Введение

Псориаз – это хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи, распространенность которого в общей популяции составляет около 2% [1]. Псориатический артрит (ПсА) развивается примерно у каждого третьего больного псориазом и может сопровождаться воспалением энтезисов (энтезит) и сухожилий пальцев кистей и стоп (дактилит, теносиновит), тел позвонков (спондилит) и илиосакральных сочленений (сакроилиит) [2, 3]. В России псориазом страдают 2–3% населения (65,8 на 100 тыс.). Поражение кожи обычно отмечается до появления болей в суставах, однако у части пациентов артрит и псориаз развиваются одновременно или артрит предшествует возникновению поражения кожи. При этом четкая корреляция между тяжестью псориаза кожи и наличием ПсА отсутствует.

Современные подходы к лечению ПсА изложены в рекомендациях Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Группы по изучению и оценке псориаза и ПсА (GRAPPA) [4, 5]. У пациентов с периферическим артритом, особенно при наличии неблагоприятных прогностических признаков, таких как поражение нескольких суставов, структурные изменения, лабораторные признаки активности (высокие СОЭ и уровень С-реактивного белка) и/или внесуставные проявления, лечение целесообразно начинать с метотрексата, эффективная доза которого составляет 15–25 мг/нед. Также возможно назначение других базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).

При плохой переносимости, неэффективности или наличии противопоказаний к БПВП могут быть назначены апремиласт, ингибирующий фосфодиэстеразу 4-го типа (ФДЭ-4), и различные генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), в т.ч. ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов-12/23 (устекинумаб) и интерлейкина-17А (секукинумаб). Все указанные препараты эффективны в лечении псориаза и ПсА, оказывая благоприятное влияние на различные проявления псориатической болезни.

Апремиласт – первый представитель низкомолекулярных БПВП таргетного действия для лечения псориаза и ПсА. Он не является белком (в отличие от ГИБП), не обладает иммуногенностью и предназначен для приема внутрь (30 мг 2 раза в день). Апремиласт оказывает селективное ингибирующее действие на ФДЭ-4, которая разрушает цАМФ [6]. Увеличение содержания цАМФ в клетках, экспрессирующих ФДЭ-4, сопровождается подавлением синтеза многих провоспалительных цитокинов, в т.ч. ФНО-α, интерферона γ, интерлейкинов-12, -17, -22, -23 и хемокинов (CXCL9, CXCL10 и CCL4), которые играют роль в развитии псориаза и ПсА. Таким образом, апремиласт действует на начальном этапе воспалительного каскада и регулирует продукцию многочисленных компонентов воспалительного ответа [7].

Эффективность и профиль безопасности апремиласта для пациентов с псориазом и ПсА установлены в двух программах клинических исследований III фазы (ESTEEM и PALACE) [8]. Продемонстрирована эффективность препарата в отношении как кожных проявлений, так и симптомов ПсА. При оценке долгосрочных (4 года) данных было показано, что эффект апремиласта со временем стабильно нарастает при сохранении благоприятного профиля безопасности. На основании результатов рандомизированных клинических исследований апремиласт был зарегистрирован в США, Европейском Союзе, Российской Федерации и в других странах для лечения псориаза и ПсА у пациентов, не ответивших на терапию с применением стандартных БПВП, с непереносимостью или наличием противопоказаний к ним. Следует отметить, что в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PALACE-4 эффективность и безопасность апремиласта была также продемонстрирована у пациентов с ПсА, которые ранее не получали стандартных БПВП [9].

Отличительной особенностью апремиласта являются очень хорошая переносимость и отсутствие риска развития серьезных осложнений, в частности оппортунистических инфекций, туберкулеза, а также онкологических заболеваний. В клинических исследованиях основными нежелательными явлениями были желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота и рвота [10]. Обычно они имели легкий или умеренный характер, возникали в первые 2 недели приема препарата и разрешались в течение первых 4 недель применения. Кроме того, при лечении апремиластом встречались инфекции верхних дыхательных путей и головная боль, в т.ч. напряжения [8]. При длительном применении апремиласта (до 156 недель в исследованиях ESTEEM и до 208 недель в исследованиях PALACE) частота и тяжесть нежелательных явлений не нарастали, при этом новых нежелательных реакций выявлено не было [11, 12].

Таким образом, апремиласт – представитель нового класса малых молекул для перорального приема с уникальным внутриклеточным механизмом действия, доказанной эффективностью и благоприятным профилем безопасности. Апремиласт оказывает селективное сбалансированное воздействие на факторы воспаления при псориатическом поражении кожи и опорно-двигательного аппарата. Препарат одобрен для лечения пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами псориаза при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к базисной противовоспалительной терапии.

Эффективность и безопасность препарата была подтверждена в двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ESTEEM. В ходе этих исследований апремиласт принимали пациенты с псориазом средней и тяжелой степеней. Также апремиласт продемонстрировал безопасность и эффективность для пациентов с активным ПсА в ходе 3-летних клинических исследований PALACE-1–3. По результатам проведенных исследований препарат был зарегистрирован на территории РФ. Регистрационное удостоверение № ЛП-003819 от 05.09.2016.

По мнению зарубежных авторов, в перспективе апремиласт займет важное место в лечении псориаза и ПсА благодаря форме для перорального приема, доказанной эффективности в отношении различных форм псориаза, благоприятному профилю безопасности, отсутствию необходимости скрининга на туберкулез и постоянного мониторинга лабораторных показателей.

Как отмечают эксперты, при терапии хронических заболеваний, требующих длительного лечения, ее безопасность играет ключевую роль. По сравнению с другими препаратами системной терапии псориаза апремиласт имеет более благоприятный профиль безопасности, при длительном применении препарата нет риска серьезных инфекционных осложнений, развития онкологических заболеваний, гепатотоксичности, иммуногенности. Препарат может назначаться пациентам с сопутствующими патологиями, такими как заболевания сердечно-сосудистой системы, метаболический синдром и сахарный диабет.

Ниже представлен клинический случай терапии апремиластом пациентки с вульгарным псориазом, ПсА и онкологическим анамнезом.

Клинический случай

Пациентка Ш. 1963 года рождения считает себя больной с июня 2014 г., когда впервые появилась боль, ограничение движений и припухание в области 1-го и 5-го пальцев левой кисти, по данным рентгена – признаки остеоартроза, прием нестероидных противовоспалительных препаратов без эффекта. С октября 2014 г. беспокоят боли в шейном отделе позвоночника. Госпитализация в Краевую клиническую больницу Краснодарского края в октябре 2014 г. по поводу цервикобрахиалгии и синдрома карпального канала с недостаточным клинико-лабораторным эффектом. Отмечено повышение СОЭ до 46 мм в час, С-реактивный белок – 82 мг/л. Осенью 2014 г. отмечено появление псориатических высыпаний на коже. После консультации в КРБ № 25 направлена на госпитализацию для уточнения этиологии воспалительной арторопатии. Находилась на обследовании и лечении с 27.11 по 19.12.2014, был диагностирован псориатический артрит 3–2-й ст. Во время госпитализации появились высыпания на коже нижних конечностей, консультирована дерматовенерологом, впервые выставлен диагноз «псориаз распространенный, стационарная стадия». Выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение ревматолога по месту жительства.

Во время госпитализации в январе 2015 г. верифицированы псориатический артрит, вульгарный псориаз и назначено лечение метотрексатом по 10 мг, затем 15 мг в неделю, переносимость препарата была удовлетворительной. Последнее обострение с мая 2015 г., когда появились новые высыпания на коже туловища, верхних и нижних конечностей. Последняя госпитализация в июне 2015 г., прием метотрексата 15 мг/сут 1 раз в неделю. В начале 2017 г. у пациентки диагностировано злокачественное новообразование верхненаружного квадранта левой молочной железы (T1 NX М0). Проведено хирургическое лечение, выполнена химиолучевая терапия. Метотрексат отменен.

В апреле 2017 г. пациентка обратилась к дерматологу с жалобами на распространенные высыпания. При осмотре: на коже волосистой части головы (височные, затылочная области), туловища (грудь, спина, живот), верхних конечностей (разгибательные поверхности предплечий, локтевых суставов), нижних конечностей (передние и задние поверхности бедер, голеней, разгибательные поверхности коленных суставов) множественные, инфильтрированные по периферии бляшки ярко-красного цвета, покрытые частично прилегающими серебристыми чешуйками на поверхности. Триада Ауспитца положительная. Вокруг элементов венчик Пильнова. Деформация мелких суставов кистей и стоп. Степень тяжести псориаза с использованием основных оценочных критериев PASI – 52 балла.

Учитывая прогрессирование кожного патологического процесса со стороны кожных покровов после отмены метотрексата, выраженный суставной синдром, сопутствующее заболевание, пациентке было рекомендовано назначить препарат апремиласт.

Апремиласт был назначен по схеме титрования дозы (см. таблицу).

Уже к 14-му дню терапии апремиластом отмечена положительная динамика: уменьшение папул, шелушения, инфильтрации, PASI – 35 баллов. После 3 месяцев лечения был отмечен полный регресс высыпаний, новых элементы не появлялись, зуд был полностью купирован, оставались множественные пятна вторичной гиперпигментации в местах бывших высыпаний, отсутствие шелушения, PASI – 0 баллов.

В клиническом анализе крови отклонений не выявлено. В биохимическом анализе крови и клиническом анализе мочи – без динамики, показатели стабильны.

После 6 месяцев терапии полная ремиссия сохранялась. Ногтевые пластинки без патологических изменений.

Обсуждение

Данный клинический случай является очень интересным в связи с тем, что включает в себя сочетанную патологию. Псориаз, псориатический артрит, а так же онкологическое заболевание пациентки, сокращает спектр выбора терапии, поэтому ингибитор ФДЭ-4 является максимально безопасным препаратом в данном случае.

Заключение

Ингибиторы ФДЭ-4 активно внедряются в практику лечения дерматовенерологами псориаза среднетяжелого и тяжелого течений. Особенно актуально использование ингибитора ФДЭ-4 при сочетанной патологии, такой как ПсА и онкологические заболевания в анамнезе. Представленные наблюдения демонстрирует высокую клиническую эффективность апремиласта для пациентки с псориазом и ПсВ, ранее лечившейся по поводу рака молочной железы. Достигнута быстрая и стабильная нормализация показателей PASI. Лечение переносилось хорошо, нежелательных явлений в течение терапии не выявлено.

Можно сделать вывод, согласно которому препарат поможет полностью контролировать заболевание и улучшить качество жизни пациентов.