Эпидемиология

Атопический дерматит (АтД) встречается среди 3% взрослого населения, чаще отмечается среди женщин, реже – среди мужчин и фиксируется повсеместно. У детей AтД выявляется в 20% случаев, помимо этого отмечается обратно пропорциональная связь частоты заболевания и возраста детей, регистрируется трехкратное увеличение случаев AтД за период с 1960 г. по настоящее время [1, 2].

По данным, полученным S. Nutten, распространенность АтД в промышленно развитых городах за последние 30 лет увеличилась в 2–3 раза, что указывает на роль факторов окружающей среды в патогенезе заболевания [3].

При исследовании распространенности АтД у детей J.A. Odhiambo et al. выявили, что у детей 6–7 лет распространенность заболевания колеблется от 0,9% в Индии до 22,5% в Эквадоре, в то же время у детей в возрасте 13–14 лет в Китае и Колумбии распространенность варьируется от 0,2 до 24,6% соответственно. АтД встречается более чем у 15% обследованных детей и выявлен в 4 из 9 исследуемых регионов, включая Африку, Латинскую Америку, Европу (Финляндия) и Океанию [4].

В то же время J. Mallol et al. отмечают, что частота AтД достигла своего максимума и число случаев в таких странах, как Великобритания и Новая Зеландия, стабилизировалась, незначительные изменения наблюдаются у детей разных возрастных групп. По мнению исследователей, продолжается рост заболеваемости АтД у детей 6–7 лет по отношению к детям 13–14 лет в государствах Латинской Америки и Юго-Восточной Азии [5].

При исследовании распространенности АтД среди взрослых S. Barbarot et al. выявили, что AтД среди мужчин в среднем встречается в 3,9% случаев, среди женщин – в 4,9%, при этом в США и Канаде – в 2,6 и 3,5% соответственно, в 3,5 и 4,4% – в странах ЕС; в Японии – в 2,1% среди женщин и в 1,5% случаев – среди мужчин. Наблюдается также уменьшение числа случаев АтД по мере увеличения возраста больных. Отмечаются некоторые региональные особенности течения АтД в городах и сельской местности. Тяжесть АтД коррелируется с масштабом региона, но доля тяжелых случаев всегда ниже, чем таковая AтД со средним и легким течением [6].

В многоцентровом исследовании, выполненном под руководством W.T. Shearer в США в 2012 г. с привлечением более 1367 детей в возрасте от 7 до 16 лет, больных AтД и бронхиальной астмой, из которых с подтвержденной ВИЧ-инфекцией были 806 человек, выявлено, что среди ВИЧ-инфицированных детей AтД был более распространен, чем среди детей без ВИЧ-инфекции (31 против 22%; p=0,009). При сравнении частоты встречаемости AтД среди ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных больных заболеваемость AтД была выше на 30% в группе ВИЧ-позитивных, помимо этого медикаментозная терапия в группе ВИЧ-инфицированных больных была необходимой 38% больных, без ВИЧ – в 26% случаев. Сочетание АтД и бронхиальной астмы в группе детей с ВИЧ-инфекцией отмечено в 41% случаев, в то время как в группе без ВИЧ – в 29% (p=0,010) [7]. По мнению других исследователей, заболеваемость AтД среди ВИЧ-инфицированных не превышает таковую в популяции. Так, A. Friedman et al.. считают, что распространенность AтД среди ВИЧ-больных такая же, как и в популяции без ВИЧ, и составляет от 10 до 17% случаев [8].

Таким образом, распространенность AтД составляет среди детей 20%, среди взрослых – 3%, неравномерно распространена по континентам и странам, отмечается увеличение заболеваемости AтД в крупных городах по отношению к сельской местности, при этом среди взрослого населения чаще болеют женщины. Клинические проявления AтД уменьшаются с возрастом. Существенное влияние на течение AтД оказывают факторы внешней среды, а также ВИЧ-инфекция. Среди детей, больных ВИЧ, AтД встречается на 30% чаще, чем среди детей без ВИЧ, значительно чаще отмечается сочетание AтД и бронхиальной астмы и больше ВИЧ-инфицированных с АД нуждаются в медикаментозном лечении.

Этиология

AД рассматривается как генетически обусловленное аутоиммунное воспалительное заболевание (IMIDs,) характеризующееся нарушением дифференцировки кератиноцитов в эпидермисе.

Ведущую роль в развитии заболевания отводят генетическому фактору. Так, по мнению D.P. Strachan et al., наследуемость AтД составляет 72% [9, 10]. Одну из ведущих ролей в развитии АтД играет функциональная несостоятельность филаггрина, приводящая к нарушению кератинизации кожи. Исследования генов при АтД показали повышение активности белков S100 и угнетение выработки лорикрина и филаггрина [2]. Филаггрин (FLG) – это белок в эпидермисе кожи, ограничивающий потерю воды через роговой слой уже в эмбриональном периоде развития человека [11]. Изменения в структуре гена FLG служат главным фактором в «атопическом марше» и формировании AтД [12]. Помимо этого филаггрин принимает участие в сенсибилизации кожи и формировании бронхиальной астмы [13, 14].

Изменения в гене FLG, расположенном на 1-й хромосоме в локусе 1q21.3, по мнению исследователей, имеют некоторые особенности. Так, ноль-мутации филаггрина выявлялись среди 22,2% афроамериканских детей (n=35), из которых у 18 был диагностирован АтД [15]. В то же время M. Woźniak et al. при обследовании 120 европейцев, половина из которых страдали AтД, такие изменения нуклеотидной последовательности выявили у 30% больных [16]. Мутационные отклонения в гене FLG вызывают снижение экспрессии филаггрина, что в свою очередь ведет к уменьшению образования продуктов его деградации и как следствие – микробиотические и кислотные нарушения (рН) на коже пациентов, страдающих AД [17].

Помимо этого изменения гена FLG могут приводить к развитию вульгарного ихтиоза с сухостью и зудом кожи [18].

Кроме генетической предрасположенности важную роль в развитии AтД отводят некоторым инфекциям, в частности золотистому стафилококку (Staphylococcus aureus), активность которого зависит от многих причин, в т.ч. и от фактора защиты β-дифензин-3 (HBD-3), продуцируемого клетками эпидермиса. Активность S. aureus развивается из-за подавления способности кератиноцитами мобилизовывать фактор HBD-3 в связи с изменениями уровня CD4+-лимфоцитов в коже больных АтД и ингибирования интерлейкинов ИЛ-4 и -13. В то же время Z. Li et al. отмечают изменение количества некоторых цитокинов в коже, в частности усиление экспрессии ИЛ-1β, -6 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) за счет активации Th2 иммунного ответа пациентов с избыточной колонизацией кожи S. aureus. Цитокины ИЛ-1β, -6 и ФНО-α, выделяемые кертиноцитами и другими резидентными клетками, активируют клеточные сигнальные пути сосудистого эндотелия, взаимодействуя с мембранными рецепторами. Это приводит к изменению состояния самой сосудистой стенки, после чего иммунокомпетентные воспалительные клетки активно привлекаются в кожу [19, 20].

На начальном этапе развития АтД преобладает выработка цитокинов ИЛ-4, -13, регулирующих синтез иммуноглобулина Е (IgE) и адгезию рецепторов на эндотелии сосудов, в то время как при хронизации АтД преобладает ИЛ-5, контролирующий созревание эозинофилов. Помимо этого при длительном течении АтД цитокин CX3CL1 (фракталкин), гормон монокин, продуцируемые кератиноцитами, активно привлекают в кожу Th1-клетки и способствуют насыщению очагов воспаления эозинофилами и макрофагами. Также важную роль в формировании АтД играет ИЛ-31, относящийся к семейству gp130/ИЛ-6 цитокинов, уровень которого связан с интенсивностью зуда кожи у больных АтД [2].

Количество ИЛ-6 у больных ВИЧ-инфекцией повышено, он регулирует образование CD4+лимфоцитов и ряд других иммунологических процессов в клетке [21].

У ВИЧ-инфицированных больных исследователи отмечают недостаток дифензина HBD-3, количество которого прямо пропорционально коррелирует с состоянием иммунного статуса больных [22]. Это в свою очередь приводит к увеличению количества колоний S. aureus на коже и в кишечнике и оказывает существенное влияние на утяжеление течения AтД у ВИЧ-инфицированных больных [23].

При исследовании колонизации кожных покровов S. aureus у ВИЧ-инфицированных больных и здоровых людей, A. Shet et al. отмечают, что среди 160 обследованных (107 из которых были ВИЧ-инфицированными) кумулятивная распространенность S. aureus среди ВИЧ-инфицированных составила 16,8% (95% доверительный интервал [ДИ]: 10,2–24,8). При этом среди ВИЧ-негативных больных (n=53) кумулятивная распространенность S. aureus составила 5,8% (95% ДИ: 1,3–14,7) [24].

Помимо этого, по мнению исследователей, нарушения в кожной микробиоте ассоциируются с обострением заболевания. При изучении связи тяжести течения заболевания (индекс SCORAD) с разнообразием (составом) микробных сообществ (индекс Шеннона) было выявлено, что тяжесть течения AтД вызвана уменьшением бактериального разнообразия в микробиоте кожи. Исследование проводили на коже локтевых складок и подколенных ямок, сравнивали интенсивность воспаления (в кожных биоптатах) и состав кожной микробиоты (выполненный методом секвенирования 16 rRNA) у 12 детей в возрасте от 2 до 15 лет, выявлена обратная корреляция (р=-0.57; р<3,6×10-4) этих признаков [25].

Не менее значимую роль в формировании AтД отводят кишечной микробиоте, активно участвующей в ряде метаболических и иммунологических изменений у больных [26, 27]. По мнению исследователей, кожная и кишечная микробиоты плотно взаимосвязаны. Так, метаболиты, образующиеся вследствие нарушения обмена ароматических кислот в кишечнике, вызванного дисбактериозом Clostridium difficile, в конечном итоге накапливаются в коже и приводят к дисрегуляции эпидермального барьера и нарушению дифференцировки кератиноцитов [28]. Высокие дозы para-cresolа, образующегося в кишечнике и поступающего в капиллярное русло, приводят к нарушению водного баланса и изменению апоптоза кератиноцитов [29]. Помимо этого метаболиты, поступающие в кровь из кишечника, приводят к нарушениям активности CD4+-, CD8+-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток в эпидермисе с последующими нарушениями ими регуляции выработки провоспалительных цитокинов и к обострению АтД [30]. M. Lindberg et al. считают, что состав микробиоты кишечника и ее роль в формировании AтД определяются суперантигенами различных штаммов S. aureus [31].

Кроме того, H. Song et al., исследуя бактериальный состав фекальных масс больных АтД, отмечают важную роль бактерий вида Faecalibacterium prausnitzii в патогенезе АтД. Вызванный этим видом бактерий дисбактериоз кишечника нарушает состояние слизистой оболочки и снижает количество короткоцепочечных жирных кислот SCFA (бутирата и пропионата) в кишечнике, в результате развивается неконтролируемое воспаление в стенке кишечника [32].

D.B. Gootenberg et al. считают изменения в слизистой оболочке кишечника у ВИЧ-инфицированных больных одним из важных патогенетических звеньев при формировании системного воспаления. Так, бактериальные семейства Enterobacteriaceae и Erysipelotrichaceae в кишечнике обладают более выраженным патогенным потенциалом за счет качественных и количественных изменений в бактериальном составе, чего не было при угнетении семейств Bacteroidaceae и Ruminococcaceae с их противовоспалительной активностью в поддержании гомеостаза кишечника. Одномоментно у этих больных выявлялись изменения в вирусном токсоне кишечника за счет значительного повышения содержания Adenoviridae и Anelloviridae. Указанные микробиотические изменениях напрямую коррелировали с воспалительными маркерами sCD14, sCD163 и ИЛ-6, ответственными за изменения в коже больных AтД [33].

По мнению Wei Lu et al., существует выраженная связь между микробиотой кишечника и содержанием CD4+-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных. Так, было определено, что нарастание общего количества бактерий, продуцирующих бутират в кишечнике, приводит к нарушению регенерации слизистой оболочки кишечника с последующими иммунологическими изменениями. Отмечалось, что при содержании CD4+-лимфоцитов менее 350 клеток/мл было низкое содержание бактерий F. prausnitzii и неклассифицированных Subdoligranulum spр., при этом было больше бактерий рода Prevotella и меньше колоний Bacteroides у больных ВИЧ относительно здоровых лиц [34].

Похожие результаты получили H. Imlay et al. Они показали, что у ВИЧ-инфицированных больных по мере нарастания иммуносупрессии в случае снижения числа CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мл количество Clostridium difficile в кишечнике нарастает (отношение шансов [ОШ]=15,17, 95% ДИ: 1,31–175,9; p=0,021) [35].

Таким образом, важными патогенетическими звеньями в развитии течения AтД у ВИЧ-инфицированных больных считают наследственность, взаимосвязь кишечной микробиоты и иммунного статуса этих больных, бактериальный состав кишечной и кожной микробиот, оказывающих выраженное влияние на проявления AтД у ВИЧ-позитивных больных.

Клиника

На сегодняшний день не существует единого патогномоничного признака или лабораторного теста для подтверждения диагноза AтД. Диагноз AтД выставляется на основании признаков, описанных J.M. Hanifin, G..Rajka в 1980 г.

Главные признаки:

• зуд;
• высыпания на лице и/или разгибательных поверхностях у детей;
• лихенификация сгибательных поверхностей у детей старшего возраста;
• тенденция к хроническому или рецидивирующему дерматозу;
• атопия в анамнезе (астма, аллергический ринит, атопический дерматит).

Другие типичные признаки:

• сухость кожи;
• складки Денни–Моргана (складки под краем нижнего века);
• гиперпигментация в периорбитальной зоне;
• белый отрубевидный лишай;
• бледность лица;
• вульгарный ихтиоз;
• усиление кожного рисунка на ладонях и подошвах;
• белый дермографизм;
• конъюнктивит;
• кератоконус (коническое выпячивание роговицы);
• передние субкапсулярные катаракты;
• высокий уровень IgE в сыворотке крови;
• кожная реакция немедленного типа при тестировании с аллергенами [36].

H.C. Williams et al. в 1994 г. в составе группы экспертов определили минимальное число признаков, необходимых для постановки диагноза АтД.

В их число вошли анамнестические данные, наличие сухости кожи, начало заболевания в возрасте до 2 лет, лихенификация или высыпания на коже сгибательных поверхностей локтевых суставов и/или подколенных ямок [37].

На сегодняшний день общепринятой единой классификации AтД не существует.

По Международной классификации болезней 10-го пересмотра выделяют L20.8 – Другие атопические дерматиты; L20.9 – АтД неуточненный.

Манифестация AтД начинается у детей на первом году жизни. В течении заболевания выделяют три стадии:

1. Младенческую стадию AтД наблюдают с периода новорожденности до 2 лет. При осмотре детей отмечают наличие папул, микровезикул с мокнутием и эксудацией различной интенсивности; изменения чаще выявляют на коже лица (щеки), реже – на конечностях; отмечается экссудация, гиперемия в указанных зонах. Некоторые дети покрываются пузырями различного размера, их число варьируется от единичных до множественных, содержимым пузырей является серозный эксудат. Крышка пузырей при незначительной травматизации может вскрываться с образованием «экзематозных колодцев». Большинство пузырей имеет небольшой размер (около 1 мм), они бескапсульные, слегка возвышающиеся над уровнем кожи, мягкие при пальпации, умеренно округлые, располагаются или в виде единичных образований, или небольшими группами. Детей беспокоит зуд в очагах, вследствие этого на пораженных участках заметны следы расчесов, покрытых серозно-кровянистыми корками, при присоединении вторичной инфекции они переходят в гнойные корки. Очаги поражения при AтД (чаще щеки) расположены симметрично. Ограниченные формы AтД, как правило, наблюдаются на коже лица, при диссеминации процесса очаги распространяются на туловище и конечности.

Примерно у трети больных детей наблюдается эритематозно-сквамозной форма AтД, для которой специфичны умеренная гиперемия, незначительная инфильтрация и легкое мелкопластинчатое шелушение кожи, чаще эти проявления фиксируются на голове.

2. Детскую стадию выделяют у детей от 2 до 12 лет, страдающих AтД, в которую переходит предыдущая младенческая, и эта стадия может продолжаться до подросткового периода.

У больных отмечаются уменьшение эксудации в очагах воспаления, более выраженная гиперемия. Одновременно усиливаются сухость кожных покровов и интенсивность кожного рисунка. Появляется лихенификация. У детей в предпубертатном периоде чаще выделяют эритематозно-сквамозную форму AтД. Лихенификация выявляется на коже складок конечностей, ягодицах, на тыльной поверхности кистей и стоп. Для этой стадии характерны изменения на коже лица: усиление сухости, гиперпигментация и складчатость век, отмечают складки Денни–Морганат (складки кожи под краем нижнего века). Помимо этого больные жалуются на выраженный постоянный мучительный зуд.

3. Подростковую и взрослую стадии выделяют после 12–13-летнего возраста у детей, страдающих AтД (аналогичные изменения наблюдаются и у взрослых). В этот период продолжается усиление лихенификации и сухости кожи в очагах поражения. На этой стадии чаще выделяют пруригинозную форму AтД – поражение кожи лица и верхней части туловища с нестерпимым зудом, у больных на коже пальпируются плотные фолликулярные, шаровидные папулы со следами расчесов.

По площади распространения заболевания различают ограниченный AтД (площадь поражения кожи – 5–10%), который чаще встречается на лице и шее; распространенный AтД (площадь поражения кожи – 10–50%); диффузный AтД (площадь поражения более 50%). По стадиям течения AтД выделяют обострение (фазы выраженных и умеренных клинических проявлений), ремиссию и неполную ремиссию. По степени тяжести отмечают легкое, среднее и тяжелое течения.

Для оценки тяжести течения AтД могут использоваться индексы:

1. SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis), оценивающий в баллах распространенность кожных поражений, интенсивность и наличие субъективных симптомов. Оценка: 0 баллов – нет заболевания, 103 балла – максимально тяжелое проявление AтД.

2. EASI (Eczema Area and Severity Index) – индекс тяжести и площади поражения при экземе. Оценивается также в баллах от 0 до 72.

3. SASSAD (Six Area, Six Sign Atopic Dermatitis) – индекс тяжести AтД, оценивается в шести анатомических зонах (голова и шея, руки и ноги, кисти и стопы отдельно, туловище) и по шести признакам. Результаты: от 0 до 18 баллов (максимум) для каждой отдельной зоны и 108 баллов (максимум) для всего тела – максимально тяжелое течение АД [38–40].

У ВИЧ-позитивных больных часто отмечают повышенную сухость кожи, эозинофильный фолликулит, узловатую почесуху, избыточно сильную реакцию на укусы насекомых, зудящую папулезную сыпь при СПИДе, которые обычно являются результатом нарушения работы иммунной системы. Помимо этого зуд и клинические проявления AтД и атопического марша у пациентов с ВИЧ встречаются чаще, чем без ВИЧ. По мнению исследователей, одной из причин служит образование цитокинов ИЛ-4, -13. Вследствие прямого действия белков gp120 и Tat вируса ВИЧ на рецептор FcεRI (выявленный у дендритных, тучных клеток и базофилах) эти цитокины приводят к повышению уровня IgE [8].

К одной из особенностей проявлений AтД у ВИЧ-инфицированных больных относится усиление манифестации АтД на стадии выраженной иммуносупрессии – CD4+-лимфоциты менее 200 клеток/мл; схожая клиническая картина на коже может наблюдаться и при синдроме восстановления иммунного статуса. Помимо этого у ВИЧ-инфицированных больных необходимо проводить расширенную дифференциальную диагностику с множеством дерматозов, сопровождающихся кожным зудом [8].

Лечение

Целью лечения AтД служит достижение максимально продолжительной ремиссии заболевания и улучшение качества жизни больных. Принципиальные моменты в комплексной терапии – это максимальное устранение аллергенов, местное использование увлажняющих и специальных средств для купания и умывания, обучение больных рациональному уходу за пораженной кожей.

В настоящее время принят ступенчатый подход к терапии AтД, разработанный в 2012 г. Международным консенсусом европейских научных ассоциаций. Данный трехступенчатый подход включает базисную терапию (обучение больных уходу за кожей, максимально возможное ограничение воздействия раздражающих факторов); в зависимости от степени тяжести заболевания (SCORAD<15 – легкая; SCORAD 15–40 – средняя; SCORAD>40 – тяжелая) и течения AтД (транзиторное, интермиттирующее и персистирующее) используется амбулаторное или стационарное лечение. При легкой стадии и транзиторном течении заболевания амбулаторно проводится местная терапия, включающая антисептики (при необходимости), топические глюкокортикостероиды и/или топические ингибиторы кальциневрина, при необходимости – антигистаминные препараты.

У пациентов со средней тяжестью и интермиттирующим течением заболевания дополнительно к вышеперечисленному используются физиотерапевтические методы – УФВ 311 нм или др. и добавляют психотропные препараты, направленные на устранение кожного зуда.

При тяжелом персистирующем течении AтД больных госпитализируют, проводят системную терапию глюкокортикостероидами, циклоспорином А.

В настоящее время при тяжелых формах AтД все шире используют биологическую терапию – dupilumab, nemolizumab.

Лечение AтД у больных ВИЧ, несмотря на клинические и иммунологические особенности, в настоящий момент не имеет принципиальных отличий от такового больных AтД без ВИЧ.

Выводы

Таким образом, АтД у ВИЧ-инфицированных больных встречается чаще, чем в популяции, тяжесть течения зависит от прямого воздействия вируса ВИЧ на цитокиновый спектр, экспрессируемый кератиноцитами, от состояния кожной и кишечной микробиот у больных. У ВИЧ-позитивных больных отмечается увеличение числа колоний S. aureus и за счет этого – перераспределение внутривидовых бактериальных соотношений в микробиотах. АтД у ВИЧ-инфицированных больных сопровождается повышенной сухостью кожи, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, что обусловливает возникновение кожного зуда, который встречается при других дерматозах, и это создает сложности в постановке диагноза. Отсутствует специфическая терапия АтД у ВИЧ-инфицированных больных, нет рекомендаций по его терапии в зависимости от их иммунного статуса. Это указывает на необходимость дальнейшего изучения воспалительного дерматоза у ВИЧ-инфицированных больных.