Treatment of residual breast cancer


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.7.46-52

S.S. Ereschenko, V.F. Semiglazov, P.V. Krivorotko, G.A. Dashyan, V.O. Smirnova, A.V. Komyakhov, L.P. Gigolaeva, E.K. Zhiltsova

N.N. Petrov National Medical Research Center for Oncology, St. Petersburg, Russia
Background. Patients with residual tumors after neoadjuvant systemic therapy (NST) are at greater risk of relapse compared with those who have achieved complete pathomorphological tumor regression (pCR).
Objective: to improve treatment outcomes for residual breast cancer after neoadjuvant systemic therapy.
Methods. The study included information on 339 patients with breast cancer (BC) who received NST at the N.N. Petrov National Research Center of Oncology.
Results. Residual tumor was detected in 212 (62.5%) patients. The presence of a residual tumor worsens the 3-year survival rate for all BC subtypes, especially with a triple negative phenotype (TNBC; 48.8 versus 91.8%; p=0.01). In TNBC, the risk of disease recurrence is 2 higher than that in patients with HER2-positive and luminal B BC subtypes (51.2 versus 23.9 and 25.6%; p=0.02). In patients with TNBC with a residual tumor after NST (anthracyclines and taxanes), the administration of adjuvant therapy with capecitabine improves the relapse-free survival rate.
Conclusion. Further progress in the treatment of the most aggressive types of breast cancer (triply negative and HER2-positive phenotypes) is associated with immunotherapy. Randomized clinical trials are evaluating the contribution of anti-PD-L1 immunotherapy (atesolizumab) in combination with chemotherapy (TNBC) or targeted therapy (HER2+) in the treatment of patients with metastatic or locally advanced breast cancer.
Keywords: breast cancer, neoadjuvant therapy, residual tumor, adjuvant therapy

Введение

Лечение пациентов с местнораспространенными стадиями рака молочной железы (РМЖ), встречающимися в 20–25% случаев, уже в течение нескольких десятилетий начинается с первичной (неоадъювантной) терапии [1–3]. В последние годы неоадъювантное лечение все чаще используется и при операбельных опухолях с целью увеличения возможностей выполнения органосохраняющих операций, а также для ускоренной оценки эффективности новых видов терапии.

У 40–60% пациентов с полным клиническим ответом на системную терапию при микроскопическом исследовании гистологических препаратов выявляется резидуальная инвазивная опухоль [4]. С другой стороны, приблизительно у 20% больных с частичным клиническим ответом при микроскопическом исследовании определяется полный патоморфологический ответ (pCR). В рекомендациях по использованию критерия pCR для утверждения новых лекарственных препаратов FDA (США) определяет его как ypT0/is ypN0, что основывается на данных мета-анализа 12 тыс. пациентов, в котором обнаружено отсутствие различий в показателях выживаемости между группами ypT0 ypN0 и ypTis ypN0 [4]. Полный патоморфологический ответ (pCR) считается многими, но не всеми «суррогатным» маркером улучшения показателей выживаемости леченых пациентов [5].

Пациенты с остаточной опухолью после неоадъювантной химиотерапии (ХТ) подвержены большему риску рецидива заболевания по сравнению с теми, кто достиг pCR. До 2017 г. практически отсутствовали данные об эффективности дополнительной системной терапии, помимо «стандартного» лечения, которая бы снижала риск рецидива у пациентов с резидуальной опухолью. Даже у экспертов St.Gallen-2017 и ESMO-2017, -2018 не было единого мнения относительно того, следует ли рутинно назначать адъювантную терапию всем пациентам с резидуальной опухолью [6, 7].

Обычно под термином «постнеоадъювантное лечение» понимается терапия резидуального заболевания (остаточной инвазивной опухоли в молочной железе или в удаленных лимфатических узлах). На самом деле постнеоадъювантное лечение может предприниматься также в отношении пациентов, достигших полного патоморфологического регресса благодаря предоперационной терапии. Оно рекомендуется всем больным люминальными опухолями в виде многолетней эндокринотерапии (тамоксифен или ингибиторы ароматазы с супрессией овариальной функции агонистами ЛГ-рилизинг-гормона в пременопаузе), пациентам с HER2-позитивным ER-негативным РМЖ, достигшим pCR после неоадъювантной ХТ (таксаны, карбоплатин) в комбинации с таргетной терапией (трастузумаб±пертузумаб); рекомендуется продолжение таргетной терапии в адъюванте до года [7]. Назначение постнеоадъювантной терапии пациентам с трижды негативным РМЖ (ТНРМЖ), достигшим pCR после неоадъювантной терапии (антрацикли-ны±таксаны±карбоплатин), особенно больным с мутацией BRCA1/2, и использование PARP терапии (олапариб) остаются предметом рандомизированных клинических испытаний [8–10].

Роль дополнительной системной терапии в качестве постнеоадъювантного лечения в настоящее время изучается на пациентах с различными подтипами (фенотипами) РМЖ, особенно при самых агрессивных фенотипах: ТНРМЖ и HER2-позитивном РМЖ [11, 12].

Методы

В исследование включены сведения о 339 пациентах с РМЖ, получавших неоадъювантную системную терапию (НСТ) в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова МЗ РФ с 2015 по 2017 г.

Возраст женщин колебался от 28 до 77 лет, медиана возраста – 44 года. На амбулаторном этапе проводились следующие обследования: физикальное исследование (осмотр, пальпация), маммография, ультразвуковое исследование молочных желез, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ-КТ), трепан-биопсия опухоли с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями (ER, PR, Ki-67, HER2), пункционная биопсия подозрительных на метастазы подмышечных лимфатических узлов с цитологическим исследованием. На основании результатов оценки уровня экспрессии ER/PR, HER2, индекса пролиферации Ki-67, степени злокачественности (G) были определены иммуногистохимические подтипы (фенотипы) включенных в анализ пациентов.

У 102 (30,1%) больных был выявлен ТНРМЖ, у 102 (30,1%) – HER2-позитивный РМЖ, у 135 (39,8%) – люминальный В (ER+/HER2-) РМЖ. При дальнейшем анализе выяснилось, что опухоли 68 пациентов группы с HER2-позитивным РМЖ характеризовались ко-экспрессией рецепторов ER/PR и HER2, т.е. относятся ко второму варианту люминального В РМЖ. Пациенты с люминальным А РМЖ не включались в данное исследование, т.к. участвовали в отдельном исследовании неоадъювантной и постнеоадъювантной терапии.

Больные ТНРМЖ получили следующие схемы неоадъювантной терапии: 1) эрибулин+карбоплатин ×4 цикла, 24 (23,5%) пациента; 2) паклитаксел+карбоплатин×4, 26 (25,5%) пациентов; 3) AC×4 → паклитаксел×12, 13 (2,7%) пациентов; 4) паклитаксел+доксорубицин+карбо-платин×6, 37 (36,3%) пациентов.

Пациенты с ТНРМЖ с резидуальным заболеванием и регрессом 4–5-й степени по Miller-Payne и ypN+ получали две схемы адъювантной терапии: 1) FAC ×4 или АС×6, 39 (38,2%) пациентов; 2) капецитабин 4–6 циклов, 40 пациентов (39,2%).

Пациенты с HER2-позитивным РМЖ получали следующие схемы неоадъювантной терапии: 1) доцетаксел ×4 →FEC 4+трастузумаб, 8 циклов, 24 (47%) пациента; 2) АС×4 →доцетаксел×4+трастузумаб, 8 циклов, 22 (43%) пациента.

Пациенты с HER2-позитивным РМЖ с резидуальным заболеванием продолжали получать адъювантную таргетную (анти-HER2) терапию вместе (у части пациентов) с ХТ карбоплатином или капецитабином. Пациенты, достигшие 5-й степени регресса опухоли по Miller-Payne, продолжали получать трастузумаб после операции, т.е. в адъювантном режиме, до 1 года (без ХТ).

Пациенты с люминальным В (вариант ER+/HER2-) получали: 1) неоадъювантную эндокринотерапию (антиэстрогены или ингибиторы ароматазы 4 месяца), 36 (26,6%); 2) неоадъювантную ХТ АС×4 → паклитаксел×12; 3) ХТ по схеме FAC×6, 44 пациента (32,6%). 68 пациентов со вторым вариантом люминального В подтипа (ER+/HER2+) получали неоадъювантную ХТ: АС-4/FEC-4+ доцетаксел×4 →трастузумаб×4/8. У пациентов с резидуальным заболеванием (вариант ER+/HER2-) продолжалась адъювантная эндокринотерапия до 5 лет, у части из них с предварительной адъювантной ХТ.

При втором варианте (ER+/HER2+) продолжалась таргетная (анти-HER2) терапия до 1 года+ХТ с последующей эндокринотерапией до 5 лет. Адъювантная эндокрионотерапия до 5 лет проводилась и пациентам с люминальным В, достигших регресса 5-й ст. по Miller-Payne.

Материалом для исследования служили трепан-биоптаты опухолей молочной железы, взятые до начала НСТ, и хирургические препараты, полученные после ее завершения. Оценку степени лечебного патоморфоза проводили по классификации ypTNM, Miller-Payne и RCB (Residual Cancer Burden).

Результаты

В результате проведенного неоадъювантного системного лечения выраженный патоморфологический регресс опухоли (Miller-Payne 5-й ст. или RCB 0–1) достигнут 59 (58%) из 102 пациентов с ТНРМЖ. Соответственно, у 43 (42%) пациентов выявлено резидуальное заболевание (табл. 1). Чаще всего (в 62,5% случаев) резидуальное заболевание определялось у пациентов, получавших эрибулин+карбоплатин. Реже всего (в 27% случаев) резидуальное заболевание встречалось у пациентов, получавших комплекс «паклитаксел+доксорубицин+карбоплатин», 6 циклов.

48-1.jpg (148 KB)

В объединенной группе пациентов, получавших таксаны+карбоплатин, резидуальная опухоль выявлена у 50% больных (табл. 2). Во 2-й объединенной группе пациентов с ТНРМЖ, получавших такую же терапию+антрациклины, резидуальная опухоль выявлялась реже (в 32% случаев; p=0,52).

48-2.jpg (138 KB)

У 56 пациентов (54,9%) с HER2-позитивным РМЖ достигнут патоморфологический регресс 5-й ст. по Miller-Payne. Резидуальное заболевание выявлено у 46 (45,0%) больных. При сравнении 2 групп пациентов, получавших НСТпо схеме «FAC×6, или FEC 6, или FEC×4+трастузумаб» по сравнению со схемой «АС×4 →доцетаксел×4+трастузумаб», резидуальное заболевание выявлено у 47,0 и 43,1% больных соответственно (p>0,5). Включение в схему неоадъювантной ХТ анти-HER-препаратов (трастузумаб) уравняло шансы достижения полного патоморфологического регресса (52,9 против 56,8%; p>0,5).

У пациентов с люминальным В-подтипом (вариант ER+/HER2-), получавших неоадъювантную эндокринотерапию (антиэстрогены или ингибиторы ароматазы), 5-я ст. патоморфологического регресса по Miller-Payne не была достигнута ни разу. У получавших неоадъювантную ХТ (АС×4 →паклитаксел×12; FAC×6), 5-я степень регресса достигнута в 10 из 99 случаев (10,1%). У 89,8% пациентов выявлена резидуальная опухоль.

При втором варианте люминального В-подтипа (ER+/HER2+) выраженный патоморфологический регресс (5-я ст. по Miller-Payne) достигнут у 35 из 68 (51,4%) пациентов, получавших неоадъювантную ХТ AC×4 или FAC×4 → таксаны+трастузумаб. У остальных (48,5%) пациентов выявлена резидуальная опухоль.

Таким образом, у пациентов с люминальным В-подтипом РМЖ с ко-экспрессией рецепторов стероидных гормонов и HER2+ добавление к неоадъювантной ХТ таргетной (анти-HER2) терапии увеличивает шансы достижения полного патоморфологического регресса по сравнению с одной ХТ и, соответственно, снижает частоту оставления резидуальной опухоли с 89,8 до 48,5% (p=0,034).

Из 339 пациентов, включенных в исследование, 235 (69,5%) подверглись мастэктомии, 104 (30,6%) проведена ораганосохраняющая операция (ОСО). Среди 212 пациентов с резидуальной опухолью 166 (78,3%) подверглись мастэктомии, 46 (21,7%) – ОСО. Среди 127 пациентов, достигших благодаря НСТ выраженного патоморфологического регресса опухоли (5-й ст. по Miller-Payne или RCB 1), 69 (54,3%) больных подверглись мастэктомии, 58 (45,7%) – ОСО. Таким образом, частота выполнения органосохраняющих операций пациентам, достигшим выраженного патоморфологического регресса опухоли (5-я ст. по Miller-Payne или RCB 0–1) RCB I), увеличивалось в 2 раза по сравнению с больными с наличием остаточной (резидуальной) опухоли (с 21,7 до 45,7%; p=0,048).

При медиане наблюдения в 41 месяц местный рецидив выявлен у 23 (10,8%) из 212 пациентов с резидуальной опухолью и у 5 (3,9%) из 127 – с выраженным патоморфологическим регрессом (5-я ст. по Miller-Payne или RCB 0–1; p=0,046). Рецидив заболевания (включая местно-региональный рецидив и отдаленные метастазы) выявлен у 74 из 339 (21,8%) пациентов, табл. 3.

49-1.jpg (91 KB)

При этом во всей изученной группе пациентов (безотносительно фенотипа и варианта неоадъювантного и адъювантного системного лечения) рецидив заболевания выявлен у 61(26,0%) из 235 пациентов, подвергшихся радикальной мастэктомии, и лишь у 13 из 104 (12,5%) больных, подвергшихся органосохраняющему лечению (p<0,05). Эти отличия объясняются тем, что мастэктомии в основном выполнялись пациентам с большим объемом резидуальной опухоли (RCB 2–3, Miller-Payne 1–3-й ст.), в то время как органосохраняющее лечение проводилось пациентам, достигшим полного или выраженного (Miller-Payne 4–5-й ст., RCB 1) регресса опухоли.

При достижении выраженного патоморфологического регресса (Miller-Payne 4–5-я ст., RCB 0–1) риск рецидива заболевания в первые 3,5 года после операции относительно невелик (от 3,1 до 13,5%) и достоверно не отличается при различных фенотипах РМЖ. Совершенно другая ситуация, когда эффект неоадъювантной терапии оказался минимальным с определением остаточной инвазивной опухоли в молочной железе или удаленных региональных лимфоузлах. Как следует из табл. 4, при наличии резидуальной опухоли рецидив заболевания возник у 21 из 41 пациента (51,2%) с ТНРМЖ, у 11 из 46 (23,9%) с HER2-позитивным РМЖ и у 32 из 125 (25,6%) с люминальным В-подтипом. Таким образом, при ТНРМЖ, в случаях когда не удается достичь полного патоморфологического регресса опухоли и остается инвазивная карцинома в молочной железе или региональных лимфоузлах, прогноз заболевания особенно отягощен и риск его рецидива (локальный и дистанционный) в 2 раза превышает таковой у пациентов с HER2-позитивным и люминальным В-подтипами (51,2 против 23,9 и 25,6%; p=0,02).

49-2.jpg (145 KB)

Обсуждение

При изучении отдаленных результатов лечения оказалось, что наличие резидуальной опухоли существенно ухудшает прогноз и показатели 3-летней безрецидивной и общей выживаемости при всех подтипах, особенно при ТНРМЖ (48,8 против 91,8%; p=0,01).

При достижении выраженного патоморфологического регресса (Miller-Payne, 5-я ст., RCB 0–1) показатели 3-летней безрецидивной выживаемости при различных подтипах РМЖ достоверно не различаются (91–91,8%).

При коэкспрессии ER+ и HER2+ (частично люминальный В подтип) все пациенты получали адъювантную анти-HER2-таргетную терапию до 1 года+эндокринотерапию до 5 лет. При этом адъювантный этап оказался таким же у пациентов, достигших на неоадъювантном этапе регресс 5-й ст. по Miller-Payne. С точки зрения долгосрочного прогноза главным фактором оказалось само достижение pCR или, наоборот, наличие резидуальной опухоли при всех подтипах РМЖ. Дальнейшие исследования неоадъювантного и постнеоадъювантного лечения с применением ингибиторов CDK 4/6 (палбоциклиб) и mTOR (эверолимус) покажут новые возможности преодоления резистентности к эндокринотерапии.

Как указывалось выше, 41 пациент с ТНРМЖ с резидуальной опухолью должен был получать после операции адъювантную ХТ (схемы FAC×4, AC×6 или капецитабин×6). На самом деле такую терапию получали 79 пациентов, достигших регресса-5 по Miller-Payne, но имевших метастазы в удаленных лимфатических узлах (38 больных). При использовании 1-й схемы (FAC ×4 или АС×6) рецидив заболевания выявлен у 13 из 39 (33,3%) пациентов. В группе больных, получавших адъювантное лечение капецитабином, рецидив заболевания выявлен у 8 из 40 пациентов (20,0%; p=0,050). Использование указанных схем в принципе снижало риск рецидива заболевания в обеих группах (отношение рисков – 3,5; 95% доверительный интервал – 1,0–11,8 и отношение рисков – 3,2; 95% доверительный интервал – 1,1–9,8). Но при этом риск летального исхода в большей мере снижался при использовании капецитабина, что и отражает более выраженную тенденцию к улучшению общей выживаемости. Под влиянием НСТ у части пациентов снижается не только стадия опухоли, но и клеточная плотность, индекс пролиферации Ki-67, меняется экспрессия рецепторов стероидных гормонов (ER/PR), HER2. Меняется и иммуногистохимический (ИГХ) фенотип опухоли. По нашим данным (табл. 2), приблизительно в 20% случаев происходит разнонаправленная смена ИГХ фенотипа, иногда в более благоприятную сторону (с экспрессией ER и PR), иногда в неблагоприятную – в сторону ТНРМЖ.

В уже завершенных клинических исследованиях адъювантного лечения резидуальных опухолей (CREATE-X), оценивавших фторпиримидины (капецитабин) при HER2-негативных опухолях или в проекте KATHERINE по оценке эффективности трастузумаба-эмтанзина (T-DM1) учитывался только первичный (до неоадъювантной терапии) фенотип РМЖ по материалу трепан-биопсии [13, 14].

Поэтому следующими шагами в поисках эффективных лекарственных средств должны быть широкие клинические испытания, учитывающие не только первичный (исходный) ИГХ-фенотип, но и молекулярный подтип резидуальной опухоли, оказавшейся не чувствительной к первичной терапии

Заключение

Пациенты с РМЖ любого ИГХ-подтипа, подвергшиеся НСТ и не достигшие патоморфологического полного ответа (pCR), нуждаются в альтернативной адъювантной терапии.

У пациентов с ТНРМЖ с резидуальной инвазивной опухолью после стандартной неоадъювантной ХТ, содержащей антрациклины и таксаны, назначение адъювантной терапии капецитабином и в целом использование фторпиримидинов улучшают показатели безрецидивной выживаемости.

Как показано в исследовании KATHERINE [14], у пациентов с HER2-позитивным РМЖ, не достигших pCR после стандартной неоадъювантной ХТ (+трастузумаб и пертузумаб), адъювантное таргетное лечение препаратом T-DM1 улучшает показатели выживаемости. В качестве альтернативы могут быть использованы отличные от неоадъювантной ХТ режимы+плюс таргетная анти-HER2-терапия.

Пациенты с люминальными опухолями (ER+/HER2-) с резидуальной опухолью после неоадъювантной эндокринотерапии (антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, фулвестрант) и с опухолями, не чувствительными к неоадъювантной эндокринотерапии (в первые 4 недели лечения) нуждаются в адъювантной ХТ, включая таксаны.

Пациенты с люминальным В РМЖ (ER+/HER2+) с резидуальной опухолью после неоадъювантной терапии (анти-HER2-таргетная терапия+плюс эндокринотерапия или ХТ) нуждаются в альтернативной эндокринотерапии (фулвестрант) или ХТ (карбоплатин, капецитабин)+анти-HER2-терапия (TDM-1). При люминальных опухолях исследуются препараты, позволяющие преодолевать резистентность к эндокринотерапии в неоадъювантной и постнеоадъювантной терапии: ингибиторы CDK 4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб), ингибиторы mTOR (эверолимус) и др. [15–21].

Дальнейший прогресс в лечении наиболее агрессивных типов РМЖ (трижды негативного и HER2-позитивного фенотипов) связывается с иммунотерапией. Уже завершены или продолжаются исследования прогностического или предиктивного значения опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs). В рамках рандомизированных клинических испытаний оценивается вклад анти-PD-L1-иммунотерапии (атезолизумаб) в комбинации с химио- (ТНРМЖ) или с таргетной терапией (HER2+) при лечении пациентов с метастатическим или местнораспространенным РМЖ [22–27].


About the Autors


Corresponding author: Vladimir F. Semiglazov, Dr. Sci. (Med.), Corr. Member of RAS, Professor, Head of the Scientific Department, Chief Researcher at the Scientific Department of Breast Tumors, N.N. Petrov National Research Medical Center of Oncology, St. Petersburg, Russia; e-mail: vsemiglazov@mail.ru
Address: 68, Leningradskaya str., Pesochny settlement, St. Petersburg 197758, Russian Federation


Бионика Медиа