Risk factors of drug-induced diseases. Part 3. Drug-drug and drug-food interactions


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2022.1.10-18

D.A. Sychev (1), O.D. Ostroumova (1), A.P. Pereverzev (1), M.S. Chernyaeva (2), A.I. Kochetkov (1), M.V. Klepikova (1), E.Yu. Ebzeeva (1), V.A. De (1)

1) Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russia; 2) Central State Medical Academy, Moscow, Russia
Polypharmacy increases the risk of drug-drug interactions, leading to poor effectiveness and side effects. Drug-drug interactions can be divided into two main groups: pharmacokinetic and pharmacodynamic. Drugs, food, drinks can change the effect of drugs, affect pharmacodynamic mechanisms by synergistic, additive or antagonistic effects or pharmacokinetic processes such as absorption, metabolism and excretion, which leads to a decrease in the effectiveness of drugs or an increase in its toxicity. Drugs can also alter the ability to absorb essential to health nutrients. One of the main causes of drug-drug interactions is the induction or inhibition of cytochrome P450 (CYP450) enzymes. The carriers of drugs, especially P-glycoprotein (P-gp), can cause interactions between drugs and therefore it plays an important role in the pharmacokinetic drug-drug interactions. Further study is needed on drug-food interactions. However, it is known that widely-used drugs (such as sugar-lowering, antihypertensive drugs, including diuretics, renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors, β-blockers, analgesics, etc.) usually prescribed without taking into account meal times. Moreover, it’s known about drug-herbs interaction and interactions with dietary supplements. Drug-drug interactions is one of the most important risk factors for drug-induced diseases because the diagnosis of drug-drug interactions sometimes is difficult due to different pharmacological mechanisms. Clinicians should always evaluate both patient-related factors (genetic polymorphism, age, sex, physiologic status, etc.) and drug-related factors. Knowing the significant drug-drug interactions can help the clinician to prevent side effects and drug-induced diseases and optimize pharmacotherapy.

Введение

Помимо межлекарственных (МЛВД) известны взаимодействия между лекарственными средствами (ЛС) и пищевыми продуктами, напитками, травами, биологически активными добавками.

В группе риска развития МЛВД, как следствие – лекарственно-индуцированных заболеваний (ЛИЗ), находятся пожилые люди, т.к. на них приходится более 30% от всех назначений ЛС. Вероятность возникновения МЛВД зависит от факторов, связанных как с пациентом (возраст, пол, сопутствующие заболевания и т.д.), так и с ЛС (доза, время приема, фармакокинетические и фармакодинамические свойства ЛС) [1].

МЛВД – изменение эффективности и безопасности одного ЛС при одновременном или последовательном его применении с другим ЛС [2]. По механизму возникновения МЛВД принято выделять фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия [2–5]. Развитие МЛВД может произойти в результате одновременного действия нескольких механизмов, из-за чего МЛВД иногда трудно идентифицировать, поэтому они по-прежнему остаются одним из самых важных факторов риска ЛИЗ [2].

МЛВД служат причиной 26% всех госпитализаций, связанных с развитием нежелательных реакций (НР) на фоне приема ЛС [2] и 1% госпитализаций среди населения в целом [6]. НР как результат МЛВД составляют 19,8% от всех спонтанных сообщений, полученных Росздравнадзором (72,6% из этих НР оцениваются как серьезные) [7]. Анализ смертельных исходов от НР показал, что в каждом третьем случае применялись потенциально опасные комбинации [2].

Риск возникновения опасных МЛВД зависит от многих факторов, которые принято разделять на факторы, связанные с пациентом (клиренс препарата у конкретного пациента, возраст, генетические факторы, пол, сопутствующие заболевания, факторы окружающей среды и характер питания), и факторы, специфичные для ЛС (фармакокинетические и фармакодинамические свойства ЛС, количество принимаемых ЛС, доза, время приема, последовательность, форма и способ применения ЛС) [8, 9].

В основе фармакокинетических МЛВД, повышающих риски развития НР и ЛИЗ, лежат изменения абсорбции, распределения, метаболизма и выведения ЛС [6, 10, 11].

Абсорбция ЛС. Благодаря МЛВД на уровне абсорбции может изменяться биодоступность ЛC [12]. На всасывание ЛС через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может влиять несколько факторов: изменение pH желудочного сока, образование невсасывающихся комплексов, нарушение моторики ЖКТ, изменение активности P-gp в ЖКТ [2]. Например, прием ЛС, снижающих рН желудочного сока (например, пентагастрина), может повышать биодоступность таких ЛС, как цефподоксим, ампициллин, кетоконазол, атазанавир, ралтегравир, клопидогрел, диазепам, метотрексат и др. [4]. Метоклопрамид может ускорять опорожнение желудка, тем самым ускорять абсорбцию алкоголя, ацетилсалициловой кислоты (АСК), ацетаминофена, тетрациклина и леводопы [4, 13]. Ингибирование P-gp может значительно увеличивать биодоступность плохо всасываемых ЛС, тем самым вызывать развитие НР или ЛИЗ [14]. Важным МЛВД, связанным с ингибированием P-gp в ЖКТ, является взаимодействие дабигатрана этексилата при одновременном приеме с ингибитором P-gp верапамилом: концентрация дабигатрана в сыворотке крови повышается [15], увеличивая риск больших кровотечений на фоне терапии дабигатраном [16, 17].

Распределение ЛС. Примером МЛВД на уровне распределения ЛС служит, например, взаимодействие гемфиброзила с варфарином: он вытесняет варфарин из связи с белками плазмы крови, увеличивая риск развития чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений [3]. Данный механизм взаимодействия имеет наибольшее клиническое значение для ЛС, связывающихся с белками плазмы более чем на 90% [3].

Метаболизм ЛС. Изменение активности ферментов метаболизма ЛС – наиболее распространенный и широко изученный механизм развития МЛВД. Клинически значимые МЛВД реализуются вследствие ингибирования или индукции ряда изоферментов CYP: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5, при этом МЛВД, основанные на ингибировании CYP, составляют основную долю клинически значимых МЛВД [18–20]. Так, при одновременном применении метопролола и пропафенона клиренс метопролола снижается в 2 раза, что ведет к повышению риска его развития НР [21]. Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) увеличивают концентрацию силденафила в сыворотке до 11 раз(!) [20]. Совместное применение ингибиторов 3A4 со статинами, например симвастатином, аторвастатином, может увеличивать риск миопатии и рабдомиолиза [3, 21–27]. Индукция CYP2E1 изониазидом приводит к усилению метаболизма парацетамола до его токсичного метаболита, способствуя повышению риска гепатотоксичности [28, 29].

Выведение ЛС. МЛВД могут потенциально влиять на выведение ЛС, следовательно, повышать риски развития ЛИЗ с помощью четырех различных механизмов [30]: подавления канальцевой секреции, изменения pH мочи, снижения почечного кровотока, подавления метаболизма ЛС в почках.

МЛВД могут происходить по механизму конкуренции на уровне активной канальцевой секреции, когда ≥2ЛС используют одну и ту же транспортную систему. Примером могут служить нестероидные противовоспалительные средства, применение которых приводит к появлению токсических эффектов метотрексата: блокируется почечная экскреция антипролиферативного препарата [31]. Также было продемонстрировано, что почечный клиренс метотрексата снижает действие амоксициллина [32].

Некоторые препараты могут нарушать канальцевую секрецию других ЛС. В частности, циметидин – H2-блокатор, может влиять на канальцевую секрецию различных молекул [33]. Например, триметоприм с сульфаметоксазолом или без него подавляет OCT2-опосредованную (ОСТ – organic cation transporters, русск.: транспортеры органических катионов) канальцевую секрецию антипаркинсонического препарата амантадина, что приводит к усилению воздействия амантадина и возможности возникновения побочных психиатрических симптомов, таких как делирий, спутанность сознания и агрессивное поведение [30, 34].

Гемфиброзил, являясь ингибитором белков-транспортеров органических анионов (ОАТР – organic anion transporting polypeptides) и SLCO1B1 (Solute carrier organic anion transporter family member 1B1, транспортер органических анионов – носителей растворенного вещества член семейства 1B1), способствует повышению концентрации симвастатина в крови и тем самым увеличивает риск развития рабдомиолиза [3].

Фармакологически индуцированные изменения pH мочи влияют на состояние ионизации некоторых ЛС, следовательно, могут влиять на их реабсорбцию из почечных канальцев [35]. Диуретики способны изменять pH мочи и могут влиять на выведение некоторых ЛС [36], что будет иметь негативные последствия для пациента. Так, литий – это одновалентный катион, на выведение которого влияет уровень натрия в сыворотке крови. Следовательно, интенсивное выведение натрия, вызванное длительным лечением некоторыми диуретиками (например, тиазидными), может увеличивать реабсорбцию лития, вызывая развитие серьезных токсических эффектов вследствие относительной передозировки [37, 38].

Механизмы фармакодинамического взаимодействия ЛС, влияющие на развитие НР и ЛИЗ

В основе фармакодинамических МЛВД лежат изменения фармакологических мишеней, усиливающие или ослабляющие физиологический ответ, именно таким образом фармакодинамические МЛВД могут повышать риск НР и ЛИЗ [39, 40].

При одновременном применении двух ЛС с одинаковым действием существует вероятность суммации эффектов. Если эффект комбинации ЛС представляет собой арифметическую сумму индивидуальных эффектов двух препаратов, это называется аддитивным эффектом [41, 42]. Аддитивные фармакодинамические эффекты служат очень частой причиной ЛИЗ [3]. Клинически значимые примеры аддитивных фармакодинамических МЛВД включают, например, артериальную гипотензию у пациентов с сердечной недостаточностью в результате совместного применения нескольких ЛС с гипотензивным действием (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона, тиазидные и/или петлевые диуретики и др.). Другим примером фармакодинамического МЛВД, который может приводить к ЛИЗ, является совместное применение нескольких ЛС, удлиняющих интервал QT на электрокардиограмме, увеличивая риск развития тахикардии типа «пируэт», например совместный прием антибиотика группы фторхинолонов левофлоксацина с нейролептиком галоперидолом [38–45].

Примеры МЛВД и их клинические последствия представлены в табл. 1 [3, 30, 34, 40, 46, 47].

13-1.jpg (324 KB)

Взаимодействие «лекарственные средства–пища»

Взаимодействие ЛС и пищевых продуктов – один из модифицируемых факторов риска развития ЛИЗ, поскольку оно повышает вероятность развития НР, в т.ч. серьезных НР, также подобное взаимодействие может снижать эффективность фармакотерапии [3]. Прием как пищи в целом, так и определенных продуктов питания одновременно с некоторыми ЛС может оказывать влияние на их фармакокинетику и фармакодинамику, следовательно, на терапевтическую эффективность и вероятность развития НР и ЛИЗ [48, 49].

Эпидемиология

Хотя точных данных о распространенности случаев взаимодействия ЛС и продуктов питания в клинической практике нет, а литературные данные ограниченны, имеющиеся результаты исследований, посвященных этой проблеме, позволяют говорить о высокой актуальности данного фактора риска ЛИЗ. Так, по данным M. Abdollahi et al. [50], у госпитализированных пациентов из 19 наиболее часто назначаемых ЛС (амиодарон, АСК, диклофенак, железа сульфат, изосорбида динитрат, каптоприл, карведилол, ко-тримоксазол, ловастатин, метопролол, метронидазол, магния гидроксид, нитроглицерин, омепразол, пропранолол, ранитидин, спиронолактон, комбинация гидрохлоротиазид+триамте-рен, комбинация клидиния бромид+хлордиазепоксид) 17 (кроме магния гидроксида и АСК) назначались без учета времени приема пищи, что обусловливало наличие высоких рисков взаимодействия, как следствие – изменение профилей эффективности и безопасности данных ЛС. Лидерами по числу назначений без учета потенциальных взаимодействий с пищей были нитроглицерин, метронидазол, каптоприл и сульфат железа [50]. Среди пациентов пожилого и старческого возраста распространенность потенциальных взаимодействий «ЛС–пища» составила 58,5%, по данным S.J.F. Neves et al. [51], при этом максимальные риски развития НР вследствие подобного взаимодействия присутствовали у больных, принимавших одновременно с пищей несколько ЛС. Среди назначений чаще других встречались следующие группы ЛС с высоким потенциальным риском взаимодействия с пищевыми продуктами: cахароснижающие ЛС, антигипертензивные препараты, в т.ч. диуретики, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), β-адреноблокаторы, анальгетики; а среди конкретных ЛС с высокими рисками развития потенциальных НР вследствие взаимодействия с продуктами питания по частоте назначений лидировали каптоприл, пропранолол, метформин, алендронат и фуросемид [51].

Факторы риска

К факторам риска развития взаимодействий между продуктами питания и ЛС относятся пожилой и старческий возраст, женский пол, низкий уровень образования, длительность заболевания/патологического состояния, полипрагмазия, одновременный прием ЛС и пищи, отсутствие консультирования по вопросам правильного приема ЛС, наличие некоторых хронических заболеваний, например сахарного диабета [50, 51].

Изучение влияния продуктов питания или напитков на фармакокинетический профиль ЛС – неотъемлемая часть процесса регистрации нового ЛС. Как правило, оценивается биодоступность ЛС в эксперименте с участием здоровых добровольцев, в котором определяется концентрация испытуемого ЛС в плазме крови за определенный временной промежуток натощак и после одновременного приема с пищей [52]. Так как биодоступность ЛС при его приеме одновременно с пищей сильно зависит от ее количественного и химического состава, существуют специальные требования к проведениям исследований биодоступности и биоэквивалентности ЛС на фоне приема пищи, в которых стандартизирован ее качественный и количественный состав [52–54].

Ярким примером влияния пищи на фармакокинетический профиль ЛС является изменение биодоступности ингибитора тирозинкиназы лапатиниба: по сравнению с приемом натощак биодоступность лапатиниба в разовой дозе 1500 мг после приема его вместе с высококалорийной стандартной пищей увеличивается в среднем на 325% (в 4,25 раза!) [55]. Другими словами, концентрация препарата в сыворотке крови после приема одной таблетки одновременно с пищей сопоставима с приемом 4 таблеток натощак.

Типы взаимодействия «ЛС–пища»

Выделяют два основных типа взаимодействия ЛС и пищи: фармакокинетический и фармакодинамический [48, 49, 52].

Фармакокинетический тип взаимодействия. Продукты питания могут изменять абсорбцию, метаболизм и выведение ЛС (табл. 2) [48, 56, 57].

14-1.jpg (333 KB)

Так, например, дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов фелодипин претерпевает активный пресистемный метаболизм, опосредованный CYP3A4, в кишечнике и в печени, что обусловливает его низкую биодоступность (~15%). Было обнаружено, что грейпфрутовый сок снижает пресистемный метаболизм фелодипина за счет взаимодействия с CYP3A4 в стенке кишечника и таким образом приводит к увеличению системной концентрации фелодипина (AUC и Cmax); этот эффект может длиться более 24 часов. Достаточно употребления всего лишь 250 мл грейпфрутового сока, чтобы AUC и Cmax фелодипина увеличились на 267 и 345% соответственно(!) [58]. Клинически взаимодействие грейпфрутового сока и фелодипина приводило к выраженному снижению артериального давления (АД) и ортостатической гипотензии.

В литературе описаны случаи развития приапизма на фоне одновременного применения силденафила и гранатового сока [59]. Предлагаемый механизм этого взаимодействия связан с ингибированием CYP3A4 фитохимическими веществами, содержащимися в гранатовом соке: cилденафил, будучи субстратом CYP3A4, может вступать во взаимодействия с гранатовым соком [59].

У женщин, принимавших клозапин, употребляющих в большом количестве кофе, концентрация клозапина в сыворотке крови была примерно в 2,5 раза выше по сравнению с теми, кто кофе не пил [60], что может повышать риски развития НР данного ЛС.

Фармакодинамический тип взаимодействия. Классическим примером фармакодинамического типа взаимодействия пищи с ЛС служит тираминовый синдром («сырный» синдром), который проявляется гипертоническими кризами (повышение систолического АД на ≥30 мм рт.ст.) с выраженными клиническими симптомами [61]. Тираминовый синдром возникает в случае одновременного приема антидепрессантов группы ингибиторов моноаминоксидазы (иМАО, ниаламид, моклобемид, селегилин и др.) [62, 63] с продуктами, cодержащими тирамин или его предшественник тирозин (сыры, бобовые, бананы, соя, шоколад и кофеиносодержащие продукты, дрожжевые экстракты, сметана, йогурт, креветочная паста, соевый соус, соевые приправы, соус терияки и др., а также алкоголь). Первым угрожающим симптомом тираминового синдрома является сильная, пульсирующая головная боль. Кроме того, гипертонические кризы при тираминовом синдроме могут сопровождаться повышением температуры, сильными болями в области сердца, нарушениями ритма сердца, обильным потоотделением, мидриазом, нервно-мышечной возбудимостью, судорогами, светобоязнью, головокружением, тошнотой, рвотой. Могут наблюдаться отечность и багровый цвет кожи головы и лица. Как правило, тираминовый синдром развивается быстро (в течение 15–90 минут после приема соответствующих продуктов питания), а исчезает большинство симптомов примерно через 6 часов. Возможно развитие летального исхода в результате осложнений гипертонического криза (инфаркт миокарда, инсульт, острая сердечная недостаточность) [61–63]. Препараты группы иМАО тормозят активность моноаминоксидазы, что приводит к увеличению биодоступности моноаминов и усилению их действия. У пациента, принимающего антидепрессанты группы иМАО и употребляющего пищу, содержащую тирамин (вазоактивный амин), они не распадаются, напротив, попадают в кровоток и воздействуют на симпатические нервные окончания, что провоцирует выброс эндогенных катехоламинов, следовательно, тяжелый симпатоадреналовый гипертонический криз [61–63].

Одновременный прием варфарина и продуктов, обладающих антикоагулянтными/антиагрегантными свойствами (хрен обыкновенный, гинкго, имбирь, малина, чеснок, пиретрум девичий, зеленый чай и др.), могут повышать риски кровотечения [64].

Еще одной группой ЛС, эффективность которых может изменяться при одновременном приеме с некоторыми продуктами питания, являются сахароснижающие ЛС: употребление в пищу женьшеня, какао, кофе, бузины, льняного семени и некоторых других продуктов питания может усиливать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и повышать риск развития гипогликемии [65]. Потребление пациентами, получающими терапию блокаторами РААС и/или антагонистами альдостерона, большого количества продуктов, богатых калием, может приводить к развитию гиперкалиемии.

Отдельные продукты питания и напитки, вступающие во взаимодействие с ЛС

Среди отдельных продуктов питания особое значение имеют напитки, поскольку часто пациенты запивают назначенные им медикаменты не водой, а какими-либо другими жидкостями (соки, молоко, чай, кофе и др.). Во взаимодействие с ЛС могут вступать грейпфрутовый и другие соки (апельсиновый, виноградный, клюквенный, яблочный, гранатовый и др.) [48, 66], молоко [48, 67, 68], кофе и кофеинсодержащие напитки [48, 69, 70], зеленый чай [48, 71].

Так, например, прием апельсинового сока 3 раза в сутки в течение 3 дней приводит к статистически значимому снижению Cmax и AUC атенолола – на 49 и 40%, соответственно [72]. При этом данные изменения клинически значимы ввиду того, что у добровольцев, запивавших атенолол апельсиновым соком, средняя частота сердечных сокращений была значительно выше по сравнению с лицами, запивавшими препарат водой, что может потребовать увеличения дозы атенолола, следовательно, приведет к увеличению риска развития дозозависимых НР [72].

Употребление кофе, других напитков, содержащих в своем составе кофеин (энергетические безалкогольные напитки, кока-кола и др.), чая, какао, шоколада усиливает стимулирующее действие и токсическое действие на центральную нервную систему сальбутамола, салметерола, эпинефрина, аминофиллина, теофиллина, повышает токсичность дигоксина [73].

Заключение

МЛВД – потенциально опасное явление, т.к. оно может приводить как к аддитивному эффекту, усиливая действие ЛС, так и к снижению эффективности ЛС, что ведет к неэффективному лечению. Минимизация полипрагмазии, выявление факторов риска, консультирование пациентов, направленное на правильный прием ЛС, а также повышение осведомленности специалистов о возможных НР помогут снизить риск развития МЛВД и взаимодействий ЛС с пищевыми продуктами.

Вклад авторов. Д.А. Сычев, О.Д. Остроумова – концепция, дизайн исследования, редактирование. А.П. Переверзев, А.И. Кочетков, М.В. Клепикова, Е.Ю. Эбзеева, В.А. Дё – сбор и обработка материала. М.С. Черняева – написание текста.


About the Autors


Corresponding author: Olga D. Ostroumova, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Chair of Therapy and Polymorbid Diseases n.a. Academician M.S. Vovsi, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russia; ostroumova.olga@mail.ru


Similar Articles


Бионика Медиа