Influence of various factors on the formation of outcomes of bronchopulmonary dysplasia in children


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2021.1.86-90

P.B. Khishtilova, D.F. Sergienko

Astrakhan State Medical University, Department of Faculty Pediatrics, Astrakhan, Russia
Background. Today, bronchopulmonary dysplasia (BPD) is an important problem in modern pediatrics. Severe chronic lung pathology is often formed in children after BPD. It is known that the main predictors of BPD severity are gestational age, respiratory distress syndrome, duration of mechanical ventilation (MV) modes, and comorbidities. At the same time, various variants of the course and outcomes of BPD are diagnosed in a number of premature infants, despite identical nursing conditions and respiratory support modes, which dictates the need for further evaluation of pathogenetic mechanisms.
Objective. Identification of the main factors determining the outcomes of BPD in children.
Methods. The study involved 146 patients (main group) with a previously established BPD diagnosis at the age from 2 years 11 months to 4 years 1 month (3.35±0.13 years). The gestational age in children of the main group ranged from 25 to 37 weeks (30.9±2.3 weeks), weight at birth – from 562 to 2500 g (1458±458 g). Depending on the variant of the transformation of the diagnosis, the patients were divided into 2 subgroups: the first was formed by 88 children (3.7±0.43 years), in whom the restoration of morphofunctional structures with implementation in the form of recovery or recurrent bronchitis was observed; the second subgroup consisted of 58 patients (3.2±0.66 years) with unfavorable outcomes of the disease in the form of chronic bronchitis or obliterating broncholitis.
Results. The results of this study indicate that chronic lung diseases are significantly more likely to develop in patients with severe BPD, while favorable outcomes of the disease were more often observed in patients with moderate BPD. Statistical analysis showed that in children born at a gestational age of less than 31 weeks, the outcome in the form of chronic bronchitis and obliterating bronchiolitis was significantly more frequent. Analysis of the duration and modes of ventilation support showed that mechanical ventilation with strict parameters immediately after childbirth and the duration of respiratory support more than 3 weeks were among the main risk factors for the formation of BPD outcomes in the form of chronic lung diseases. The study revealed that concomitant laryngostenosis was a predisposing factor for the formation of BPD outcomes in the form of chronic lung diseases. According to our data, early (age up to one year) starts and a high frequency of respiratory viral infections in children with BPD are a predisposing factor for an unfavorable outcome of BPD in the form of chronic bronchitis, obliterating bronchiolitis, and pneumofibrosis.
Conclusion. Thus, it can be argued that the formation of chronic lung diseases as option of the BPD outcome is associated with a variant of the course of the disease, gestational age, duration and parameters of mechanical ventilation, the presence of concomitant pathology, high frequency and early start of ARVI.
Keywords: bronchopulmonary dysplasia, gestational age, mechanical ventilation

Введение

Длительное наблюдение за детьми с диагнозом «бронхолегочная дисплазия» (БЛД) свидетельствуют: заболевание носит цикличный характер, степень выраженности клинических проявлений напрямую зависит от морфологических изменений легких и ассоциированных с ними функциональных нарушений.

Анализ литературных данных говорит о том, что у большинства младенцев наблюдается постепенное восстановление дыхательных функций, улучшение состояния с купированием основных клинических симптомов, таких как одышка (как в покое, так и при нагрузке), дистанционные хрипы и кашель. В то же время пациенты с тяжелой формой БЛД могут нуждаться в длительной дотации кислорода (не только в стационаре, но и в домашних условиях) и сохранять признаки дыхательных расстройств. Именно у больных данной когорты высока вероятность трансформации БЛД в хронические формы легочных заболеваний, таких как хронический бронхит и облитерирующий бронхиолит.

Согласно определению Клас-сификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2008) [3], диагноз БЛД устанавливается у детей до 3-летнего возраста. В последующем возможна трансформация заболевания как в хронические заболевания (хронический бронхит, облитерирующий бронхиолит), так и в благоприятные исходы в виде выздоровления или рецидивирующего бронхита, характеризующихся ростом и морфофункциональным восстановлением легочной ткани.

Цель исследования: выявить основные факторы, определяющие исходы БЛД у детей.

Методы

В исследование были включены 146 пациентов (основная группа) с ранее установленным диагнозом БЛД в возрасте от 2 лет 11 месяцев до 4 лет 1 месяца (3,35±0,13 года). Дети проходили обследование и лечение на этапе пересмотра и снятия диагноза на базе ГБУЗ АО ОДКБ им. Н.Н. Силищевой отделения пульмонологии, Астрахань, с 2016 по 2019 г.

Сроки гестации у детей основной группы колебались от 25 до 37 недель (30,9±2,3 недели), масса при рождении от 562 до 2500 г (1458±458 г).

Всем пациентам диагноз БЛД установлен после 28-го дня жизни, согласно Рабочей классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009) на основании стандартных клинических и инструментальных методов исследования. Согласно классификационному подходу, у всех обследованных детей была диагностирована новая форма заболевания. При верификации тяжести течения учитывалась степень кислородозависимости, оцененная в 36 недель постконцептуального возраста детей, родившихся с гестационным возрастом менее 32 недель; на 56-й день жизни у детей с гестационным возрастом более 32 недель.

С учетом степени тяжести БЛД пациенты были разделены на 3 группы: в 1-ю вошли 14 (9,6%) детей с диагностированной с легкой формой заболевания, 2-я группа включила 72 (49,3%) ребенка со среднетяжелым течением БЛД, 3-ю составили 60 (41,1%) пациентов с диагностированным тяжелым течением БЛД.

Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению БЛД у детей (2016), исход заболевания верифицировался к 3 годам жизни. В зависимости от варианта трансформации диагноза пациенты были разделены на 2 подгруппы: первую сформировали 88 детей (3,7±0,43 года), у которых наблюдалось восстановление морфофункциональных структур с реализацией в виде выздоровления или рецидивирующего бронхита; вторую подгруппу составили 58 (3,2±0,66 года) пациентов, у которых произошло формирование неблагоприятных исходов заболевания в виде хронического бронхита или облитерирующего бронхолита.

Диагнозы (хронический бронхит, рецидивирующий бронхит и облитерирующий бронхиолит) устанавливались на основании данных комплексного клинико-инструментального обследования, согласно Классификации клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей, одобренной на специальном заседании XVIII Национального конгресса по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 12.12.2008).

На этапе пересмотра диагноза использованы клинико-анамнестические методы (включившие сбор анамнеза и жалоб, клиническое обследование с оценкой тяжести течения), лабораторные (общеклинический анализ крови, мониторинг оксигенации), инструментальные (высокоразрешающая компьютерная томография, электрокардиография, допплер-эхокардиография, бронхофонография), а также статистические методы.

Статистический анализ данных проведен с использованием программы Statistica 13.3 (StatSoft.Inc). Сравнение номинальных данных проведено с помощбю χ2-критерия Пирсона. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использован показатель отношения шансов (ОШ). Для сравнения двух независимых выборок по уровню какого-либо признака, измеренного количественно, использовался U-критерий Манна–Уитни.

Результаты

При анализе влияния степени тяжести заболевания на исходы БЛД у детей были выявлены статистически значимые различия. Так, у пациентов с тяжелым течением БЛД достоверно чаще формируются хронические заболевания легких (ОШ=7,556, доверительный интервал [ДИ]: 3,580–15,947), в то время как у пациентов со средней степенью тяжести чаще отмечались благоприятные исходы заболевания (ОШ=3,529, ДИ: 1,748–7,126) (табл. 1).

88-1.jpg (144 KB)

Анализ влияния гестационного возраста на частоту формирования хронических заболеваний (хронический бронхит, облитерирующий бронхиолит) и благоприятных исходов в виде выздоровления или рецидивирующего бронхита как исхода БЛД выявил, что у детей, рожденных в гестационном возрасте менее 31 недели, достоверно чаще в катамнезе диагностированы хронические заболевания легких (χ2=8,411; p=0,004, df=1). Несмотря на небольшую статистическую достоверность в пределах 10% наблюдается отчетливая тенденция преобладания пациентов с выздоровлением в 3-летнем возрасте при сроках гестации более 32 недель (табл. 2).

Согласно полученным данным (табл. 3), достоверных различий между группами детей с различными вариантами исходов БЛД и массой тела при рождении не выявлено.

88-2.jpg (130 KB)

По гендерному признаку больные основной когорты распределились следующим образом: 58 (59,2%) мальчиков и 30 (62,5%) девочек в первой группе пациентов; 40 (40,8%) мальчиков и 18 (37,5%) девочек – во второй. Статистически значимых различий между группами выявлено не было (табл. 4).

При анализе статистических данных установлено, что исход определяется длительностью проводимой оксигенотерапии. Выявлено, что у пациентов с респираторной поддержкой – искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) – более 3 недель достоверно чаще формировались исходы БЛД в виде хронических заболеваний легких (U=1; р<0,05, U=12,5; р≤0,05) (табл. 5).

89-1.jpg (260 KB)

Согласно анализу влияния параметров респираторной поддержки, 34 (58,6%) ребенка второй подгруппы вентилировались с применением «жестких» параметров (FiO2≥0,45; Pip≥26 см вод.ст.), тогда как 24 (41,4%) пациента находились на ИВЛ «средних» режимов (FiO2 – 0,35–0,45; Pip – 22–26 см вод.ст.). В первой подгруппе только 18 (20,5%) новорожденных находились на ИВЛ со «средними» параметрами, у остальных вентиляционные режимы определялись как «мягкие» (FiO2≥0,35, PiP≥22 см вод.ст.). Таким образом, вариант вентиляционной поддержки с «жесткими» параметрами сразу после рождения ребенка – один из основных предикторов формирования исходов БЛД в виде хронических заболеваний легких.

Коморбидная патология пациентов основной кагорты представлена врожденными пороками сердца (ВПС), поражениями центральной нервной системы (ЦНС) гипоксически-ишемического генеза, оппортунистическими инфекциями, такими как цитомегаловирусная инфекция и вирус Эпштейна–Барр, патологией ЛОР-органов в виде постинтубационного стеноза гортани (табл. 6).

ВПС в нашем исследовании представлены такими пороками, как гемодинамически значимый функционирующий артериальный, дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородок, клапанный и надклапанный стеноз митрального и аортального клапанов, гипоплазия дуги аотры, транспозиция магистральных сосудов. При оценке частоты встречаемости пороков сердца и поражений ЦНС достоверных различий между группами не выявлено. В то же время подсвязочный стеноз гортани у детей с хроническими заболеваниями легких встречался достоверно чаще (χ2=4,398; р=0,036, df=1, ОШ=4,962, ДИ: 0,965–25,500, табл. 6).

Дети с БЛД часто подвержены инфицированию респираторными вирусами. Инфекции дыхательных путей могут приводить к быстрому развитию дыхательной недостаточности. У большинства пациентов с БЛД бронхообструктивный синдром характеризуется персистирующим течением. Согласно результатам исследования, дети с хроническими заболеваниями легких достоверно чаще (более 8 раз в году, что соответствует показателю часто болеющего ребенка в возрасте до 3 лет) заболевали острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), чем больные первой группы. У пациентов первой группы ранний старт заболеваний назофарингиальной зоны вирусной этиологии до года наблюдался достоверно реже, чем у детей с хроническими бронхолегочными заболеваниями легких в катамнезе (табл. 7, 8).

Таким образом, ранний старт (до года) и высокая частота респираторно-вирусных инфекций у детей с БЛД – одни из предрасполагающих факторов неблагоприятного исхода БЛД в виде хронических заболеваний легких, таких как хронический бронхит и облитерирующий бронхиолит (χ2=5,655; p<0,05; р=0,018; df=1, χ2=14,067; р<0,001; df=1).

Обсуждение

По результатам нашего исследования выявлено, что степень тяжести заболевания ассоциирована с вариантами исходов БЛД. Так, у пациентов с тяжелым течением БЛД достоверно чаще формируются хронические бронхолегочные недуги, в то время как у больных БЛД средней степени тяжести чаще отмечались благоприятные исходы заболевания. Среди факторов, определяющих исходы БЛД, особое внимание уделяется гестационному возрасту ребенка. При анализе влияния данного фактора на морфофункциональную перестройку легочной ткани с тем или иным клиническим исходом БЛД выявлено, что у детей, рожденных в сроке менее 31 недели, достоверно чаще формируются хронические бронхолегочные заболевания. Результаты нашего исследования совпадают с рядом работ, проведенных ранее. Так в исследовании К.А. Казаковой показано влияние гестационного возраста и течения БЛД на исходы БЛД. Неблагоприятные исходы заболевания автор объясняет крайней незрелостью легочной ткани и системы сурфактанта у глубоко недоношенных новорожденных [2].

Одними из факторов, оказывающих выраженное трансформирующее влияние на архитектонику незрелых бронхоальвеолярных структур, являются длительность и режимы респираторной поддержки. В нашем исследовании дети, получавшие респираторную поддержку более 3 недель и высокую концентрацию кислорода в воздушной смеси, достоверно чаще формировали в катамнезе хронические бронхолегочные заболевания. Видимо, это связано с гибелью альвеолярного эндотелия и эндотелия капилляров, что приводит к снижению альвеоляризации и развитию фиброза вследствие повреждающего действия активных форм кислорода и баротравмы [2, 4].

В рамках поиска дополнительных предикторов исходов БЛД изучена роль коморбитной патологии. В ходе исследования выявлено, что у детей с хроническими заболеваниями легких чаще встречался постинтубационный подсвязочный стеноз гортани. По нашему мнению, данный фактор ассоциирован с нарушением дренажной функции бронхов, что приводит к пролонгации воспаления и дальнейшим морфофункциональным перестройкам респираторных отделов с формированием фиброза. В то же время в ходе нашего исследования не прослеживалась связь между вариантами исходов БЛД и сопутствующими гемодинамически значимыми пороками сердца, что, по-видимому, связано с своевременно проведенными хирургическими вмешательствами и устранением гемодинамических расстройств, усугубляющих необратимые изменения в легочной ткани.

По данным литературы известно, что дети с БЛД часто подвержены инфицированию респираторной вирусной инфекцией [1, 3]. Согласно проведенному исследованию, выявлена достоверная связь между неблагоприятным исходом БЛД и высокой частотой респираторно-вирусных инфекций, а также ранним стартом респираторно-вирусных инфекций на первом году жизни. Видимо, причинами рецидивирующего течения инфекции у детей с БЛД служат, с одной стороны, снижение показателей клеточного иммунитета, фагоцитоза и дисиммуноглобулинемия, с другой – нарушение клеточных компонентов мукоциллиарного клиренса вследствие перенесенной баротравмы.

Заключение

Таким образом, согласно полученным данным, можно утверждать, что у пациентов формирование хронических форм заболеваний легких как исходов БЛД ассоциировано с вариантом течения, гестационным возрастом, длительностью и параметрами ИВЛ, наличием сопутствующей патологии, высокой частотой и ранним стартом ОРВИ.

Вклад авторов. П.Б. Хиштилова, Д.Ф. Сергиенко – концепция и дизайн исследования. П.Б. Хиштилова – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных. П.Б. Хиштилова, Д.Ф. Сергиенко – написание текста. Д.Ф. Сергиенко – редактирование.


About the Autors


Corresponding author: Diana F. Sergienko, Dr. Sci. (Med.), Professor at the Department of Faculty Pediatrics, Astrakhan State Medical University, Astrakhan, Russia; gazken@rambler.ru
Address: 121 Bakinskaya St., Astrakhan 414000, Russian Federation


Бионика Медиа