Введение

С каждым годом растет понимание того, что успешное лечение рака молочной железы (РМЖ) зависит от многих характеристик, включая стадию заболевания, биологический подтип, генетические факторы и геномные сигнатуры. У женщин с ранним РМЖ группы высокого риска степень ответа на неоадъювантную терапию имеет прогностическое или даже предиктивное значение.

Несмотря на наличие массы исследований по лечению раннего РМЖ, не все сценарии рандомизированных испытаний подходят для практического применения. Из-за того, что современный подход к лечению учитывает все больше индивидуальных факторов, для многих клинический ситуаций не удается найти подходящих данных из клинических исследований и рекомендаций.

В клинической практике разные стадии РМЖ подразделяются на три базовые подгруппы на основе экспрессии рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR) и HER2. Опухоли классифицируются как ERи/или PR-позитивные, HER2-позитивные и трижды негативные (ТНРМЖ). Примерно половина HER2позитивных опухолей также являются ER-позитивными [1]. Подразделение на эти категории определенным образом влияет на выбор системного лечения. Около половины пациентов с ER-позитивными опухолями служат кандидатами для адъювантной эндокринной терапии. Большинство пациентов с ТНРМЖ нуждаются в адъювантной химиотерапии, а большинству пациентов с HER2-позитивным раком показана анти-HER2-терапия в комбинации с химиотерапией.

Неоадъювантная терапия

У пациентов с II–III стадиями РМЖ неоадъювантная системная терапия обеспечивает определенные преимущества, в первую очередь уменьшение размера опухоли, что может влиять на объем хирургического вмешательства на самой молочной железе или подмышечной впадине, а также на выбор адъювантной терапии. Кроме того, использование неоадъювантной терапии позволяет персонализировать лечение в зависимости от степени ответа опухоли, выступающего прогностическим фактором и позволяющим выявлять пациентов с остаточной опухолью, нуждающихся в проведении дополнительной адъювантной системной терапии.

Неоадъюватная терапия остается предпочтительным выбором для II–III стадий, HER2-позитивного и трижды негативного фенотипа, а также во многих случаях распространенного эстроген-положительного РМЖ.

Первое рандомизированное клиническое испытание, исследовавшее эффективность неоадъювантного трастузумаба при РМЖ, выполнено в рамках проекта NOAH [2–5]. В исследовании NOAH рандомизировали 228 пациенток с HER2+заболеванием на получение неоадъювантной химиотерапии, включившей доксорубицин, паклитаксел, циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (10 циклов), с одновременным лечением трастузумабом (или без него) на протяжении всей химиотерапии и далее до 12 месяцев лечения. Это самое крупное рандомизированное клиническое испытание лечения местнораспространенных и воспалительных форм РМЖ. Получавшая трастузумаб когорта продемонстрировала более высокую частоту полных патоморфологических регрессов опухоли в молочной железе и подмышечных лимфоузлах (38 против 19%; p=0,001), о чем свидетельствовало улучшение 3-летней выживаемости без событий (eventfree survival, 71 против 56%). Особенно важно, что было продемонстрировано не только удвоение частоты pCR, но и улучшение бессобытийной выживаемости (HR 0,59), по размаху соответствовавшее адъювантным испытаниям трастузумаба [5].

Около 10 лет назад предложено использовать прогностический показатель частоты полных патомофологических ответов (pCR) в качестве конечной точки в исследованиях для ускоренного одобрения неоадъювантных режимов химиотерапии±таргетной анти-HER2терапии. Несмотря на множество рандомизированных исследований самых разных препаратов, на основании pCR на сегодняшний день одобрено только одно лекарственное средство – пертузумаб. Слушателями и экспертами St.Gallen-2021 предлагалось оценить, является ли pCR подходящей конечной точкой для выбора стандартного режима терапии при раннем РМЖ [1]. Большинство из них (83% слушателей, 60% экспертов) убеждены, что в качестве контрольной точки следует использовать более надежные показатели – безрецидивную или общую выживаемость, необходимые для одобрения нового препарата регулирующими органами. В то же время многие эксперты полагают, что pCR является достаточно объективным показателем, потому что прогноз для всех достигших его пациентов был одинаковым вне зависимости от того, каким лечением эта конечная точка была достигнута.

Из сказанного можно сделать два вывода: 1) исследования неоадъювантной терапии должны включать длительное наблюдение за пациентами с данными о рецидивах и выживаемости; 2) pCR может быть использован для стратификации риска с целью оптимизации адъювантной терапии. Выбор адъювантной терапии часто определяется размером остаточной опухоли после неоадъювантного лечения. Пациенты, достигшие pCR после стандартной неоадъювантной терапии, должны также получать стандартную адъювантную терапию в поддерживающем режиме. Предпочтительные режимы неоадъюватной терапии HER2-позитивных форм РМЖ включают трастузумаб с пертузумабом+таксаны+антрациклинили платиносодержащий режим.

Эксперты St.Gallen-2021 рекомендуют трастузумаб–эмтанзин пациентам с остаточными HER2-позитивными опухолями после стандартных неоадъювантных режимов с использованием низкого порога для назначения лечения (включая минимальные остаточные опухоли размером менее 5 мм с негативными лимфоузлами (ypT1a-b ypN0) [1].

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в последние 8 лет проводится исследование эффективности неоадъювантной системной терапии при HER2-позитивном и трижды негативном РМЖ II–III стадий.

Показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости изучены у 117 пациентов с HER2-позитивным РМЖ II–III стадий, получивших неаодъваювантную анти-HER2терапию (трастузумаб, у трети пациентов – трастузумаб+пертузумаб) и химиотерапию, включившую антрациклины, таксаны (паклитаксел, набпаклитаксел) от 4 до 6 курсов.

В результате неоадъювантной терапии полный патоморфологический ответ (pCR, RCB 0) достигнут 62 (53%) из 117 пациенток, минимальный резидуальный HER2+-РМЖ (yp T1ab yp N0) у 28 (24%), минимальный резидуальный рак (yp T1 ab) в молочной железе, но с наличием одиночных метастазов в подмышечных лимфоузлах yp N+ (RCB 2–3) у 27 (23 %) пациенток.

Как и следовало ожидать, наиболее высокие показатели 5-летней безрецидивной (79%) и общей выживаемости (90,3%) наблюдались среди пациентов с патоморфологическим полным ответом (pCR и RCB0; см. таблицу). У пациенток с минимальной резидуальной опухолью (ypT1a ypN0) также наблюдались высокие показатели безрецидивной (71,4%) и общей (92,9%) выживаемости.

Адъювантная терапия

Практически всем пациенткам с инвазивным РМЖ рекомендовано проведение адъювантной системной терапии. Порог для назначения лечения очень низкий даже в случае негативных лимфоузлов. Так, для назначения адъювантной химиотерапии с анти-HER2-терапией при HER2-позитивных опухолях порог равен приблизительно 5 мм. При этом почти половина экспертов St. Gallen рекомендует назначать химиотерапию с анти-HER2-терапией при эстрогеннегативном, HER2-позитивном фенотипах даже при размере опухоли менее 5 мм (pT1a pN0), т.е. при минимальном РМЖ [1, 2].

Режимы адъювантной терапии для HER2-позитивных и трижды негативных фенотипов остались преимущественно без изменений в St. Gallen-2021 по сравнению в 2019 г. Эксперты St. Gallen-2021 по-прежнему предпочитают использовать паклитаксел/трастузумаб±пертузумаб для адъювантной терапии I–II стадий HER2позитивного фенотипа.

Большинство экспертов одобрили химиотерапию на основе комбинации антрациклинов-алкилирующих агентов и таксанов в сочетании с таргентным лечением на основе трастузумаба и пертузумаба в качестве предпочтительного подхода при II или III стадии HER2-позитивного РМЖ в адъювантном или неоадъювантном режимах, хотя многие участники дискуссии предпочитают назначать неантрациклиновые схемы, такие как доцетаксел/карбоплатин/трастузумаб/ пертузумаб (APHINITY, neoSPHERE, TRYPHAENA) [6–12, 26–27].

Неоадъювантная системная терапия является предпочтительным подходом для II или III стадии HER2-позитивных опухолей и обеспечивает устойчивые показатели полного патоморфологического ответа (pCR) [13–15]. У женщин с остаточным минимальным инвазивным HER2-позитивным РМЖ после неоадъювантной системной терапии использование адъювантной терапии трастузумаб–эмтанзином (T-DM1) значительно снизило риск рецидива с абсолютным эффектом от 8 до 12% [1, 26]. Основываясь на этих данных, члены Панели экспертов настоятельно рекомендовали применение трастузумаб–эмтанзина в отношении женщин с остаточным инвазивным раком после неоадъювантного системного лечения с применением схем, включающих трастузумаб или трастузумаб+пертузумаб. Панель St. Gallen-2021 полагает, что при достижении pCR после анти-HER2-таргетной терапии в адъювантной терапии пациенты должны получать трастузумаб или трастузумаб+пертузумаб, как это первоначально предлагалось в их начальной схеме неоадъювантного лечения [16–21]. Члены Панели экспертов St. Gallen-2021 рекомендовали химиотерапию на основе антрациклинов, алкилирующих агентов и таксанов в качестве предпочтительного режима для многих женщин с I стадией заболевания и практически для всех женщин с более высокой стадией HER2+ и ТНРМЖ. Большинство участников панели St. Gallen-2021 указали на предпочтительность химиотерапии на основе таксанов и алкилирующих агентов без антрациклинов при стадии T1ab (≤1 см) N0 ТНРМЖ. Участники дискуссии решили, что в каждом конкретном случае врач решает, следует ли назначать адъювантную химиотерапию при опухолях T1a (≤0,5 см) N0.

В нескольких ранних клинических исследованиях изучалось, улучшает ли исходная химиотерапия на основе платины результаты при ТНРМЖ [18– 19]? Исследования неоадъювантной химиотерапии последовательно показывают, что добавление препаратов на основе платины улучшает частоту полного патоморфологического ответа при ТНРМЖ (особенно у пациентов с BRCA1-мутациями), хотя влияние на долгосрочное рецидивирование заболевания остается менее определенным, особенно если в лечении уже включен другой алкилирующий агент (т.е. циклофосфамид).

Терапия на основе трастузумаба хорошо зарекомендовала себя при раннем HER2-позитивном РМЖ. Данные ретроспективных исследований нелеченых пациентов с HER2-позитивным РМЖ I стадии свидетельствуют о том, что у этих пациентов имеется достаточно высокий риск рецидива, что оправдывает назначение системной терапии, однако, несмотря на это, такие пациентки преимущественно исключались из основных исследований трастузумаба в адъювантном режиме.

Разработка препаратов HER2таргетной терапии второго поколения дала возможность потенциально сократить и заменить стандартную химиотерапию более целенаправленными агентами для снижения токсичности при сохранении эффективности. Исследование ATEMPT разработано для изучения, может ли монотерапия T-DM1 быть эффективной и хорошо переносимой у пациенток с HER2-позитивным РМЖ I стадии. Исторические данные нелеченых пациентов с HER2-позитивным РМЖ I стадии показывают частоту рецидивов заболевания (включая местный рецидив и отдаленные метастазы) от 10 до 30 %. Причем даже при небольших опухолях (T1ab) частота рецидивов колеблется от 5 до 23% [20–21]. Исследование Tolaney et al. [22] показало, что терапия трастузумаб–эмтанзином в течение года связана с небольшим количеством событий (только две пациентки с отдаленными метастазами) в исследуемой популяции с 3-летней безрецидивной выживаемостью (DFS), равной 97,8%.

Эти результаты согласуются с недавно опубликованными данными двух других исследований терапии на основе T-DM1 при ранних стадиях РМЖ, KAITLIN [23] и KRISTINE [25], продемонстрировавшие возможность T-DM1 заменить комбинацию паклитаксела и трастузумаба без снижения эффективности.

Различие между двумя группами состоит в том, что в группе TH паклитаксел и трастузумаб применялись еженедельно в течение 12 недель с переходом на один трастузумаб до года; напротив, T-DM1 назначали сразу на целый год. Профиль нежелательных явлений и частота прекращения приема T-DM1 в течение 1 года в этом исследовании аналогичны данным для 14 циклов T-DM1, опубликованным в исследовании KATHERINE [26], и ниже, чем в исследовании KAITLIN [23], при этом новых данных о токсичности выявлено не было.

С учетом низкой частоты событий и улучшения качества жизни режим T-DM1 можно рассматривать как альтернативу режиму ТН (паклитаксел+трастузумаб) для пациенток с HER2-позитивными опухолями I стадии, включая РМЖ p T1abN0M0. Препарат T-DM1 может быть идеальным выбором для пациенток, обеспокоенных определенными побочными эффектами, связанными с режимом TH, такими как нейтропения и алопеция, и осведомленных о таких нежелательных явлениях T-DM1, как повышение уровня билирубина и тромбоцитопения. При более низком риске нейтропении и отсутствии необходимости в премедикации кортикостероидами T-DM1, вероятно, будет связан с меньшей иммунносупрессией. В перспективе возможны исследования для оценки более короткой продолжительности приема T-DM1 с переходом на трастузумаб.

Заключение

При ТНРМЖ и при HER2позитивном РМЖ основные ожидания связываются с прогрессом иммунологических подходов и проведением эффективной иммунотерапии.

Высокая мутационная нагрузка в опухоли – надежный предиктор ответа на иммунотерапию, что может быть объяснено тем фактом, что опухоли, содержащие больше мутаций, экспрессируют больше абберантных белков, которые могут служить антигеном, распознаваемым иммунной системой и индуцирующим иммунный ответ.

При РМЖ патогенетический путь через экспрессию PD1 и лиганда PDL-1 является главным регулятором иммунного ответа на растущую опухоль. В последние годы были разработаны моноклональные антитела, блокирующие иммунные «чекпойнт– белки». При РМЖ наиболее исследован препарат атезолизумаб.

Эксперты ESMO (2020) и St. Gallen-2021 рекомендуют, чтобы большинство пациенток с ТНРМЖ и HER2позитивным РМЖ с опухолями более 2 см (Т2 и более) получали неоадъювантную химиотерапию, чтобы изначально понять их «базисную биологию» (чувствительность или резистентность к терапии). Степень клинического и патоморфологического ответа опухоли на неоадъювантную системную терапию рассматривается как своего рода предиктивный маркер для лечения минимальных форм (pT1a-bN0) РМЖ.

Ожидается, что дополнительные биомаркеры, такие как циркулирующие внеклеточные ДНК (cell-free DNA) и иммунная Т-лимфоцитарная инфильтрация резидуальной опухоли (TILs), позволят «усовершенствовать» планирование дальнейшего лечения [21].