Введение

Кожа человека является самым большим органом и защищает организм от широкого спектра внешних воздействий, начиная от ультрафиолетового облучения и механического повреждения и заканчивая защитой от проникновения патогенных микроорганизмов. К сожалению, с возрастом защитные свойства кожи ухудшаются.

Старение является полиэтиологическим, патофизиологическим процессом, обусловленным внешними и внутренними стимулирующими факторами. Экзогенное старение кожи приводит к утолщению эпидермиса и сопровождается появлением пигментных пятен, пожелтением, ксерозом, предопухолевыми поражениями, дряблостью, атрофией, эластозом и актинической пурпурой. Эндогенное старение кожи приводит к истончению эпидермиса, появлению мелких морщин и доброкачественных новообразований.

Внутренние факторы включают три основных процесса:

• снижение пролиферативной активности клеток кожи;
• снижение синтеза внеклеточного матрикса;
• увеличение секреции металлопротеиназ, резорбирующих внеклеточный матрикс.

Причиной этих процессов могут быть хроническое воспаление, клеточное старение, повреждение клеточной и митохондриальной ДНК, окислительный стресс, накопление хромосомных аберраций и точечных мутаций, а также изменение гормонального статуса организма.

Поскольку старение кожи – многофакторный процесс, который зависит как от внешнего окружения, так и от внутреннего состояния организма, его развитие может начинаться и в молодом возрасте. Это значительно увеличивает число потенциально нуждающихся в терапии пациентов. Естественно, как следствие высокого спроса фармацевтические компании проводят многочисленные исследования и создают новые препараты, направленные на восстановление угнетенных функций кожи.

В качестве профилактических препаратов наиболее распространены UVA- и UVB-протекторы и препараты, содержащие гиалуроновую кислоту, антиоксиданты, витамины и аминокислоты, что согласуется с современными представлениями о механизмах старения. Данные ингредиенты отлично работают в качестве средств профилактики инволюционных изменений, но в клинической практике зачастую необходимы терапевтические препараты, корректирующие возрастное нарушение физиологических функций кожи.

Альтернативой препаратам на основе гиалуроновой кислоты стали синтетические пептиды, разработанные на основе природных аналогов. Есть целый ряд причин повышенного интереса к биологически активным пептидам: они играют важную роль во многих процессах, имеющих отношение к терапии дефицитов и патологических процессов в коже, таких как модуляция пролиферации и миграции клеток, воспаление, ангиогенез, меланогенез и синтез белков внеклеточного матрикса. Кроме того, пептиды в основном состоят из L-аминокислот, которые в общем случае не являются иммуногенными и легко утилизируются организмом, а также способны оказывать влияние на клетки пациентов любой возрастной группы.

В настоящее время фармацевтическая индустрия выпускает большое количество пептидов, направленных на регуляцию различных патологических процессов в коже: УФ-повреждения, воспаление, аутоиммунные реакции и др. Пептиды как относительно небольшие молекулы могут входить в состав различных форм выпуска препаратов, как топических, так и предназначенных для внутрикожного (мезотерапевтического) введения. При этом чем крупнее молекула пептида, тем целесообразнее инъекционный способ введения.

Искусственно синтезированные олигопептиды

Одними из наиболее перспективных препаратов в последние годы являются искусственно синтезированные олигопептиды. Очень интересен в качестве препарата, омолаживающего и улучшающего качество кожи, инъекционный препарат, ключевой ингредиент, которого пептид P199 (INCI name – SH-OLIGOPEPTIDE-72), – синтетический аналог пептида Wharton’s Jelly Peptide, содержащегося в Вартоновом студне – эмбриональной соединительной ткани пупочного канатика. Этот пептид состоит из 72 аминокислот, его молекулярная масса составляет около 8,4 кДа.

В результате лабораторных исследований было доказано, что пептид Р199 стимулирует пролиферацию фибробластов и стволовых клеток кожи, активирует синтез белков внеклеточного матрикса, характерных для молодой кожи, – коллагенов I, III и IV типов и фибронектина.

Снижение скорости клеточного обновления – ключевой момент в процессе старения кожи. В последние годы показано, что клеточное обновление и восстановление кожных покровов осуществляются за счет постоянно протекающих процессов пролиферации и дифференцировки стволовых клеток (СК), расположенных на базальной мембране эпидермиса и по границе волосяных фолликулов [1]. СК базального слоя эпидермиса поддерживают пул кератиноцитов [2], СК волосяного фолликула являются полипотентными, способными дифференцироваться как в кератиноциты, так и в фибробласты и другие клетки дермы [3].

Основной функцией СК является физиологическая замена отслуживших дифференцированных клеток кожи и восстановление клеточного пула. СК можно назвать «машиной регенерации», но для их активации необходимы цитокины, факторы роста и другие сигнальные молекулы, синтез которых регулируется, как СК, так и их микроокружением («нишей») [4]. Клеточное окружение – «ниша» – обеспечивает ключевые инструктивные сигналы для выбора «судьбы» клеток: сохранять идентичность СК или дифференцироваться в зрелые специализированные клетки. В стареющей коже вследствие клеточного обеднения и снижения синтетической активности клеток развивается «дефицит» цитокинов, факторов роста и других сигнальных и регуляторных молекул.

К тому же старение кожи сопровождается накоплением т.н. сенесцентных клеток, окончательно утративших способность делиться. Эти клетки секретируют комплекс провоспалительных цитокинов, способствуя формированию вялотекущего хронического воспаления, ингибирующего активность СК. Баланс сигнальных молекул таким образом становится неблагоприятным для активации пролиферации СК. Возникает необходимость внесения внешнего сигнала, изменяющего этот баланс в пользу сигнальных молекул, способствующих пролиферации СК и, соответственно, клеточному обновлению. Таким внешним сигналом и служит пептид P199.

Определяющей чертой СК является способность к самоподдержанию – генерации дочерних СК, имеющих такие же регенеративные свойства, как и родительские [5]. В коже существует несколько резервуаров СК, каждый из которых имеет свою особую «нишу» и в нормальных физиологических условиях предназначен для обновления клеточного состава в соответствующем компартменте кожи. Так, например, свои собственные СК имеются в волосяном фолликуле и служат они для периодического обновления его частей в жизненном цикле волоса. Однако показано, что эти СК являются полипотентными и при определенных условиях, таких как обширные повреждения кожи, могут использоваться для восполнения клеточного состава других компартментов кожи, например межфолликулярного эпидермиса [6]. Опубликовано множество исследований, доказывающих важность сигналов со стороны «молодой» «ниши» для самообновления, пролиферации и жизнеспособности СК [7]. Неэффективное замещение изношенных клеток взрослых тканей обусловлено снижением активности стволовых клеток, и это одна из главных причин старения.

Снижение активности СК с возрастом может быть обусловлено разными причинами: внутренним старением самих СК, уменьшением стимулирующих сигналов со стороны «ниши», накоплением ингибирующих сигналов со стороны окружающих клеток и системной среды организма. Научиться замедлять процесс старения путем проведения определенных манипуляций над самими клетками или их микроокружением значит открыть новые перспективы антивозрастной терапии.

Перспективным направлением в создании препаратов для коррекции и профилактики возрастной инволюции кожи является разработка пептидов с различным механизмом действия, в т.ч. и таких, основной мишенью для которых являются СК.

Эти механизмы могут быть направлены на следующие процессы:

1. Поддержание клеток «ниши» [8].

2. Увеличение пролиферативной активности СК.

3. Поддержание потенциала самообновления СК путем защиты ДНК [9].

Результаты серии исследований in vitro и in vivo позволяют считать, что пептид P199 – ключевой компонент препарата для мезотерапии, инициирует глубокие, продолжительные антивозрастные и регенеративные эффекты в коже, которые являются результатом активации пролиферации, миграции и дифференцировки СК (см. таблицу) [10].

Также на модели лазерного повреждения монослоя клеток было установлено, что пептид способен ускорять репарацию раневой поверхности за счет стимуляции миграционной активности клеток. Добавление олигопептида Р199 к 3Д-культуре стареющих фибробластов человека стимулировало образование сфероидов, что свидетельствует о восстановлении мезенхимо-эпителиальной пластичности клеток за счет восстановленной способности синтезировать компоненты внеклеточного матрикса (коллаген и фибронектин) в достаточном количестве для установления межклеточных контактов [11–14].

Также показано, что добавление Р199 приводит к повышению содержания в сфероидах провоспалительных факторов циклооксигеназы-1 и простагландина Е2, которые играют важную роль в патофизиологии заживления раны и которые в ряде работ рассматриваются как факторы, стимулирующие регенерацию кожи.

Помимо ключевого ингредиента Wharton’s Jelly Peptide P199 , инъекционный препарат биореструктуризант содержит высокомолекулярную гиалуроновую кислоту, комплекс аминокислот, антиоксидант тиоредоксин, витамины А, С и Е, медьсодержащий трипептид, факторы роста (эпидермальный и фактор роста фибробластов основной).

Эпидермальный фактор роста (EGF/sh-Oligopeptide-1) способствует пролиферации эпителиальных, эндотелиальных клеток. Это один из самых активных «пролифераторов», замедляет хронологическое старение кожи.

Фактор роста фибробластов основной (bFGF/sh-Polypeptide-1), положительно влияет на митотическую активность клеток кожи (действует как активатор пролиферации). Стимулирует производство компонентов внеклеточного матрикса фибробластами. Нормализует микроциркуляцию.

Трипептид меди (CG/Copper tripeptide-1) усиливает микроциркуляцию, повышает митотическую активность клеток и синтез собственного коллагена, гиалуроновой кислоты, активизируя процесс удаления поврежденных белков и их замещения. Ускоряет рост новых капилляров на участке повреждения. Является мощным противовоспалительным агентом.

Тиоредоксин (TRX/sh-Polypeptide-2) – антиоксидант: нейтрализует активность свободных радикалов, защищает мембраны клеток от оксидативного стресса. Регулирует апоптоз, повышает митотическую активность клеток.

Таким образом, на основании многочисленных научных исследований мы можем утверждать, что многокомпонентный инъекционный препарат, содержащий Wharton’s Jelly Peptide P199, обладает способностью восстанавливать регенераторные свойства стареющей кожи, а также способствует ее физиологическому омоложению, обеспечивает:

• ремоделирование – изменение на тканевом уровне, реструктурирование кожи;
• восстановление – стабилизацию параметров, характеризующих функциональную активность кожи, заживление поврежденной кожи;
• омоложение – возвращение структур и функциональных параметров кожи в состояние, характерное для более молодой кожи.

В косметологии инъекционный препарат, содержащий Wharton’s Jelly Peptide P199, предназначен для интенсивной коррекции и профилактики возрастных изменений кожи (при наличии морщин, потере тонуса и эластичности кожи, гравитационном птозе, дисхромии, ксерозе).

При этом достигаются следующие эффекты:

• выравнивается микро- и макрорельеф кожи;
• значительно повышается упругость и эластичность кожи;
• отмечается лифтинг кожи лица, периорбитальной области и шеи;
• выравнивается цвет;
• восстанавливается гидробаланс кожи.

Также инъекционный биореструктуризант, содержащий Wharton’s Jelly Peptide P199, показан для эффективной регенеративной терапии кожи: при подготовке и восстановлении кожи после лазерных шлифовок, срединных и глубоких пилингов, ожогов различного происхождения, при подготовке к пластическим операциям, проведению нитевого лифтинга, для реабилитации кожи в послеоперационный период, при комплексном лечении рубцовых изменений кожи.

Заключение

Инъекционный препарат, содержащий Wharton’s Jelly Peptide P199, прошел все необходимые испытания, подтверждающие его безопасность (отсутствие токсичности, аллергенности, мутагенности, онкогенности). Он зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения РФ как изделие медицинского назначения и официально разрешен к применению на территории РФ с 2010 г.

Биореструктуризант, содержащий Wharton’s Jelly Peptide P199, имеет усиленный терапевтический потенциал за счет эксклюзивных компонентов, действующих синергично. Препарат является первым оригинальным пептидсодержащим биореструктуризантом, который восстанавливает клеточный пул в увядающей коже эффективнее, чем классические биоревитализанты. Основной результат – омоложение и репарация кожи – достигается после курсовой терапии и сохраняется длительное время.