Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. Несмотря на совершенствование методов инструментальной диагностики и фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, ХСН сопряжена с высокой смертностью и необходимостью госпитализаций в связи с ее декомпенсацией. По результатам исследования ЭПОХА-ХСН наличие сохраненной фракции выброса (сФВ) левого желудочка (ЛЖ) выявлялось среди 57% больных ХСН. При этом гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) оказывались ведущим фактором риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сохраненной фракции выброса (сФВ) левого желудочка (ЛЖ) [1].

β-адреноблокаторы (БАБ) – основной класс препаратов, улучшающих отдаленный прогноз пациентов с ХСН на фоне ГБ и ИБС. Благодаря оптимизации диастолической функции и деятельности автономной нервной системы, антиаритмическому и антиангинальному действиям БАБ приводят к регрессированию ремоделирования ЛЖ [2].

В современных условиях адекватный контроль результативности медикаментозного лечения возможен с использованием лишь чувствительных диагностических методик, изучающих не только целевые эффекты на уровне отдельных органов и систем, но и функциональный резерв целостного организма – толерантность к физической нагрузке, качество жизни, способность регуляции и адаптации. Традиционные методы изучения функционального состояния (кожно-гальванические пробы, эргоспирометрия, оценка вариабельности сердечного ритма, терморегуляции и др.), как известно, не лишены недостатков. Их стандартизация часто затруднительна в связи с широким диапазоном полученных результатов. Нагрузочные пробы подразумевают достижение максимального либо субмаксимального уровня нагрузки, что не всегда целесообразно. В ряде случаев требуются применение дорогостоящей аппаратуры и высокая квалификация исследователя. Поэтому внедрение указанных методик в рутинную практику бывает затруднительным.

Одним из доступных способов определения функционального состояния считается метод количественной оценки регуляторно-адаптивного статуса (РАС), проводимый посредством пробы сердечно-дыхательного синхронизма (СДС). Аппаратное обеспечение для выполнения исследования относительно недорогое. Проба проста в освоении и не требует длительного обучения специалиста. В последние годы опубликованы результаты достаточного количества клинических испытаний здоровых лиц и пациентов с различной патологией, где оценка РАС оказалась универсальным и объективным количественным тестом. При этом определены различия РАС человека по возрастным и гендерным признакам, личностным особенностям и характеристикам темперамента [3, 4].

Возможно, особенности химического строения и дополнительные свойства БАБ могут опосредовать неодинаковые клинические эффекты и, соответственно, разнонаправленное воздействие на функциональное состояние. Сравнительное изучение влияния БАБ с различными фармакохимическими свойствами на функциональное состояние пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ ранее нигде не проводилось.

Цель исследования – определить влияние комбинированной терапии с применением бисопролола или карведилола на функциональное состояние пациентов с ХСН и сФВ ЛЖ.

Методы

Исследование проведено в 2016–2018 гг. на базе кардиологического отделения ГЬУЗ «Краевая клиническая больница № 2» Минздрава Краснодарского края. Восемьдесят человек в возрасте от 30 до 70 лет, в течение двух недель не принимавших ни одного из тестируемых препаратов, методом случайной выборки были рандомизированы в две группы. Первой группе (n=40) назначался бисопролол (Конкор, «Merck KGaA», Германия) в начальной дозе 2,5 мг/сут в 1 прием, второй (n=40) – карведилол (Дилатренд, «F.Hoffmann-La Roche Ltd.», Швейцария) в начальной дозе 12,5 мг/сут в один прием. В составе комбинированной терапии все пациенты получали квинаприл (Аккупро, «Pfizer», США) в начальной дозе 10 мг/сут в один прием.»

Дозы препаратов титровались с интервалом 2–4 недели с учетом показателей гемодинамики и индивидуальной переносимости: бисопролол до 10 мг/сут, карведилол до 50 мг/сут, квинаприл до 80 мг/сут (табл. 1).

При наличии показаний назначались аторвастатин (Липримар, «Pfizer», США) (15,5±4,9 мг/сут, n=17 и 16,2±5,2 мг/сут, n=17) и ацетилсалициловая кислота в кишечно-растворимой оболочке (Тромбо АСС, «Lannacher», Австрия) (96,4±13,4 мг/сут, n=14 и 93,8±13,3 мг/сут, n=13) соответственно.

Критерии включения: ХСН I–II функциональных классов (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association) и сФВ ЛЖ (более 50%).

Критерии исключения: ХСН III–IV ФК по классификации NYHA, ФВ ЛЖ менее 50%, любые формы ИБС, артериальная гипертензия третьей степени, синоатриальная и атриовентрикулярная блокады, декомпенсированные эндокринные расстройства и электролитные нарушения, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, беременность и лактация.

Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава Российской Федерации (протокол № 5 от 20.01.2017).

Продолжительность наблюдения составила 24 недели и предполагала повторные визиты в стационар для контроля результативности терапии. Все пациенты дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с протоколом. Исходно и через 24 недели терапии выполнялось комплексное обследование (табл. 2).

Статистическая обработка проведена методами вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD) и t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова–Смирнова. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Анализировались данные пациентов, полностью выполнивших протокол исследования.

Результаты

На фоне терапии с применением бисопролола по данным пробы СДС отмечалось снижение РАС (уменьшался индекс РАС); по данным ЭХОКС имело место уменьшение гипертрофии и улучшение диастолической функции ЛЖ: увеличивалась пиковая скорость подъема основания в раннюю диастолу (Ve´), уменьшались индекс массы миокарда (ИММ), толщина задней стенки (ЗС), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е (VE), VE/Ve´. По данным тредмил-теста и теста с ШМХ отмечалось повышение толерантности к физической нагрузке (увеличивались предельная нагрузка и расстояние ШМХ, уменьшалось двойное произведение); по данным MLHFQ имело место улучшение качества жизни; по результатам исследования плазменного уровня NT-proBNP отмечалась тенденция к снижению нейрогуморальной гиперактивации (табл. 3).

На фоне терапии с применением карведилола по данным пробы СДС повысился РАС (увеличился индекс РАС); по данным ЭХОКС уменьшилась гипертрофия и улучшилась диастолическая функция ЛЖ: увеличилась пиковая скорость подъема основания в раннюю диастолу (Ve´), уменьшились индекс массы миокарда (ИММ), толщина задней стенки (ЗС), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е (VE), VE/Ve´. По данным тредмил-теста и теста с ШМХ отмечалось повышение толерантности к физической нагрузке (увеличивались предельная нагрузка и расстояние ШМХ, уменьшалось двойное произведение); по данным MLHFQ улучшилось качества жизни; по результатам исследования плазменного уровня NT-proBNP отмечалась тенденция к снижению нейрогуморальной гиперактивации (табл. 4).

Сравнение динамики результатов исследований между группами продемонстрировало сопоставимые уменьшение гипертрофии и улучшение диастолической функции ЛЖ, повышение толерантности к физической нагрузке, снижение нейрогуморальной гиперактивации. Терапия с применением бисопролола снижала РАС и улучшала качество жизни, а карведилол повышал РАС и более выраженно улучшал качество жизни (табл. 5).

Всеми пациентами, участвовавшими в исследовании, были достигнуты стойкие целевые антигипертензивные эффекты. Побочные эффекты зарегистрированы в 13% случаев терапии с применением бисопролола: сонливость (n=1), тошнота (n=2), сухой кашель (n=2). При приеме карведилола побочные эффекты отмечались в 15% случаев: сонливость (n=2), кожный зуд (n=2), сухой кашель (n=2). Указанные проявления носили слабовыраженный и временный характер, не требовали отмены препарата или исключения из исследования.

Обсуждение

У людей в возрасте от 17 до 65 лет выявлена однонаправленная динамика показателей пробы СДС вне зависимости от пола. Преходящее снижение РАС определялось у здоровых людей при психоэмоциональном стрессе [5, 6]. РАС исследовали у пациентов с различными патологическими состояниями (язвенная болезнь желудка, сахарный диабет, онкологические заболевания и др.). У больных по сравнению со здоровыми были ниже минимальная и максимальная границы СДС, меньше ширина диапазона синхронизации, определялось снижение РАС. Успешное лечение приводило к улучшению функционального состояния и повышению РАС [7]. Показана зависимость РАС от природы желудочковых аритмий, наличия морфофункциональных кардиальных нарушений и возможного прогноза. Отмечено, что РАС пациентов с постинфарктным кардиосклерозом повышался с увеличением толерантности к физической нагрузке. Выявлены различия во влиянии на РАС терапии с применением БАБ с различными фармакохимическими свойствами у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца, пароксизмальной фибрилляцией предсердий и с суправентрикулярной тахикардией [8–10].

Бисопролол и карведилол широко применяются в кардиологической практике. Препараты подтвердили свою эффективность в ряде исследований (BIMS, BISOMET, CAPRICORN, COMET, GEMINI, CHAPS). У пациентов с ГБ и ИБС они снижают общую смертность и частоту острых коронарных событий, уменьшают ремоделирование ЛЖ, оптимизируют артериальное давление. Отличительным эффектом карведилола служит снижение периферического сопротивления сосудов, опосредуемое блокадой α1-адренорецепторов. Антиоксидантные свойства карведилола и его метаболитов препятствуют токсическому действию катехоламинов на миокард, уменьшают генерацию свободных радикалов, влияют на генетические механизмы ремоделирования сердца [11, 12].

В нашем исследовании бисопролол улучшал структурные и функциональные параметры сердца, повышал толерантность к физической нагрузке, улучшал качество жизни, но отрицательно влиял на РАС. Мы полагаем, что снижение РАС обусловлено односторонним (антиадренергическим) действием бисопролола на вегетативную нервную систему. Карведилол проявлял сопоставимые кардиопротективные эффекты и повышение толерантности к физической нагрузке. При этом прием карведилола сопровождался повышением РАС и более выраженным улучшением качества жизни. На наш взгляд, такой результат связан с меньшим его негативным влиянием на автономную нервную систему за счет дополнительных вазодилатирующих и антиоксидантных свойств.

Таким образом, изучение влияния фармакопрепаратов на функциональное состояние – перспективное научно-практическое направление ввиду смещения приоритетов в сторону персонификации лечения.

Выводы

1. Обе схемы комбинированной медикаментозной терапии оказывали сопоставимые кардиопротективные и нейромодулирующие эффекты, в равной степени повышали толерантность к физической нагрузке.

2. По сравнению с бисопрололом карведилол отличался позитивным действием на РАС и в большей степени улучшал качество жизни.

3. Применение карведилола по сравнению с бисопрололом пациентами с ХСН и сФВ ЛЖ может быть предпочтительнее с учетом положительного влияния на функциональное состояние.