови на этапе исходной оценки.

Поскольку модуляция воспалительного ответа представляет собой терапевтическую цель, воспалительные маркеры могут оказаться многообещающим новым ключевым инструментом для применения в диагностике, прогнозировании ответа на лечение, а также в качестве прогностических биомаркеров при НЭО.

Вклад авторов. А.В. Андросова, Р.В. Орлова, С.И. Кутукова – концепция и дизайн исследования. А.В. Андросова, Н.П. Беляк, С.И. Кутукова, А.А. Варанкина – сбор и обработка материала. С.И. Кутукова, А.В. Андросова – статистическая обработка данных. А.В. Андросова, С.И. Кутукова, Н.П. Беляк – написание текста. Р.В. Орлова, Н.П. Беляк, С.И. Кутукова – редактирование.

Финансирование. Источник финансирования отсутствует.