The experience of use of the minocycline at a daily dose of 50 mg and topical therapy in patients with acne vulgaris


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.8.36-41

L.S. Kruglova, N.V. Gryazeva

Central State Medical Academy of Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, Russia
Background. Acne vulgaris is a chronic inflammatory disease, manifested by open or closed comedones and inflammatory skin lesions in the form of papules, pustules, nodes.
Objective. Improvement of the effectiveness and safety of the therapy of severe papulopustular acne by inclusion of systemic antibiotic minocycline at a minimal daily dose of 50 mg in combination with topical fixed combination of adapalene+benzoyl peroxide in the treatment regimen in accordance with clinical guidelines.
Methods. 20 patients (16 women and 4 men) with severe papulopustular acne aged 14 to 39 years were followed-up. Depending on age, patients were divided into 2 groups: group 1 (n=11) – acne vulgaris (14–24 years old patients), group 2 (n=9) – adult acne (patients over 25 years old). All patients received a course of peroral minolexin (minocycline) at a daily dose of 50 mg for 6–8 weeks, a topical preparation (adaptalen+benzoyl peroxide) and specialized dermatocosmetics (cleansing, moisturizing). As control methods, IGA and HRQOL scales were used, as well as laboratory analysis data (complete blood count, biochemical blood test – ASAT, ALAT, GGTP, ANA).
Results. Against the background of the therapy, 7 (64%) patients of the first group achieved complete clearance of the skin – IGA=0,4 (36%) – practically clear skin – IGA<1. In 5 (56%) patients of the second group, complete clearance of the skin was achieved – IGA=0, in 4 (44%) – practically clear skin – IGA<1. According to the HRQOL questionnaire, in patients of first group self-perception indicators improved by 42.7%, emotional sphere indicators – by 37%, social sphere ones – by 38.7%, acne symptoms – by 44%. In patients of the second group, self-perception indicators improved by 53%, emotional sphere indicators – by 41.7%, social sphere indicators – by 47.4%, acne symptoms – by 51.6%. In general, according to the HRQOL scale, there was an improvement in patients of the first group by 40.5%, in patients of the second group by 48.6%. During the whole follow-up period, there were no adverse events requiring cancellation or correction of the prescribed therapy.
Conclusion. Minolexin (minocycline) at a daily dose of 50 mg is a highly effective and safe drug for the treatment of patients with severe papulopustular acne and can be recommended for widespread use in clinical practice, including in combination with topical therapy with a fixed combination of adapalene+benzoyl peroxide.
Keywords: minocycline, minolexin, antibacterial therapy, acne vulgaris, fixed combination of adapalene+benzoyl peroxide, severe papulopustular acne

Актуальность

Акне вульгарное (аcne vulgaris) – хроническое воспалительное заболевание, проявляющееся открытыми или закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов. Приблизительно 95% мировой популяции переносят акне в течение жизни [1]. В 2010 г. акне занимало восьмое место среди самых распространенных заболеваний в мире [2], в то же время акне является самым распространенным дерматологическим заболеванием (13,2% всех консультаций дерматологов) [3].

Акне может наблюдаться в любой возрастной группе, однако чаще всего оно развивается в подростковом возрасте. Это мультифакториальный дерматоз, в патогенезе которого важную роль играют генетически обусловленная гиперандрогения и генетически детерминированный тип секреции сальных желез. Выделяют 4 основных звена патогенеза акне: увеличение продукции кожного сала, избыточный фолликулярный гиперкератоз, размножение Cutibacterium acnes и воспаление. Воспаление при акне первично, присутствует при всех формах и предшествует фолликулярному гиперкератозу, а С. acnes принимают активное участие в формировании микрокомедонов. В патогенезе акне задействовано множество различных медиаторов воспаления, часть которых активируется при пролиферации бактерий С. acnes (штаммы, участвующие в патогенезе акне, отличаются от штаммов здоровой кожи) в закупоренном протоке сальной железы [4–6].

По современной классификации выделяют четыре степени тяжести: комедональное акне, папуло-пустулезное средней и тяжелой степеней тяжести (при последнем в клинической картине могут быть единичные узлы) и очень тяжелое акне (узловатое, конглобатное, кистозное).

Тактика ведения пациентов зависит от степени тяжести, эффективности предыдущего лечения (если уже проводились курсы терапии) и качества жизни (например, при экскориированных акне даже при минимальных проявлениях акне может рекомендоваться системный ретиноид). В актуальных рекомендациях пересмотрены вопросы применения системных и топических антибиотиков (АБ), что связано с проблемами антибиотикорезистентности. Наибольшая частота встречаемости антибиотикорезистентности отмечается у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением акне [7]. Так, по данным ряда авторов, чувствительность штаммов С. аcnes к доксициклину составляла 28,8%, к тетрациклину – 31,1%, к эритромицину – 53,3%, к клиндамицину – 51,1% [8]. В связи с этим не рекомендуется использовать АБ в виде монотерапии, длительность курсов должна быть ограничена по времени до 8 недель, следует избегать назначения АБ для поддерживающей терапии и одновременного применения системных и топических АБ, особенно разных по химической структуре [9].

В последние годы наметилась тенденция к использованию противовоспалительных доз АБ в лечении пациентов с акне, в то же время указывается на необходимость применять бензоил пероксид (БПО) или фиксированную комбинацию адапален+БПО в терапии акне, показавшие эффективность даже при наличии антибиотикорезистентных штаммов Л.С. Круглова, Н.В. Грязева [7, 9].

В плане системной терапии акне из антибактериальных препаратов перспективным можно считать миноциклин (7-диметиламино-6‐диметил‐6‐дезокситетрациклин), наиболее часто назначаемый АБ при акне, который является полусинтетическим аналогом тетрациклина второго поколения [10]. Миноциклин обладает широким спектром антибактериального действия, включающий и грамположительную, и грамотрицательную флору, в т.ч. штаммы, устойчивые к пенициллинам и цефалоспоринам (стафилококки, стрептококки и т.д.). Препарат имеет лучший, чем тетрациклины первого поколения, фармакокинетический профиль; он полностью всасывается при приеме внутрь, и у него высокая биодоступность за счет липофильности [11]. Необходимо отметить, что прием пищи не влияет на биодоступность миноциклина. Препарат имеет высокий профиль безопасности и достаточно хорошо переносится. К наиболее распространенным побочным эффектам относятся тошнота, головокружение, полностью обратимые при прекращении приема препарата [12]. Миноциклин обладает противовоспалительным, антиапоптотическим и иммуномодулирующим действиями, а также, как было показано, нейропротективной активностью [13–15]. Путь CD40/40L регулирует ряд воспалительных процессов. Миноциклин снижает уровень CD40L на Т-клетках, тем самым оказывая противовоспалительное действие. Эти свойства не зависят от его антимикробной активности. Описанные неантимикробные свойства также объясняются способностью миноциклина ингибировать активность ключевых ферментов, таких как каспаза‐1 и -3, и усиливать BcL‐2 [16, 17]. Многие фармакологические преимущества миноциклина перед тетрациклинами первого поколения (окситетрациклином и тетрациклином) объясняются его повышенной растворимостью в липидах. Больший процент препарата всасывается из желудочно-кишечного тракта, и сывороточный период полувыведения увеличивается на несколько часов. Считается, что устойчивый уровень в крови способствует более высокой концентрации в коже и повышенному проникновению в кожный себум, хотя эта точка зрения спорна [18].

В результате высокой биодоступности миноциклина возможно использование более низких доз, что минимизирует риск развития нарушений колониальной резистентности [14].

Согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов по лечению акне вульгарного, миноциклин рекомендован в лечения узловатого акне умеренной и тяжелой степеней тяжести; конглобатного акне средне-тяжелой и тяжелой форм в дозе 50–200 мг/сут с общей длительностью терапии не более 8 недель (уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 2) [19]. Однако исследований по применению низких доз миноциклина в комбинации с топической терапией в доступной литературе нет, что определило цель данного исследования.

Цель исследования: повышение эффективности и безопасности терапии папуло-пустулезной формы акне путем включения в схему лечения системного антибиотика миноциклин в минимальной суточной дозировке 50 мг в сочетании с топической фиксированной комбинацией адапален+БПО в соответствии с клиническими рекомендациями.

Методы

В работе проводилась оценка эффективности и безопасности применения миноциклина в суточной дозировке 50 мг в комбинации с топической терапией фиксированной комбинацией адапален+БПО пациентов с папуло-пустулезным акне тяжелой степени.

В Российской Федерации с 2012 г. зарегистрирован и успешно применяется единственный препарат миноциклина – Минолексин капсулы по 50 и 100 мг № 20 в упаковке (производитель – АО «АВВА РУС», Россия). Под наблюдением находились 20 пациентов в возрасте от 14 до 39 лет. Среди них 16 женщин и 4 мужчин. В зависимости от возраста пациенты были распределены на 2 группы: 1-я (n=11) – вульгарное акне (пациенты 14–24 лет), 2-я группа (n=9) – акне взрослых (пациенты старше 25 лет). Все пациенты получали курс миноциклина в дозе 50 мг в сутки перорально в течение 6–8 недель, топический препарат (адапален+БПО) и специализированную дерматокосметику (очищение, увлажнение).

Оценка эффективности проводилась с учетом динамики показателей шкалы IGA (Investigator’s Global Assessment) [20]. В соответствии с данной шкалой эффективность определялась при IGA 0 (полное очищение) или IGA 1 (почти полное очищение) либо при улучшении на 2 балла по сравнению с исходным показателем. Кроме того, оценивалось влияние акне на качество жизни. Для этого использовался индекс HRQOL (Health-related quality of life). Была проведена оценка по 5-балльной шкале по четырем аспектам: самовосприятие, эмоциональная сфера, социальная сфера, симптомы акне [21].

Мониторинг безопасности включал общий и биохимический анализ крови (до терапии, через 1, 2 месяца от начала терапии). В биохимическом анализе крови определялись аспартатаминотрасфераза (АСАТ), аланинаминотрансфераза (АЛАТ), γ-глутамилтрансфераза (ГГТП), антинуклеарные антитела (ANA), такие нежелательные явления, как головная боль, тошнота, рвота, диспептические явления, пигментация, гепатотоксичность, волчаночно-эритематозно-подобный синдром.

Результаты

В соответствии с динамикой индекса IGA результаты 1-й группы были следующими: у 7 (64%) пациентов отмечено полное очищение кожи – IGA=0, у 4 (36%) – практически чистая кожа – IGA<1. Во 2-й группе у 5 (56%) пациентов отмечено полное очищение кожи – IGA=0, у 4 (44%) – практически чистая кожа – IGA<1 (рис. 1).

38-1.jpg (65 KB)

По данным опросника HRQOL, у пациентов 1-й группы показатели самовосприятия улучшились на 42,7%, эмоциональной сферы – на 37%, социальной сферы – на 38,7%, симптомы акне – на 44% (рис. 2).

У пациентов 2-й группы показатели самовосприятия улучшились на 53%, эмоциональной сферы – на 41,7%, социальной сферы – на 47,4%, симптомы акне – на 51,6% (рис. 3).

Суммарно, по данным шкалы HRQOL, имело место улучшение у пациентов 1-й группы на 40,5%, у пациентов 2-й группы на 48,6% (рис. 4).

39-1.jpg (208 KB)

Изменений со стороны формулы крови ни у одного пациента не было отмечено. Показатели АСАТ, АЛАТ, ГГТП у части (15%) пациентов через месяц имели тенденцию к увеличению, но не превышали 10% от исходных значений.

Данная отрицательная динамика не требовала отмены препарата и назначения гепатопротективной терапии. Уровни печеночных ферментов на протяжении всего периода наблюдения оставались в пределах нормы. Показатели ANA у пациентов групп исследования за период наблюдения не менялись. Среди побочных эффектов отмечались головная боль (5%), тошнота (10%), которые носили временный характер и не требовали специальной коррекции.

Обсуждение

Системные антибактериальные средства включены Американской академией дерматологии (ААД), Европейской академией дерматологии и венерологии (ЕАДВ), Российским обществом дерматовенерологов и косметологов (РОДВК). Миноциклин одобрен FDA и включен с 2012 г. во все зарубежные руководства в Европе, Америке, и Китае [1, 7, 19]. Миноциклин обладает широким спектром антибактериального действия, включающим и грамположительную, и грамотрицательную флору, в т.ч. штаммы, устойчивые к пенициллинам и цефалоспоринам (стафилококки, стрептококки и т.д.), которые помимо C. acnes могут играть определенную роль в поддержании воспаления при акне.

Основная проблема антибиотикотерапии – это растущая резистентность микроорганизмов ко всем антибиотикам, которая развивается и у C. acnes. Однако к миноциклину в настоящее время редко развивается резистентность. По данным современных исследований, резистентность C. acnes к эритромицину составляет 98%, к клиндамицину – 98,4%, к азитромицину – 100%, к тетрациклину – 30,8%, к доксициклину – 44,2%, к левофлоксацину – 9,6%, к миноциклину – 1,9% [22].

Миноциклин – наиболее липофильный антибиотик группы тетрациклинов, поэтому он легко преодолевает липидный слой мембраны бактериальной клетки – один из основных механизмов антибиотикорезистентности бактерий. Нужно учитывать, что миноциклин не применялся широко в России, следовательно, подавляющее большинство патогенных микроорганизмов не успело выработать резистентность. Кроме того, у миноциклина отсутствует перекрестная резистентность с другими препаратами тетрациклинового ряда и, следовательно, сохраняется чувствительность к миноциклину патогенных микроорганизмов, устойчивых к другим препаратам тетрациклинового ряда [23–25].

Эффект миноциклина в лечении акне не является дозозависимым, в связи с этим рекомендуется дозировка 50 мг/сут [26], при этом рядом авторов было показано, что при применении 1 мг/кг/сут (по сравнению с дозой 2 и 3 мг/кг/сут) частота развития побочных эффектов сопоставима с плацебо [27].

Несомненным преимуществом миноциклина является минимальное повышение фоточувствительности кожи по сравнению с другими тетрациклинами, поэтому препарат может назначаться в лечении пациентов с акне в течение всего года [28].

Выводы

  1. Системный антибактериальный препарат миноциклин высокоэффективен в сочетанном применении с фиксированной комбинацией адапалена+БПО у пациентов с папуло-пустулезным акне тяжелой степени, что подтверждается результатами проведенного клинического исследования.
  2. В результате проведенной терапии суммарно у 12 (60%) пациентов с папуло-пустулезным акне тяжелой степени было достигнуто полное очищение кожи – IGA=0 и у 8 (40%) пациентов была достигнута практически чистая кожа – IGA<1.
  3. Качество жизни пациентов с папуло-пустулезным акне тяжелой степени значительно улучшилось в результате проведенной терапии с включением миноциклина, о чем свидетельствуют индекс шкалы HRQOL (улучшение у пациентов 1-й группы на 40,5%, а у пациентов 2-й группы на 48,6%.
  4. Терапия антибактериальным препаратом миноциклин в сочетанном применении с фиксированной комбинацией адапалена+БПО является безопасной, о чем свидетельствуют результаты общего и биохимического анализа крови до и после лечения, а также отсутствие нежелательных явлений у пациентов, в т.ч. диспепсических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Источник финансирования

Статья опубликована при поддержке АО «АВВА РУС», Россия.


About the Autors


Corresponding author: Larisa S. Kruglova, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Dermatovenereology and Cosmetology, Central State Medical Academy of Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow, Russia; e-mail: kruglovals@mail.ru
Address: 19, build. 1A, Marshal Timoshenko str., Moscow 121359, Russian Federation


Бионика Медиа