Введение

Цитостатические препараты (цитостатики) – группа противоопухолевых препаратов, которые нарушают процессы роста, развития и механизмы деления различных клеток организма, включая злокачественные, тем самым инициируя апоптоз. Цитостатики (например, циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн) также относят к «большим иммунодепрессантам». Цитостатические препараты применяют в лечении опухолей и аутоиммунных заболеваний [1].

Скоординированный иммунный ответ может быть важен для эффективного избавления от вируса на ранних этапах инфицирования SARS-CoV-2. Однако нерегулируемый, чрезмерный иммунный ответ на более поздних этапах развития инфекции, обусловленной SARS-CoV-2 может приводить к гипервоспалительному острому повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС). При этом тяжелое течение COVID-19 характеризуется неконтролируемой активацией врожденного иммунного ответа наряду с нарушением адаптивного иммунного ответа [2].

Также существуют мнения о схожести симптомов течения клинико-лабораторных проявлений COVID-19 и аутоиммунных ревматологических заболеваний, а именно наличие артралгии и миалгии, цитопений: лейкопении (преимущественно лимфопении), тромбоцитопении, острой интерстициальной пневмонии, миокардита, вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза и цитокинового шторма, повышенного риска венозной тромбоэмболии [3]. В связи с этим оценка возможности применения препаратов, используемых в качестве лечения ревматических заболеваний, включая цитостатики, при COVID-19 актуальна.

Циклофосфамид (АТХ код L01AA01) является цитостатиком с алкилирующим механизмом действия. Цито-токсический эффект циклофосфана основан на нарушении синтеза ДНК на этапе фосфорилирования (присоединение алкильной группы СH2 к гидроксильной группе ОН фосфорной кислоты. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксический эффект циклофосфана не является фазовоспецифичным, он действует все фазы клеточного цикла [4].

Зарегистрированные показания к применению циклофосфамида включают [4]:

• применение для лечения опухолей как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами (острые и хронические лейкозы, лимфомы, множественная миелома, злокачественные солидные опухоли и др.);
• лечение реакции отторжения трансплантата;
• кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга;
• прогрессирующие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка и др.).

Возможность применения циклофосфамида при COVID-19

На сайте https://clinicaltrials.gov [5] (доступ 21.12.2020) при поиске по ключевым словам «covid» или «SARS-CoV-2»/«COVID-19»/«Cytostatic» найдено 165 клинических исследований (КИ), при этом ключевое слово «Cytostatic» применяется в отношении гормонов, различных моноклональных антител и интерферонов. При поиске по ключевому слову «Cyclophosphamide» клинические испытания (КИ) не найдены. На сайтах Всемирной организации здравоохранения (https://apps.who.int/trialsearch) и Европейского регистра исследований (https://www.clinicaltrialsregister.eu) КИ с использованием циклофосфамида при COVID-19 также не найдены [6].

При поиске на сайте библиотеки PubMed pubmed.ncbi.nlm.nih.gov по ключевым словам «Cyclophosphamide» и «Covid-19» было найдено 22 публикации. В большинстве публикаций циклофосфамид и/или другие цитостатики упоминаются в контексте сопутствующей терапии COVID-19 (у пациентов с опухолями, ревматологическими, дерматологическими заболеваниями).

В описании клинического случая пациентка женского пола 69 лет с Т-клеточной лейкемией-лимфомой (ATL) получала циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон и могамулизумаб (M-CHOP) со значительным эффектом, но на 4-м цикле такой терапии она заболела COVID-19 (ПЦР SARS-CoV-2 «+») [7]. Это был первый задокументированный случай COVID-19 у пациента с ATL. В связи с опасениями по поводу риска развития тяжелой пневмонии COVID-19 у пациентки с тяжелой иммуносупрессией она была госпитализирована. На 18-й день пациентка была выписана из стационара без последствий. Ряд статей оценивает применение иммуносупрессивных препаратов дерматологическими пациентами [8, 9] с выводами о недостаточности доказательств, подтверждающих более высокую заболеваемость и риск тяжелого течения COVID-19 у дерматологических пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты [8]. Авторы статьи по ведению пациентов с множественной миеломой во время пандемии COVID-19 не рекомендуют терапию пациентам с миеломой (со стандартным или высоким риском), а перед началом лечения всем пациентам следует проводить скрининг на COVID-19 [9].

В экспериментальной работе по изучению искусственной и генной иммуносупрессии на модели сирийских хомячков [10] животных заражали вирусом SARS-CoV-2 с развитием клинической картины инфекции COVID-19. У первой группы животных присутствовала временная и частичная иммуносупрессия, вызванная циклофосфамидом (CyP хомячки). Вторая группа хомячков имела дефицит гена активации рекомбинации (RAG2 KO), вызывающего отсутствие продукции функциональных Т- или В-клетки (постоянная иммуносупрессия). Третья группа – здоровые особи. В первой и второй группах развились клинические признаки заболевания, которые были более серьезными, чем у здоровых хомяков, в частности потеря веса, вирусная нагрузка и летальность (отмечалась только в группе дефицита гена RAG2 KO). Заболевание было более продолжительным в первой группе и было летальным для всех хомяков с дефицитом гена RAG2 KO. Исследователи сделали вывод, согласно которому функциональные B- и/или T-клетки не только важны для элиминации SARS-CoV-2 из организма, но и играют роль на ранних этапах защиты от острого заболевания. Ученые также обращают внимание на тот факт, что хомяки с ослабленным иммунитетом восприимчивы к низким дозам вируса и у них развиваются более тяжелые и длительные заболевания.

Авторы единственной найденной нами статьи, посвященной именно оценке возможности назначения циклофосфамида для ликвидации ОРДС при цитокиновом шторме на фоне инфекции COVID-19 (на 15.05.2020) считают, что ОРДС – это гипервоспалительное состояние с участием нескольких провоспалительных цитокинов, в связи с чем использование таких препаратов, как тоцилизумаб, и других таргетных моноклональных антител, нацеленных только на один цитокин, может быть недостаточно эффективным [11]. Циклофосфамид, назначаемый в качестве иммуносупрессора после трансплантации органов, устраняет быстро пролиферирующие аллореактивные Т-клетки (в обоих направлениях), при этом сохраняя медленно делящиеся регуляторные Т-клетки (Т-reg) и Т-клетки памяти [12–14]. В связи с этим авторы предполлагают, что использование циклофосфамида при ОРДС, ассоциированном с COVID-19, ударит по основе гипервоспалительного состояния, быстро истощая эффекторные Т-клетки. Авторы считают оптимальным назначение циклофосфамида в дозе 10–20 мг/кг однократно в начале острого повреждения легких до полного развития ОРДС под прикрытием антибиотиков широкого спектра действия для предотвращения бактериальных и грибковых оппортунистических инфекций, аналогично условиям трансплантации стволовых клеток. Примечание: доза 10–20 мг/кг примерно соответствует 400–800 мг/м2, что находится в пределах рекомендованных разовых доз циклофосфамида в схемах полихимиотерапии при курсовом лечении, при пульс-терапии; максимальные допустимые курсовые дозы циклофосфамида составляют 8–14 г [4]. По мнению авторов, польза применения циклофосфамида при начинающемся ОРДС на фоне цитокинового шторма превышает риски развития осложнений, связанных с его алкилирующими свойствами. Также они считают, что применение циклофосфамида является более экономичным и доступным по сравнению с применением моноклональных антител [11]. Однако на сегодня отсутствуют клинико-лабораторные прогностические критерии развития острого повреждения легких при COVID-19 и принципиальной проблемой предлагаемого в обзоре подхода является выбор правильного момента для начала терапии – не ранее, чем необходимо, но и не позднее, чем эффективно. В сочетании с очевидным риском развития выраженных нежелательных эффектов такая терапия представляется недостаточно обоснованной и небезопасной. Согласно инструкции по применению циклофосфамида, выраженный инфекционный процесс является противопоказанием к применению. Кроме того, принципиальным негативным аспектом с позиций безопасности циклофосфамида является именно неспецифичность действия (влияние на многие виды клеток организма), которую авторы обзора полагают положительной чертой препарата по сравнению с таргетными ЛС.

Также нами был найден протокол систематического обзора имеющихся данных в режиме реального времени для оценки того, представляют ли пациенты, получающие фармакологическое лечение по поводу иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, более высокий риск худших исходов при выявлении COVID-19 [15]. Среди 1498 найденных ссылок выделено одно когортное исследование, в котором сравнивали пациентов с ревматологическими заболеваниями (РЗ) и без них, у которых был диагностирован COVID-19. Пациенты с РЗ, по-видимому, имели более высокие риски госпитализации и смертности, но не было обнаружено статистической разницы между группами; госпитализация: отношение шансов – ОШ=1,17; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,6–2,29; коэффициент смертности: OШ=1,53; 95% ДИ: 0,33–7,11 (очень низкая достоверность доказательств). Пациенты с РЗ в 3 раза чаще нуждались в госпитализации в отделения интенсивной терапии с инвазивной механической вентиляцией, чем пациенты без РЗ: OШ=3,72; 95% ДИ: 1,35–10,26 (для обоих исходов; очень низкая достоверность доказательств). Необходимы дополнительные высококачественные исследования для анализа эффектов различных методов лечения иммуноопосредованных воспалительных заболеваний.

Безопасность применения

Нами не было найдено исследований, направленных на изучение безопасности применения цитостатиков, включая циклофосфамид, при лечении COVID-19. Согласно инструкции референтного препарата [4], очень частыми побочными эффектами (>1/10) являются гематологические в виде лейкопении, нейтропении, реже тромбоцитопении и агранулоцитоза, вплоть до панцитопении. Нарушения со стороны иммунной системы – иммуносупрессия. Также обращает на себя внимание риск развития инфекционных осложнений с частотой от >1/100 до <1/10, включая реактивацию других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций [4].

Риск осложнений зависит от длительности приема, дозы, пути введения препарата. В ряде статей отмечалось незначительное увеличение заболеваемости инфекциями при внутривенной пульс-терапии циклофосфамидом в сочетании с пероральными стероидами при вульгарной пузырчатке [16]. При этом у пациентов с волчаночным нефритом добавление циклофосфамида к стероидам не увеличивало риска инфекций по сравнению с использованием только стероидов, за исключением локализованного опоясывающего герпеса [17, 18]. Импульсное применение циклофосфамида без дополнительного ежедневного перорального приема было связано с более низким риском лейкопении и инфекций [19].

Заключение

1. Существуют теоретические предпосылки к применению цитостатиков, включая циклофосфамид, с целью подавления гипериммунного ответа при COVID-19, в то же время имеются данные о более высоких рисках госпитализации и смертности среди пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты.

2. В настоящее время отсутствуют результаты клинических исследований, подтверждающих эффективность препарата циклофосфамид при COVID-19.

3. Нежелательные гематологические побочные реакции циклофосфамида, иммуносупрессия и инфекционные осложнения могут оказать неблагоприятное влияние на течение COVID-19.

Дополнительная информация. Представленные рекомендации служат для поддержки клинических решений, принимаемых лечащим врачом, и не заменяют клиническое мышление врача, самостоятельный поиск последней научной информации, сверку с действующими инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Информация основана на результатах научного поиска, проведенного 24.12.2020 экспертами Центра «ФармаCOVID» на базе РМАНПО Минздрава России, Москва.