Введение

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) часто используются в отношении детей для лечения боли, лихорадки и воспаления [1–3], а также могут применяться при незаращении артериального протока у новорожденных. В настоящее время на фармацевтическом рынке РФ имеются два препарата (МНН парацетамол и ибупрофен) для применения у детей с раннего возраста для лечения лихорадки, воспаления и боли, обладающих хорошей доказательной базой, характеризуются изученными профилями безопасности и переносимости у детей, одобрены к применению FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств, США) и EMEA (Европейское агентство лекарственных средств). Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) как жаропонижающее средство для детей до 12 лет; приказом Фармкомитета РФ от 25.03.1999 назначение АСК при острых вирусных инфекциях разрешено только с 15-летнего возраста [4]. Согласно рекомендациям отечественных и международных руководств, при выборе препарата следует учитывать индивидуальные особенности ребенка, такие как возраст, основные клинические состояния, сопутствующая лекарственная терапия [5].

Лихорадка – это физиологический механизм защиты. На сегодняшний день это один из наиболее распространенных симптомов у детей, обычно связанный с вирусной инфекцией [6]. Безрецептурный отпуск НПВС приводит к частым проблемам: родители стараются всеми силами снизить температуру лихорадящего ребенка до нормальных значений, вследствие чего развиваются побочные эффекты жаропонижающих препаратов [7–9].

Лечение лихорадки: опыт экспертов

Большинство экспертов поддерживают концепцию использования жаропонижающих средств в отношении детей с лихорадкой с основной целью – облегчить дискомфорт ребенка, когда он присутствует, но не достичь нормотермии [10]. Систематический обзор литературы (2017), включивший 8 исследований с участием 1632 детей, показал, что оба препарата (парацетамол и ибупрофен) одинаково эффективны для снижения температуры и дискомфорта у детей [11]. В литературных отчетах, включая два мета-анализа [12, 13], наблюдался аналогичный профиль безопасности. В мета-анализе 19 исследований не было обнаружено значительных различий между двумя препаратами в частоте побочных эффектов у детей с лихорадкой (0,82; 95% доверительный интервал – 0,60–1,12) [14].

Вопрос о применении комбинированного или попеременного использования двух препаратов (парацетамола и ибупрофена) на сегодняшний день остается спорным. Комбинированная терапия определяется как одновременное введение двух препаратов, а альтернативная терапия – это введение этих препаратов в разные моменты времени. Эпидемиологические исследования показывают, что такая практика широко распространена в разных странах среди педиатров, медсестер, фармацевтов и лиц, осуществляющих уход. В недавнем итальянском опросе 12% из 800 опрошенных педиатров заявили, что назначают комбинированные или чередующиеся рецепты [15]. Более высокая частота назначений комбинированной терапии зарегистрирована в Швейцарии (65%), США (50%), Турции (91%) и в Испании (69%) [16–18].

Неопределенность существует и в отношении вопроса о превосходстве комбинированной или альтернативной терапии (попеременное назначение двух препаратов) над терапией единственным препаратом, особенно с точки зрения уменьшения дискомфорта и профиля побочных эффектов. Специалистов беспокоит высокий риск потенциальной гепато- и нефротоксичности, вызванной аддитивным действием метаболитов лекарств у детей. На сегодняшний день недостаточно доказательств в пользу комбинированного или поочередного применения парацетамола и ибупрофена вместо монотерапии для лечения детей с лихорадкой. Представленные обновленные результаты мета-анализа G. Trippella et al. подтверждают текущие рекомендации большинства международных руководств и предостерегают от подобных назначений [19].

В Европе уже давно прицельно исследуют вопрос использования НПВС, одно из крупных исследований в рамках финансируемого Европейской комиссией проекта по безопасности НПВС (SOS) проводилось в период с 1999 по 2008 г. в отношении детей в возрасте от 0 до 18 лет. Целью данной программы было рассчитать распространенность использования НПВС среди детей по возрасту, полу, типу НПВС и календарному году в четырех европейских странах (Нидерланды, Италия, Германия, Великобритания). Исходная популяция в базах данных этих стран включила 8,3 млн детей. В целом 1,4 млн получали хотя бы один из 49 различных НПВС за время наблюдения. Ибупрофен и диклофенак были наиболее часто назначаемыми детям НПВС в этих странах. В Италии нимесулид, кетопрофен, морнифлумат и нифлумовая кислота чаще применялись у детей по сравнению с другими странами.

Платформа SOS позволила собрать информацию о большом количестве детей (1,4 млн), принимавших НПВС. Неоднородность их использования в европейских странах позволила изучить безопасность некоторых из этих препаратов для детей [20].

Желудочно-кишечные и кардиотоксические эффекты НПВС хорошо известны [21]. А вот о нефротоксических эффектах зачастую клиницисты и не подозревают из-за отсутствия характерных клинических симптомов [22].

В настоящий момент нефрологи больше других детских специалистов озабочены безрецептурным отпуском НПВС. Из-за бесконтрольного применения данной группы лекарственных средств возникает масса побочных эффектов, связанных с работой почек. НПВС могут вызывать острую почечную недостаточность за счет развития гипоперфузии клубочков и острого некроза канальцев. Изменение функции почек приводит к развитию электролитных нарушений: гипонатриемии, гиперкалиемии, почечному канальцевому ацидозу, задержке жидкости и неконтролируемой гипертензии.

Стоит отметить, что НПВС вызывают острое повреждение почек у здоровых детей без какого-либо ранее существовавшего почечного заболевания. Госпитализация по поводу острой почечной недостаточности (ОПН) не частая, но считается, что от 3 до 22% госпитальных случаев острого повреждения почек вызваны приемом НПВС [23].

Основной механизм повреждения почек – внутрипочечные гемодинамические изменения в результате ингибирования циклооксигеназ I и II с последующим снижением синтеза простагландинов. НПВС снижают почечный кровоток, блокируя опосредованную простагландинами вазодилатацию прегломерулярных артериол [24].

В случае уменьшения объема кровотока и/или ранее существовавшей почечной патологии это может приводить к ишемии почек и острому некрозу канальцев. Второй патологией, связанной с применением НПВС, является острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН) [25]. Точные механизмы этого явления остаются плохо изученными, но внепочечные проявления гиперчувствительности (лихорадка, кожная сыпь и боль в суставах), рецидив ОТИН после повторного воздействия препарата и проявления, не зависящие от дозы, позволяют предположить, что это иммуноаллергическая реакция [26]. От 3 до 7% острых повреждений почек, обнаруженных при биопсии у детей, связаны с ОТИН. Его клинические симптомы неспецифичны и включают анорексию, астению, потерю веса и расстройства пищеварения (тошноту, рвоту, боль в животе), особенно на ранних стадиях поражения почек. Почечная функция обычно восстанавливается, но у значительного процента пациентов развивается легкая степень хронической болезни почек [27].

В 2019 г. S. Clavé et al. ретроспективно проанализировали медицинские карты 100 педиатрических пациентов с подтвержденной биопсией ОПН, пролеченных с 2006 по 2016 г. во Франции. Среди 100 педиатрических пациентов с подтвержденной биопсией ОПН, получавших лечение в течение периода включения, выявлено 25 случаев ОТИН (25%), а четверо из этих пациентов (16%) недавно получали НПВС и не имели сопутствовавшей патологии. Другими словами, на побочные эффекты НПВС приходилось 4% всех случаев подтвержденного биопсией острого повреждения почек. Ни у одного из пациентов на фоне приема НПВС не было характерной клиники, все клинические симптомы были неспецифическими. У всех пациентов были боли в животе и рвота, но объем диуреза при этом оставался нормальным. Максимальный уровень креатинина в сыворотке колебался от 300 до 512 мкмоль /л с расчетным минимальным клиренсом креатинина от 12 до 26 мл/мин/1,73 м², и у одного из детей не было значительной протеинурии. На фоне проводимого лечения функция почек постепенно улучшалась у всех пациентов и только у одного, получавшего метилпреднизолон, развилось умеренное хроническое заболевание почек [28, 29].

Более широкое исследование

J.M. Misurac et al. позволило сделать вывод, согласно которому НПВС служат важной причиной острого повреждения почек у детей. В ходе работы выявлены 1015 детей с ОПН. Проведены клинические, лабораторные и рентгенологические исследования 21 ребенка, свидетельствовавшие о наличии острого канальцевого некроза, связанного с приемом НПВС. Пятнадцать из этих детей, данные которых были доступны, получали НПВС в рекомендуемых дозировках. Большему количеству пациентов младше 5 лет потребовались диализ и госпитализация в отделение интенсивной терапии, что повлекло за собой более длительное пребывание в больнице (в среднем 10 дней по сравнению с 7 у детей более старшего возраста) [30]. Тот факт, что маленькие дети с ОПН, ассоциированной с приемом НПВС, могут иметь повышенную тяжесть заболевания, позволяет сделать следующий вывод: их дозировку следует снижать как можно чаще. Нефротоксичность, связанная с НПВС, остается важной клинической проблемой и для новорожденных [31], у которых функционально незрелые почки могут оказывать значительное влияние на распределение лекарств. По тем же причинам ребенок со сниженной скоростью клубочковой фильтрации должен получать НПВС с увеличенным временным интервалом между приемами. Аналогичные меры предосторожности следует соблюдать в случае наличия только одной почки, даже если скорость клубочковой фильтрации в норме.

Интересные результаты наблюдений развития ОПН на фоне приема НПВС предоставили T. Ulinski et al. [32]. В течение 20 месяцев наблюдались 7 детей с лихорадкой, диареей и рвотой, получавших терапевтические дозы (11,5–32 мг/кг/сут) ибупрофена в течение 1–3 дней до развития ОПН. Диапазон максимального уровня креатинина в плазме составлял от 180 до 650 мкмоль/л. Одному пациенту потребовался экстренный диализ по поводу гиперкалиемии, уремии и гиперфосфатемии. Между 3-м и 9-м днями после прекращения приема НПВС и адекватного лечения, включая регидратацию, все пациенты полностью выздоровели с нормализацией уровня креатинина. После того как острая фаза была купирована, отдаленные последствия были удовлетворительными.

Длительное назначение НПВС может приводить к хроническому интерстициальному нефриту, хронической почечной недостаточности [33] и сердечно-сосудистым заболеваниям [34]. Эти случаи описаны у взрослых, а не у детей, но они также должны быть известны педиатрам.

Заключение

Подводя итог проведенному обзору, хочется акцентировать внимание на необходимости строгого соблюдения инструкции по применению препарата, выбора адекватной дозы и кратности введения НПВС в соответствии с индивидуальными особенностями ребенка, проведения разъясняющих бесед с законными представителями ребенка о показаниях и правильности назначения НПВС и, конечно, следует тщательно отслеживать нежелательные явления на фоне проведения терапии НПВС.