Введение

В настоящее время широко известна роль витамина D в метаболизме костной ткани. Однако все чаще в современной литературе встречаются данные о влиянии этого витамина и на другие органы и системы, а также о его роли в развитии различных заболеваний. По данным зарубежных авторов, низкое содержание витамина D ассоциировано с повышенными расходами на стационарное лечение, что указывает на влияние дефицита витамина D на расходы на здравоохранение в целом [1].

В настоящее время известно, что действие витамина D не ограничивается влиянием на костный метаболизм. Разнообразие функций витамина D обусловлено широкой распространенностью его рецепторов (VDR – Vitamin D Receptor) в организме человека: более чем в 40 тканях были обнаружены VDR [2]. Проведенные многочисленные исследования позволяют считать дефицит витамина D важным фактором риска ряда хронических неинфекционных заболеваний: низкое содержание этого витамина обнаружено у пациентов с сердечно-сосудистыми (ССЗ) и бронхообструктивными заболеваниями, ожирением, бесплодием и другими [3–5].

Физиология витамина D

Понятие «витамин D» включает витамин D3 (холекальциферол) и витамин D2 (эргокальциферол). Холекальциферол образуется в коже из 7-дегидрохолестерола под воздействием ультрафиолетовых лучей. Эргокальциферол поступает в организм с пищей. Сам по себе витамин D не активен. Его активной формой является 1,25-дигидроксивитамин D, или кальцитриол (1,25(ОН)2D3), который образуется в результате двухэтапного процесса гидроксилирования: сначала в печени под действием 25-гидроксилазы образуется 25-гидроксикальциферол (25(ОН)D), а затем в почках под действием 1α-гидроксилазы синтезируется кальцитриол – 1,25(ОН)2D3.

25(ОН)D циркулирует в организме в более высокой концентрации, чем 1,25(ОН)2D3. Активность 25-гидроксилазы остается в течение длительного времени неизменной, т.к. регуляция печеночного гидроксилирования крайне незначительная. В то же время активность 1α-гидроксилазы зависит от множества факторов. Так, повышение уровня 1,25(ОН)2D3 приводит к угнетению этого фермента и активации другого – 24-гидроксилазы, под действием которого из 25(ОН)D образуется неактивный 24,25(ОН)2D3. Ингибирующее влияние на 1α-гидроксилазу и, соответственно, на синтез 1,25(ОН)2D3 оказывает фактор роста фибробластов 23, который выделяется остеоцитами и остеобластами. Повышение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и низкое содержание фосфора, напротив, стимулируют 1α-гидроксилазу и повышение уровня 1,25(ОН)2D3 [6].

Эпидемиология дефицита витамина D

В настоящее время проведено достаточно много исследований, посвященных изучению уровня витамина D у различных категорий пациентов в зависимости от места проживания, времени года, возраста и т.д.

Так как основная доля витамина D (95%) синтезируется в коже под действием солнечных лучей и лишь 5% поступают с пищей [7], то закономерно предположение, что существуют сезонные изменения содержания этого витамина в организме человека. Учитывая тот факт, что бóльшая часть Российской Федерации (РФ) расположена выше 40º северной широты, жители нашей страны имеют повышенный риск возникновения дефицита витамина D из-за недостаточной инсоляции и сниженного эпидермального синтеза [8]. Это подтверждают различные исследования. Так, оценка обеспеченности витамином D среди детей РФ была проведена в крупном исследовании «РОДНИЧОК», в котором участвовали 1230 детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет из разных районов нашей страны. По данным этого исследования была выявлена высокая распространенность дефицита витамина D. Наиболее часто низкий уровень 25(ОН)D отмечался во Владивостоке – у 88% детей, в Казани – у 83%, в Новосибирске – у 80% и в Ставрополе –

у 76% детей. Возможно, это связано с тем, что в этих регионах недостаточно активно используются препараты холекальциферола. При этом в Москве, Екатеринбурге и Архангельске дефицит витамина D встречался намного реже: в 58%, 52 и 55% случаев соответственно [9]. Отмечено, что содержание 25(ОН)D зависит от возраста: у детей первого года жизни чаще наблюдается достаточный уровень витамина D, что, вероятно, связано с использованием в питании этих детей смесей, продуктов прикорма и лекарственных препаратов витамина D. В дальнейшем начиная с 2 лет и старше недостаточность витамина D нарастает с возрастом [10]. Аналогичные данные получены и при обследовании детей Архангельска: нормальные показатели 25(ОН)D были у 57% детей первого года жизни, в то время как в других возрастных группах детей данный показатель был значимо меньше. При этом наиболее низкий уровень витамина D зафиксирован у детей школьного возраста [11]. Обследование детей различных возрастов в Москве также показало высокую распространенность недостаточного уровня витамина D. Так, нормальный показатель 25(ОН)D (выше 30 нг/мл) отмечался лишь у 26% пациентов, при этом у 28% выявлена недостаточность, у 33% – дефицит, у 13% – тяжелый дефицит витамина D [10].

У взрослых также отмечена высокая частота дефицита витамина D. Так, у взрослых жителей Архангельска нормальная обеспеченность витамином D зарегистрирована лишь у 28% обследованных [12]. В Тюменском регионе доля лиц с нормальным уровнем 25(ОН)D наблюдалась еще реже – только у 7,3% обследованных, недостаточность витамина D – у 22,0%, его дефицит – у 70,7% [4]. Анализ обеспеченности витамином D у пациентов старше 65 лет показал, что 50% обследованных имели дефицит витамина D, 36% – его недостаток. После 85 лет встречаемость дефицита витамина D возрастала, в основном у мужчин. Таким образом, подавляющее большинство обследованных имели уровень 25(ОН)D ниже нормальных значений и лишь у небольшой доли лиц данный показатель был в пределах референсного интервала [13]. При рутинном обследовании пациентов, пришедших впервые в поликлинику, уровень витамина D менее 30 нг/мл был обнаружен практически у 100% обратившихся. Однако среди пациентов старше 50 лет исходный уровень 25(ОН)D в крови был на 3,93 нг/мл достоверно выше, чем у пациентов более молодого возраста [14].

Выявлены достоверные сезонные изменения содержания 25(ОН)D. Так, у детей Москвы зимой данный показатель был на уровне дефицита (17 нг/мл), в летний период увеличивался до 22,9 нг/мл. Однако этот результат все равно не оптимален. То есть, несмотря на повышение уровня витамина D в летнее время, ни в одном из сезонов года концентрация 25(ОН)D все же не достигает уровня нормальной обеспеченности (30 нг/мл) [10]. Ранее аналогичное исследование проведено в Якутии. Продемонстрировано, что у здоровых детей и подростков в возрасте 9–15 лет в зимний период средний уровень 25(ОН)D составил 14 нг/мл, в летний период этот показатель был намного выше – 28,6 нг/мл. Дефицит витамина D зимой отмечается у 60% здоровых детей, летом – лишь у 10% [15]. У взрослых также отмечены более низкие показатели 25(ОН)D весной [13].

Таким образом, распространенность дефицита витамина D в РФ достаточно высока как у детей, так и у взрослых и в определенной степени зависит от сезона.

Влияние витамина D на костную ткань и кальций-фосфорный обмен

В костном метаболизме важную роль играют ПТГ и уровень кальция. ПТГ повышает реабсорбцию кальция в почках и таким образом увеличивает его концентрацию, а также усиливает костную резорбцию. Кроме того, ПТГ стимулирует образование кальцитриола в почках под действием 1α-гидроксилазы. Витамин D в свою очередь способствует адекватному всасыванию кальция и фосфора в кишечнике, повышая их концентрацию в крови, действует на остеобласты и хондроциты, стимулирует их дифференцировку и пролиферацию, что приводит к увеличению синтеза коллагена. Также витамин D стимулирует выработку остеокальцина и снижает активность металлопротеиназ, способствующих разрушению хрящевой ткани [16]. В условиях недостаточности кальцитриола снижается уровень кальция, т.к. уменьшается его всасывание в кишечнике, а также происходит увеличение секреции ПТГ, что приводит к остеопении.

Таким образом, достаточное содержание витамина D способствует поддержанию адекватного уровня кальция в крови и нормализации костного метаболизма.

Витамин D при ожирении и нарушениях углеводного обмена

Отмечена ассоциация низкого уровня витамина D и ожирения, причем более выраженная при абдоминальном типе [6, 17, 18]. Обнаружено, что при метаболическом синдроме, основным компонентом которого является именно абдоминальное ожирение, частота дефицита или недостаточности витамина D составляет более 70% [19]. При этом концентрация этого витамина имеет обратную связь с индексом массы тела (ИМТ) и процентным содержанием жира [18, 20, 21]. Связь низкого уровня 25(ОН)D с увеличением количества жировой ткани продемонстрирована не только у взрослых, но и у подростков [22]. Однако единого мнения, является ли дефицит 25(ОН)D причиной ожирения или его следствием, на данный момент нет. Сам факт наличия избыточной массы тела может приводить к уменьшению содержания витамина D, циркулирующего в крови, за счет усиления его катаболизма с образованием неактивной формы – 24,25-дигидроксивитамина D [23]. Обнаружено, что снижение массы тела более чем на 5% от исходного сопровождается повышением уровня 25(ОН)D, что свидетельствует о влиянии ожирения на развитие дефицита витамина D [24].

С другой стороны, витамин D оказывает влияние на воспаление и оксидативный стресс при ожирении. В исследованиях на культуре тканей обнаружено, что у пациентов с ожирением низкий уровень витамина D связан с повышением маркеров воспаления и образованием активных форм кислорода в образцах тканей, а инкубация in vitro с витамином D снижала оксидативный стресс и улучшала сосудистую функцию. Авторы сделали вывод: уровень витамина D в сыворотке крови обратно коррелирует с величиной оксидативного стресса в жировой ткани, а лечение ex vivo активным витамином D снижает оксидативный стресс, связанный с ожирением [25]. Таким образом, возможно, что влияние витамина D на массу тела осуществляется посредством воздействия на воспаление и оксидативный стресс.

Использование препаратов витамина D пациентами, страдающими ожирением, демонстрирует благоприятное влияние на массу тела. В работе Н.С. Алексеевой, Е.В. Белобородовой (2019) показано, что применение пациентами с метаболическим синдромом витамина D в сочетании с метформином и диетой оказывало положительное влияние на абдоминальное ожирение [26]. Также в работе D. Scott, A. Mousa, N. Naderpoor et al. (2019) продемонстрировано снижение соотношения окружности талии к окружности бедер, хотя другие показатели тела достоверно не изменялись [27].

Абдоминальное ожирение часто сопровождается инсулинорезистентностью и как следствие – нарушениями углеводного обмена: сахарным диабетом (СД) 2 типа, нарушением толерантности к глюкозе (НТГ). Взаимосвязь витамина D с СД 2 типа и показателями обмена углеводов показаны в различных исследованиях. Так, гиповитаминоз D более чем в 5 раз увеличивал риск НТГ и СД 2 типа [28]. Ряд других исследований также показал, что уровень 25(ОН)D ниже у пациентов с СД 2 типа, причем более низкие концентрации наблюдались при висцеральном типе ожирения [17, 18, 29, 30]. Показана отрицательная связь содержания витамина D с уровнем глюкозы натощак и через 2 часа после еды [18], а также с уровнем инсулина. Показана и положительная связь с чувствительностью к инсулину [28].

Предполагается, что витамин D оказывает защитное действие на клетки при развитии инсулинорезистентности за счет своего противовоспалительного действия [31, 32]. Кроме того, витамин D и кальций непосредственно участвуют в гомеостазе глюкозы. Изменение уровня кальция внутри или вне клетки на фоне недостатка витамина D оказывает отрицательное влияние на β-клетки поджелудочной железы и секрецию инсулина [33]. От содержания кальция в клетке также зависит активность внутриклеточных транспортеров глюкозы-4 (GLUT-4). Изменение уровня кальция, возникающее на фоне дефицита витамина D, приводит к нарушению активности GLUT-4 и развитию резистентности к инсулину [33, 34].

Использование витамина D для воздействия на показатели углеводного обмена показало неоднозначные результаты. Так, коррекция гиповитаминоза D у детей с избыточной массой тела и ожирением витамином D в дозе 1000 или 2000 МЕ/сут по сравнению с 600 МЕ/сут приводила к снижению концентрации глюкозы натощак и улучшение чувствительности к инсулину [35]. Применение витамина D взрослыми также приводило к снижению уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с группой пациентов, не принимавших витамин D, однако изменений чувствительности к инсулину зафиксировано не было [27]. При этом сочетанное применение витамина D в дозе 2000 МЕ/сут в сочетании с диетотерапией и метформином у пациентов с метаболическим синдромом повышает эффективность лечения, положительно действует на инсулинорезистентность и системное воспаление [26]. Мета-анализ 24 исследований показал, что применение витамина D в дозе 4000 МЕ/сут пациентами с СД 2 типа приводит к снижению уровня глюкозы крови натощак, гликированного гемоглобина (HbA1c) и индекса HOMA-IR [36]. В другом исследовании, несмотря на отсутствие значимого снижения уровня HbA1c, использование препаратов витамина D привело к улучшению гликемического контроля [37].

Тем не менее ряд других исследований не подтвердил влияния 25(ОН)D на углеводный обмен. Мета-анализ рандомизированных клинических исследований, проведенный P. Lips, M. Eekhoff, N. van Schoor (2017), не показал значительного влияния приема витамина D на гликемический контроль [38]. По данным A. Mousa, N. Naderpoor, M.P. de Courten et al. (2017), применение витамина D не улучшало чувствительность к инсулину или его секрецию у взрослых с ожирением и дефицитом витамина D, несмотря на применение его высоких доз [39]. Также у пациентов с высоким риском СД 2 типа применение витамина D не повлияло на толерантность к глюкозе и другие маркеры гликемического статуса [40].

Таким образом, влияние витамина D на углеводный обмен требует дальнейшего уточнения.

Роль витамина D в развитии сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза

В настоящее время отмечено наличие гиповитаминоза D у пациентов, имеющих кардиоваскулярные заболевания. По данным Н.Г. Платицыной, Т.В. Болотновой (2019), снижение уровня 25(ОН)D отмечалось у всех больных ишемической болезнью сердца (ИБС): у 60% больных выявлялся дефицит, у 40% – выраженный дефицит; аналогично у больных артериальной гипертензией (АГ) 80 и 20% соответственно. Авторы отметили ассоциацию дефицита кальцитриола с выраженностью хронической сердечной недостаточности (ХСН) и степенью АГ [41]. Связь АГ c дефицитом витамина D отмечена и в исследовании Н.А. Соляновой и соавт. (2015), где было показано, что при низких уровнях кальцитриола наблюдаются более высокие цифры артериального давления (АД) и более выраженная гипертрофия левого желудочка [19]. Степень выраженности снижения концентрации витамина D может быть различной в зависимости от варианта профиля АД. У пациентов с нон-диппервариантом содержание 25(ОН)D соответствует дефициту и в 1,4 раза ниже, чем у пациентов с диппервариантом [42].

Влияние витамина D на формирование АГ может быть обусловлено его связями с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой. Была обнаружена способность этого витамина подавлять секрецию ренина юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков. В опытах на животных продемонстрирована высокая экспрессия ренина в тканях у мышей, у которых отсутствовали VDR, в результате чего уровень ангиотензина II повышался более чем в 2,5 раза. Это приводило к повышению АД и развитию гипертрофии сердца [43]. Связь кальцитриола и ренина показана и у людей: обнаружена достоверная зависимость между уровнями витамина D и ренина в плазме крови у подростков с АГ. При этом уровень недостаточности этого витамина и содержание ренина не зависели от степени АГ [22]. У женщин с абдоминальным ожирением уменьшение уровня 25(ОН)D ассоциировалось с увеличением альдостерона и активности ренина плазмы. Выявлена отрицательная корреляционная связь витамина D с этими показателями [44].

Применение витамина D может оказывать благоприятное воздействие на величину АД. По данным мета-анализа, включившего результаты 81 исследования, использование препаратов витамина D приводило к значительному снижению систолического и диастолического АД [45]. У детей витамин D также приводил к снижению АД [35]. Однако в другой работе влияния витамина D на показатели АД обнаружено не было [46].

Действие витамина D в отношении сосудистой функции и функции эндотелия в настоящее время обсуждается. C.J. Pelham, E.M. Drews, D.K. Agrawal (2016) проверили гипотезу о том, что дефицит витамина D изменяет фенотип периваскулярной жировой ткани (ПВЖТ), приводя к нарушению функции артерий. Авторы обнаружили, что у мышей с низким содержанием витамина D было значительно повышено систолическое АД, а дефицит 25(ОН)D усиливал вызванную ангиотензином II вазоконстрикцию и нарушал нормальную способность ПВЖТ подавлять сократительные реакции артерии на ангиотензин II и серотонин. Кроме того, дефицит 25(ОН)D вызывал повышение экспрессии мРНК фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в брыжеечной ПВЖТ. Применение витамина D способствовало защите артерии от гипоксии, вызванной нарушением функции ПВЖТ. Авторы считают, что защитные свойства витамина D против сосудистой дисфункции, АГ и ССЗ могут быть опосредованы путем регуляции воспаления и передачи сигналов гипоксии в ПВЖТ [47].

По данным A.M. Hussin, A.W. Ashor, I. Schoenmakers et al. (2017), улучшение эндотелиальной функции при применении витамина D показано только при СД 2 типа. Авторы указывают на роль ожирения и инсулинорезистентности в модулировании эффектов кальцитриола на сосудистую функцию [48]. Однако, по данным ряда других работ, витамин D не влиял на функцию эндотелия [35, 49], что свидетельствует о необходимости более тщательного изучения данного вопроса.

Дислипидемия приводит к формированию атеросклероза и является важным фактором риска развития ССЗ. По данным ряда исследований, кальцитриол связан с атерогенными изменениями липидного обмена. Показано, что витамин D обратно коррелирует с уровнями липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов [18], а прямо – с уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [19]. При обследовании пациентов, которым проводилась коронарография, выявлена высокая частота недостаточности витамина D (более 70%). У этих пациентов наблюдалась обратная связь концентрации 25(OH)D с уровнями общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Авторы показали, что дефицит витамина D повышает риск развития ИБС, в т.ч. ее тяжелого течения [50]. Кроме того, обнаружена обратная связь витамина D с толщиной комплекса интима-медиа, которая служит показателем тяжести атеросклероза [19, 29].

Применение витамина D оказывает положительное действие на липидный обмен: показано снижение уровня ЛПНП у пациентов с СД 2 типа [40, 46]. Также по данным мета-анализа, использование препаратов витамина D приводило к снижению уровней общего холестерина, триглицеридов и значительному увеличению уровня ЛПВП [45]. Хотя у детей влияния приема витамина D на липидный обмен обнаружено не было [35].

Таким образом, дефицит витамина D оказывает негативное влияние на липидный профиль, повышает риск развития атеросклероза и кардиоваскулярной патологии. А его применение способствует улучшению показателей липидного обмена у взрослых.

Витамин D и репродуктивная функция

Влияние витамина D на репродуктивную систему обусловлено его действием на менструальную функцию и овуляцию, а также на процесс созревания фолликулов и формирование желтого тела [51]. Витамин D может оказывать прямое действие на репродуктивную функцию, связываясь со своим рецептором [52]. Обнаружено, что рецепторы витамина D располагаются в матке, яичниках, фаллопиевых трубах, децидуальной оболочке и плаценте [51, 52]. Также витамин D стимулирует выработку стероидных гормонов: эстрогена и прогестерона, необходимых для нормального созревания фолликулов и эндометрия [52].

Витамин D необходим также для наступления и нормального развития беременности. Он влияет на регуляцию экспрессии генов, отвечающих за процесс имплантации плодного яйца. Во время беременности клетки децидуальной оболочки и плаценты синтезируют активную форму витамина D, который участвует в формировании иммунного ответа, направленного на сохранение беременности [53].

Отмечено, что дефицит витамина D ассоциирован с бесплодием и другими нарушениями: риском развития невынашивания беременности, преэклампсии, плацентарной недостаточности, гестационного СД, синдромом задержки роста плода, низкой массой тела при рождении и других [5, 54]. Так, по разным данным, при бесплодии частота дефицита витамина D составляет 69–100% [5, 55, 56], у пациенток с невынашиванием беременности дефицит и недостаточность витамина D встречается в 6 раз чаще, а у пациенток с преэклампсией – в 5 раз. При этом среди пациенток с физиологической беременностью в большинстве случаев зарегистрирован нормальный уровень 25(ОН)D – 81,5%, недостаточность – лишь у 18,5%, дефицит витамина D у здоровых беременных зафиксирован не был [5]. Кроме того, нормальный уровень витамина D повышает вероятность успеха при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Отечественные и зарубежные исследования продемонстрировали бóльшую частоту наступления беременности в результате ВРТ у пациенток с нормальным уровнем 25(ОН)D по сравнению с пациентками, показатели 25(ОН)D которых были ниже нормы [57, 58].

Обсуждается вопрос о роли витамина D при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). По зарубежным данным, частота встречаемости дефицита витамина D при этом заболевании составляет 85% [59]. Однако, по данным отечественных работ, не обнаружено достоверных различий в содержании 25(ОН)D у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами. Хотя и была отмечена достоверная обратная связь уровня витамина D при СПКЯ с ИМТ и уровнем дегидроэпиандростерона сульфата в сыворотке крови [60]. Возможно, что дефицит витамина D является лишь сопутствующим состоянием при СПКЯ или незначительно связан с гормонально-метаболическими нарушениями при этой патологии [52].

Тем не менее применение витамина D пациентками СПКЯ оказывало благоприятное действие. По данным мета-анализа, сочетанное использование витамина D и метформина положительно влияло на созревание доминантных фолликулов и менструальную функцию по сравнению с применением только метформина [61]. В другом исследовании оценивали эффективность применения метформина в сочетании с кальцием в дозе 1000 мг/сут и витамином D 100000 МЕ/мес. по сравнению с мототерапией метформином. В результате проведенных мероприятий у пациенток, принимавших кальций и витамин D, снизился ИМТ, улучшился менструальный цикл, чаще регистрировалось созревание фолликулов и наступление беременности, хотя эти результаты не были достоверными [62]. Таким образом, витамин D положительно влияет на репродуктивное здоровье женщин.

Влияние витамина D на иммунитет

Воздействие витамина D на иммунную систему изучается уже достаточно давно. Известно, что VDR располагаются в моноцитах, макрофагах, лимфоцитах и т.д., а сам витамин D уменьшает секрецию воспалительных цитокинов [31, 32] и повышает выработку ряда противовоспалительных цитокинов [63]. Витамин D оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз и пролиферацию Т-лимфоцитов, а также подавляет развитие Th17-клеток, синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, синтез цитокинов Th-1 типа (интерлейкин-2) и костимулирующих молекул (CD40, CD80 и CD86) [64, 65].

Ряд исследований показал наличие связи дефицита витамина D с такими аутоиммунными заболеваниями, как системная красная волчанка, рассеянный склероз, псориаз [66–69]. Низкий уровень витамина D способствует иммунной активации при системной красной волчанке и других аутоиммунных заболеваниях, а также у пациентов с этими заболеваниями чаще встречается полиморфизм гена рецептора витамина D [70]. Однако является ли низкое содержание 25(ОН)D результатом или причиной заболеваний, – предмет для обсуждения [71].

Использование витамина D в лечении аутоиммунных заболеваний может оказывать положительный эффект. Так, его применение при псориазе показало улучшение состояния пациентов и уменьшение симптоматики. Это объясняется способностью витамина D подавлять клеточную пролиферацию и стимулировать дифференцировку эпидермальных кератиноцитов [72].

Также витамин D может участвовать в противоинфекционном иммунитете. Он участвует в продукции антимикробных пептидов и защите организма от возбудителей бактериальных инфекций [73]. Мета-анализ рандомизированных клинических исследований показал защитное действие витамина D в отношении возникновения острых респираторных инфекций. Более выраженный эффект отмечался при применении витамина D лицами с выраженным дефицитом (ниже 10 нг/мл) при условии приема препарата ежедневно или еженедельно [74].

Витамин D и органы дыхания

В настоящее время активно изучается влияние витамина D на дыхательную систему. В ряде работ продемонстрирована высокая частота гиповитаминоза D у пациентов с заболеваниями органов дыхания. В работе Н.Г. Пла-тицыной, Т.В. Болотновой (2017) у всех пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА) зафиксирован низкий уровень 25(ОН)D различной степени выраженности. При этом тяжесть гиповитаминоза D ассоциирована со степенью дыхательной недостаточности и сопутствующей глюкокортикоидной терапией [3]. В работе, проведенной в Самарской области, обнаружено уменьшение концентрации 25(ОН)D у пациентов по мере утяжеления БА. Кроме того, у пациентов с контролируемой БА уровень витамина D был выше, чем у пациентов с неконтролируемой БА, которая в 4 раза чаще встречалась у лиц с дефицитом 25(ОН)D [75]. У детей с муковисцидозом дефицит кальцитриола был зарегистрирован в 86,7% случаев. Причем применение стандартных профилактических и лечебных доз препаратов холекальциферола у детей с муковисцидозом приводило к менее выраженному повышению уровня 25(ОН)D по сравнению со здоровыми детьми [76].

Большое значение в формировании ХОБЛ имеет не только сам витамин D, но и его рецепторы, а также витамин D-связывающие белки (VDBPs), необходимые для транспорта 25(ОН)D [77]. Так, в исследованиях на животных показано, что у мышей с отсутствием VDR раньше развивалась ХОБЛ и эмфизема. Это происходило из-за хронического воспаления, нарушения регуляции иммунной системы и легочной деструкции [78]. Также VDBPs помимо свой основной функции могут оказывать положительное влияние на процесс воспаления. Например, при тяжелых легочных инфекциях и остром повреждении ткани легких за счет связывания внеклеточный актина и эндотоксина. К тому же VDBPs могут действовать как макрофаг-стимулирующий фактор [77]. При этом полиморфизмы гена VDBPs, напротив, связаны с риском развития ХОБЛ за счет опосредованного влияния на активацию альвеолярных макрофагов [79].

Еще одно распространенное заболевание органов дыхания (БА) также имеет определенную связь с витамиом D. Это может быть обусловлено влиянием 25(ОН)D на иммунную функцию и воспаление [64], а также на мышечный слой дыхательных путей. В зарубежном исследовании было показано, что недостаточный уровень 25(ОН)D приводит к более тяжелому течению БА у детей, более выраженной клинической картине заболевания, более значительному снижению легочной функции. По мнению авторов, это связано с тем, что низкое содержание витамин D у детей с тяжелой резистентной формой БА приводит к увеличению массы гладких миоцитов бронхов, что было подтверждено данными биопсии [80].

Отмечено положительное влияние применения витамина D на течение заболеваний органов дыхания. Прием витамина D значительно улучшал объем форсированного выдоха у лиц с дефицитом витамина D и с предшествовавшими ХОБЛ или БА [81]. А два мета-анализа показали, что витамин D может защищать от острых обострений БА и ХОБЛ [82, 83].

Таким образом, витамин D оказывает определенное влияние на заболевания органов дыхания, однако подробные механизмы этого влияния требуют уточнения.

Витамин D и нервно-психические нарушения

Рецепторы витамина D расположены в различных участках нервной системы: в нейронах головного мозга, глиальных клетках, в спинном мозге и периферической нервной системе. При этом наибольшее их число обнаружено в таламусе, гипоталамусе, коре головного мозга и гиппокампе, т.е. в отделах головного мозга, ответственных за когнитивную функцию [84]. В связи с этим предполагается, что витамин D может быть связан с тревожно-депрессивными расстройствами. В работе В.В. Дорофейкова и соавт. (2016) была показана низкая частота нормального содержания витамина D у пациентов с депрессивными нарушениями – лишь у 9% пациентов уровень 25(ОН)D был выше 30 нг/мл. При этом дефицит витамина D (менее 10 нг/мл) выявлен у 29% пациентов. Именно среди этих пациентов встречались все случаи крайне тяжелых депрессивных расстройств [85]. По данным Т.Л. Кароновой и соавт. (2015), тревожные расстройства были выявлены у 32,5% пациентов с недостаточностью 25(ОН)D, а депрессивные проявления – у 11%. При этом уровень 25(ОН)D отрицательно коррелировал со степенью выраженности тревожных нарушений, в то время как с тяжестью депрессивных нарушений подобных связей обнаружено не было. Авторы делают вывод о наличии роли низкого уровня витамина D в развитии тревожных расстройств [86].

Имеется связь гиповитаминоза D с деменцией и болезнью Альцгеймера. В рамках исследования Cardiovascular Heart Study, в которое были включены более 1600 пациентов пожилого возраста без когнитивных нарушений, за 5,6 года было выявлено 170 новых случаев деменции, из них 102 новых случаев болезни Альцгеймера. Статистический анализ продемонстрировал достоверную связь содержания витамина D с новыми случаями деменции различной этиологии, в т.ч. и с болезнью Альцгеймера [87]. Также связь дефицита 25(ОН)D с риском болезни Альцгеймера показана в мета-анализе, включившем 37 исследований [88]. Витамин D оказывает профилактическое влияние в отношении деменции и болезни Альцгеймера посредством различных механизмов. Во-первых, витамин D оказывает противовоспалительное действие и положительное влияние на сердечно-сосудистую систему, массу тела и липидный обмен. Это является важным в профилактике данных заболеваний, т.к. АГ, дислипидемия и ожирение служат фактором риска развития болезни Альцгеймера. Во-вторых, на фоне витамина D в головном мозге происходит активация клеток врожденного иммунитета – макрофагов и микроглиальных элементов, которые в норме играют ключевую роль в элиминации церебрального амилоидного белка. Кроме того, витамин D оказывает прямое нейропротективное действие путем влияния на быстрые рецепторы на нейрональных мембранах, таким образом уменьшая внутриклеточное содержание кальция [89, 90]. Международными экспертами признано, что низкий уровень витамина D является важным патогенетическим фактором развития когнитивных нарушений, в т.ч. и болезни Альцгеймера, а назначение таким пациентам препаратов витамина D весьма целесообразно [91].

Витамин D может оказывать влияние на скорость проведения нервного импульса. Это было показано на больных СД 2 типа с диабетической невропатией. Повышение уровня 25(OH)D на 1 нг/мл ассоциировалось с уменьшением выраженности проявлений невропатии и увеличением скорости проведения по нервным волокнам на 3,4% [92].

Заключение

В настоящее время показана роль кальцитриола в регуляции функции различных органов и систем. Установлено, что дефицит витамина D связан с развитием ССЗ, ожирения, СД 2 типа, ХОБЛ, БА, аутоиммунных заболеваний и нервно-психических нарушений. При условии высокой распространенности недостаточности и дефицита кальцитриола у детей и взрослых РФ требуется своевременная коррекция гиповитаминоза D среди населения с целью профилактики указанных заболеваний.