Rare forms of chronic pancreatitis (literature review illustrated by clinical case)


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.2.112-119

K.A. Nikolskaya (1), I.Yu. Feydorov (1), E.A. Dubtsova (1), M.V. Chebotareva (1), D.S. Bordin (1, 2, 3)

1) A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia; 2) Tver State Medical University, Tver, Russia; 3) A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
Background. The article considers the problem of primary hyperparathyroidism (PHPT) as the cause of the development of chronic pancreatitis (CP). The most informative diagnostic methods for PHPT have been determined. The possibilities of examination and treatment of a patient with a rare form of CP are shown.
Description of the clinical case. A clinical case of chronic calcifying pancreatitis in a patient with PHPT with symptoms of pancreatogenic diabetes mellitus and pancreatic hypertension is presented. The complexity of diagnosing this pathology and the possibility of collaborative management of the patient by specialists of various profiles: gastroenterologists, endocrinologists, radiologists and surgeons are shown.
Conclusion. This clinical example demonstrates the difficulty of diagnosing PHPT in a patient with CP, whose successful treatment was ensured by the integrated coordinated work of gastroenterologists, endocrinologists and surgeons. It is emphasized that detection of hypercalcemia in patients with CP requires additional laboratory and instrumental tests, such as determining the parathyroid hormone level, parathyroid scintigraphy in combination with multispiral computed tomography. The resection of pathological parathyroid gland is the only method of treatment for PHPT, which allows to achieve normalization of biochemical parameters.
Keywords: chronic calcifying pancreatitis, primary hyperparathyroidism, parathyroid hormone, parathyroid adenoma

Обзор литературы

Согласно определению Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского консенсуса по диагностике и лечению хронического панкреатита, хронический панкреатит (ХП) представляет собой группу хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии воспалительной природы, характеризующихся болью в животе, развитием необратимых структурных изменений паренхимы и протоков, замещением их соединительной (фиброзной) тканью и развитием вследствие этого экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности [1].

ХП является заболеванием, которое может оказывать существенное влияние на качество жизни и ассоциироваться с опасными для жизни долгосрочными осложнениями, такими как сахарный диабет, рак ПЖ, трофологическая недостаточность [2, 3]. Патоморфологической основой большинства этиологических форм ХП является сочетание деструкции ацинарного аппарата с прогрессирующим воспалительным процессом, приводящее к атрофии, фиброзу (циррозу) и нарушениям в протоковой системе ПЖ, преимущественно за счет развития микро- и макролитиаза.

У большинства больных ХП развивается в результате комплексного воздействия множества факторов, к которым относят:

  1. Употребление алкоголя. Алкоголь признан доказанной причиной развития ХП [4]. Он увеличивает склонность к преципитации секрета ПЖ и образованию белковых пробок внутри панкреатических протоков. Белковые пробки способствуют формированию и увеличению конкрементов, вызывая изъязвление прилегающего эпителия протоков, рубцевание, дальнейшую обструкцию, ацинарную атрофию и фиброз [5]. Вместе с тем принципиальную роль могут играть иные факторы: пол, наследственные и др., поэтому диагноз «алкогольный панкреатит» не обязательно подразумевает хронический алкоголизм или последствия злоупотребления алкоголем.
  2. Табакокурение. Является независимым фактором риска развития ХП, кальцификации ПЖ, ускоряющим прогрессирование заболевания и увеличивающим смертность от ХП [6].
  3. Особенности питания. В развитии ХП важную роль играет пищевой рацион с большим содержанием жиров и белков. Роль пищевых факторов в развитии ХП подтверждается связью гиперлипидемии (в первую очередь гипертриглицеридемии) с рецидивами острого панкреатита, в отдельных случаях – с формированием ХП [7, 8].
  4. Факторы, влияющие на диаметр панкреатических протоков и отток секрета ПЖ. Заболевания билиарной системы (желчнокаменная болезнь, особенно в форме холедохолитиаза, дисфункция сфинктера Одди и др.), pancreas divisum, кольцевидная ПЖ и прочие аномалии ПЖ, посттравматические рубцовые стенозы протоков ПЖ, блокада протоков ПЖ (например, опухолью). При наличии таких факторов ХП считают обструктивным.
  5. Наследственные факторы. Опреде-лены мутации в генах катионного трипсиногена (PRSS1), панкреатического секреторного ингибитора трипсина (PSTI), ингибитора сериновой протеазы – фактора Казаля-1 (SPINK1) и карбоксипептидазы A1 (CPA1). В гене трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR) выявлены мутации, лежащие в основе развития наследственного ХП. Наследственный панкреатит – это панкреатит, не имеющий других этиологических факторов, кроме указанных мутаций. Панкреатит развивается у тех членов семьи, которые наследуют генные мутации. Семейный панкреатит – это панкреатит любой этиологии, который в данной семье возникает с более высокой частотой, чем в популяции. Семейный панкреатит с высокой вероятностью, но не обязательно вызван генетическим дефектом. Кроме того, выделяют идиопатический панкреатит – изолированные случаи панкреатита, при которых исключены все возможные причины заболевания. В рубрику наследственных факторов внесен также тропический панкреатит, т.к. идентифицированы генетические факторы риска его развития (45–60% вероятности ассоциации с мутациями гена панкреатического ингибитора трипсина) [9].
  6. Иммунологические факторы. Аутоиммунный панкреатит, ассоциированный с синдромом Гужеро–Шегрена; с воспалительными заболеваниями кишечника; с аутоиммунными заболеваниями (например, с первичным склерозирующим холангитом, первичным билиарным циррозом печени) или протекающий в виде изолированной формы (очаговой или диффузной).
  7. Различные редкие и метаболические факторы: гиперкальциемия и гиперпаратиреоз; хроническая почечная недостаточность; лекарственный панкреатит; токсический панкреатит.

В данной статье мы хотели бы осветить такую редкую причину ХП, как первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ).

ПГПТ представляет собой состояние, характеризующееся повышенной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) [10].

Повышение продукции ПТГ происходит вследствие различных причин: наличие объемного образования, гиперплазия одной либо нескольких паращитовидных желез (ПЩЖ). При этом уровень кальция крови может быть как повышенным [11], так и сниженным либо нормальным [12]. Первый документально подтвержденный случай сочетания ХП и гиперпаратиреоза был выявлен Эрдгеймом в 1903 г. в результате аутопсии. В 1940 г. Смит и Кук описали пациента, который умер от острого панкреатита, коррелирующего с гиперпаратиреозом. Только в 1957 г. Cope опубликовали 2 случая сочетания ХП с ПГПТ. После того как Cope et al. обратили внимание на связь панкреатита и гиперпаратиреоза, стали появляться публикации на эту тему [13]. В 1962 г. Mixter et al. сообщили о 62 случаях панкреатита, возникших в связи с ПГПТ. В последующих докладах основное внимание уделялось развитию панкреатита у пациентов, оперированных по поводу гиперпаратиреоидизма [14]. Основываясь на данных анализа 1435 пациентов, была выявлена корреляционная зависимость между гиперкальциемией, вызванной гиперпаратиреозом, и ХП. Согласно этому исследованию, гиперкальциемия – ведущий фактор развития панкреатита у пациентов с гиперпаратиреоидизмом [15].

Эпидемиология ПГПТ

ПГПТ – довольно редкое заболевание. По данным И.И. Дедова и соавт., его частота составляет примерно 20 случаев на 100 тыс. населения в год, но в связи с улучшением диагностики она в последние годы увеличивается [16]. Эпидемиологические исследования, проведенные в странах Западной Европы и Северной Америки, показали, что ПГПТ занимает 3-е место по распространенности среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы, а в индустриально высокоразвитых странах – 1–2-е места среди патологий эндокринной системы [17]. При этом отмечено, что женщины в 2 раза чаще, чем мужчины, подвержены заболеванию ПГПТ. У большинства пациентов с ПГПТ заболевание диагностируется в возрасте от 50 до 60 лет [18]. Однако S. Ghosh, A. Collier, D. Clark et al. считают, что ПГПТ может развиваться в любом возрасте и его распространенность в популяции составляет примерно 1%, но чаще болеют лица старше 55 лет (2%). Большинство пациентов составляют женщины в постменопаузе с манифестацией заболевания в течение первых 10 лет после наступления менопаузы. Соотношение мужчин и женщин – 1:2, при этом распространенность среди женщин в постменопаузе достигает 3–4%. Ежегодная заболеваемость может варьироваться от 0,4 до 18,8 случая на 10 тыс. населения в зависимости от уровня и качества диспансерного обследования [19]. N. Yu, P.T. Donnan, M.J. Murphy et al. подтверждают, что частота ПГПТ у женщин выше, чем у мужчин, и увеличивается с возрастом [20].

Этиология

K. Ouchi et al. считают, что в 85% случаев причиной ПГПТ служит аденома ПЩЖ. Другие причины: в 3–5% – множественные аденомы, в 10–12% – гиперплазия ПЩЖ, в 1–2% – карцинома ПЩЖ, также ПГПТ может быть составной частью синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 1-го или 2-го типа. Самыми редкими причинами являются синдром семейной доброкачественной гипокальциурической гиперкальциемии и длительная терапия препаратами лития [21, 22].

Патогенез

При ПГПТ под действием ПТГ увеличивается реабсорбция кальция почками, что приводит к повышению его уровня в крови [23]. Помимо увеличения поглощения кальция в дистальных канальцах происходят увеличение синтеза 1α-гидроксилазы в проксимальных почечных канальцах и синтез активной формы витамина D – кальцитриола. Следствием этого является усиление всасывания кальция в кишечнике. Кроме того, ПТГ стимулирует превращение моноцитарных стволовых клеток в остеокласты, что приводит к мобилизации кальция из костной ткани [24]. Одним из последствий гиперкальциемии являются отложение кальция в протоке ПЖ и его обструкция. Гиперкальциемия может приводить к преждевременной активации трипсиногена, следствием чего является аутолиз структур паренхимы ПЖ [25].

Диагностика и лечение

У многих пациентов ПГПТ диагностируется случайно, когда при обследовании выявляется гиперкальциемия [21]. Большинством авторов признается, что «золотым» стандартом постановки диагноза ПГПТ является повышенный уровень интактного ПТГ более чем на 50% от нормы в сочетании с одновременным увеличением показателя ионизированного кальция сыворотки [26, 27]. Основным методом инструментальной диагностики паратиреоидной патологии признана сцинтиграфия с Tc-Sestamibi. Этот метод наиболее достоверен при обнаружении одиночных паратиреоидных аденом (его чувствительность составляет более 90%). Для повышения эффективности диагностики патологии ПЩЖ используется комбинация сцинтиграфии с Tc-Sestamibi и однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (КТ), что особенно важно при атипичной локализации желез, а также их множественном поражении [28, 29, 30].Чувствительность КТ в диагностике измененных ПЩЖ составляет 76–83%, а при сочетании КТ со сцинтиграфией чувствительность приближается к 100% [31, 32]. По мнению большинства авторов, единственным методом лечения ПГПТ, позволяющим добиваться нормализации биохимических показателей крови, является резекция патологически измененных ПЩЖ [21, 33, 34]. Подавляющее большинство хирургов считают, что операция достаточно хорошо переносится, имеет благоприятный отдаленный прогноз, предотвращая такие осложнения, как остеопороз, развитие гиперкальциемического криза, и устраняет психоневрологические расстройства [26, 35, 36]. По данным многочисленных публикаций, эффективность оперативного лечения достигает 98%, рецидивы заболевания более характерны для семейной наследственной формы ПГПТ и синдрома МЭН [36, 37, 38].

Клинический случай

Больная Е. 53 лет в ноябре 2018 г. была госпитализирована в отделение патологии поджелудочной железы и желчевыводящих путей МКНЦ им. А.С. Логинова с обострением ХП.

При поступлении пациентка предъявляла жалобы на ноющие боли в эпигастрии и левом подреберье, вздутие, урчание в животе, на кашицеобразный стул до 2 раз в сутки.

Из анамнеза известно, что заболевание дебютировало в 2007 г. впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, инсулинопотребным. Позже,в том же году больная отметила появление болей в верхних отделах живота. При обследовании: по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, выявлено расширение Вирсунгова протока с кальцинатами поджелудочной железы и был выставлен диагноз: хронический кальцифицирующий панкреатит. Следует отметить, что основными причинами кальцифицирующего панкреатита считаются злоупотребление алкоголем и курение, однако больная этих вредных привычек не имела. Пациентка принимала спазмолитики, таблетированные ферментные препараты с кратковременным положительным эффектом. Болевые приступы беспокоили раз в 2–3 месяца, а в 2017 г. боли приобрели постоянный характер, в связи с чем в ноябре 2017 г. пациентка была госпитализирована в МКНЦ им. А.С. Логинова. При поступлении больная отметила снижение веса на 10 кг за год и кашицеобразный стул после каждого приема пищи, По данным УЗИ и магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХПГ) выявлена картина хронического кальцифицирующего панкреатита с блоком на уровне головки и выраженной панкреатической гипертензией, вирсунголитиаз, признаки диффузных изменений печени, билиарного сладжа в желчном пузыре. В биохимическом анализе крови отмечен умеренный цитолиз и холестаз (табл. 1). Диагностированы внешнесекреторная недостаточность ПЖ тяжелой степени (панкреатическая эластаза кала – 16,33 мкг/г) и повышение уровня паратгормона (7,45 пмоль/л при верхней границе нормы 6,8 пмоль/л, что для диагностики гиперпаратиреоза незначимо – превышение менее 50%). Пациентке была назначена терапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), подобрана адекватная доза заместительной ферментной терапии (минимикросферы панкреатина). При выписке рекомендована повторная госпитализация через 3 месяца для динамического наблюдения. Однако повторно больная была госпитализирована в МКНЦ им А.С. Логинова лишь через год, в ноябре 2018 г. Больная продолжала прием УДХК.

115-2.jpg (162 KB)

При осмотре общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности, тургор кожи снижен, удовлетворительного питания (индекс массы тела=19,81 кг/м2). В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхания – 16 в минуту, частота сердечных сокращений – 68 в минуту, артериальное давление – 120/80 мм рт.ст. Живот не вздут. При пальпации живот мягкий, болезненный в эпигастрии и левом подреберье. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется.

При поступлении в биохимическом анализе крови отмечено умеренное повышение уровня γ-глутамилтрансферазы (ГГТП), АСТ и АЛТ в пределах референсных значений. (табл. 1).

Выявлено диагностически значимое повышение уровня ПТГ (13,2 пмоль/л) и умеренное повышение уровня общего кальция (табл. 2).

В клиническом анализе крови отклонений не выявлено.

При обследовании

По данным УЗИ: признаки диффузных изменений ПЖ (хронический кальцифицирующий панкреатит: в паренхиме лоцировано множество кальцинатов до 12 мм с эхо-тенями), панкреатическая гипертензия (Вирсунгов проток расширен, диаметр – 7 мм, в просвете конкременты – 5–6 мм), вирсунголитиаз, билиарный сладж в желчном пузыре, диффузные изменения печени.

МРТ в режиме МРХПГ: картина хронического кальцифицирующего панкреатита с блоком на уровне головки ПЖ и выраженной панкреатической гипертензией (Вирсунгов проток расширен до 10 мм). Вирсунголитиаз в просвете главного панкреатического протока (ГПП) на уровне тела определяются крупные конкременты размером до 8×9 мм, диаметром до 5 и 3,5 мм.

115-1.jpg (67 KB)В просвете ГПП на уровне хвоста также определяются конкременты диаметром до 2–3 мм). МР-признаки диффузных изменений печени, билиарного сладжа в желчном пузыре (сигнал от желчи несколько снижен, по задней стенке определяется взвесь).

Мультиспиральная КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием (рис. 1): признаки хронического кальцифицирующего панкреатита (в области головки крупные конкременты до 22×10 мм), конкрементов ГПП (наиболее крупный из которых определяется в шейке (10×7 мм), в области тела (10×16 мм), панкреатической гипертензии (ГПП расширен до 10 мм).

Лабораторные изменения: повышение уровня ПТГ до 13,2 пмоль/л, что составило более чем на 50% выше нормы, повышение уровня общего кальция до 2,65 ммоль/л, наличие кальцифицирующего панкреатита, билиарного сладжа и конкрементов в почках позволили нам предположить наличие аденомы ПЩЖ у пациентки. В связи с чем кроме рутинных исследований (УЗИ органов брюшной полости и эзофагогастродуоденоскопия) пациентке выполнены МСКТ шеи с внутривенным контрастированием и сцинтиграфия 99Тс-m, а также остеоденситометрия для уточнения степени остеопении.

МСКТ шеи с внутривенным контрастированием: шея симметрична, все анатомические структуры дифференцированы. Слюнные железы расположены обычно, структура и размеры их не нарушены. Магистральные сосуды симметричны, не расширены. Надгортанник не изменен. Грушевидные синусы свободны. Подскладочные пространства и передняя комиссура свободны. Голосовая щель не деформирована. Голосовые связки симметричны. Хрящи гортани расположены правильно, структура их не нарушена, травматических изменений не выявлено. Щитовидная железа расположена типично: правая доля размером 13×18×36 мм (88 ед. Н), образований не выявлено; левая доля размером 22×14×38 мм (83 ед. Н), визуализируется гиподенсное образование овальной формы с четкими и ровными контурами размером 10 мм и плотностью до 67 ед. Н (накапливает препарат до 100 ед. Н, гиподенсно во все фазы контрастирования). По заднему контуру образования определяется структура по денситометрическим показателям, аналогичная ткани железы размером 5×6 мм; толщина перешейка до 3 мм.

Заключение. КТ-признаков шейной лимфаденопатии нет (поднижнечелюстные узлы до 9 мм по ходу сонных артерий и яремных вен толщиной до 8 мм). Структуры верхнего средостения дифференцированы, признаков верхнемедиастинальной лимфаденопатии нет (верхние паратрахеальные лимфатические узлы до 5 мм). КТ-картина образований левой доли щитовидной железы (узловой зоб?). Образование (?) левой ПЩЖ (рис. 2).

116-1.jpg (201 KB)

Остеоденситометрия: минеральная плотность костной ткани соответствует остеопении.

На основании вышепредставленных данных пациентке был выставлен заключительный клинический диагноз: первичный гиперпаратиреоз, висцеральная форма (хронический кальцифицирующий панкреатит, мочекаменная болезнь, остеопения), аденомы верхних околощитовидных желез. Хронический кальцифицирующий панкреатит 3-й ст., M-ANNHEIM С, средняя степень тяжести (13 баллов). Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы тяжелой степени. Вирсунголитиаз. Панкреати-ческая гипертензия. Панкреатогенный сахарный диабет (целевой уровень гликированного гемоглобина менее 7,0%).

11.12.2018 пациентке выполнена селективная паратиреоидэктомия, ревизия ПЩЖ (рис. 4).

117-1.jpg (293 KB)

На следующий день после проведенного оперативного лечения у пациентки по данным лабораторных исследований отмечена нормализация уровней ПТГ, общего и ионизированного кальция (табл. 3).

По данным гистологического исследования операционного материала (рис. 5) подтвержден диагноз: аденома ПЩЖ.

117-2.jpg (81 KB)

Через год после проведенного оперативного лечения пациентка чувствует себя удовлетворительно, жалоб не предъявляет, отмечается прибавка массы тела, уровни ПЩГ, общего и ионизированного кальция крови сохраняются в пределах референсных значений.

Обсуждение

В структуре множества этиологических факторов панкреатита ПГПТ встречается довольно редко. Однако причинно-следственная связь между этими двумя заболеваниями все еще вызывает споры. Остается нерешенным вопрос: является ли развитие кальцифицирующего панкреатита следствием ПГПТ или же это сочетание двух независимо текущих заболеваний? Большинство исследователей считают, что ПГПТ является предиктором развития панкреатита. Однако М.А. Bess et al. в своем исследовании опровергают связь между ПГПТ и панкреатитом. В 1980 г. они провели исследование, которое показало, что из 1153 больных только у 1,5% пациентов был выявлен ПГПТ, что сопоставимо с заболеваемостью в контрольной группе. Эти исследователи предположили, что связь может быть случайной, а не причинно-следственной [39]. По данным А.К. Arya et al., частота развития панкреатита у больных ПГПТ достигает 16% [40].

В Северной Индии проведено ретроспективное одноцентровое исследование, в котором оценивались данные пациентов, госпитализированных в стационар с июня 2015 г. по май 2016 г. В исследование были включены все больные панкреатитом, поступившие в клинику, – 70 пациентов (53 – с острым панкреатитом и 17 – с ХП). Из них у 5 (9,4%) пациентов выявлен ПГПТ. На пациентах с высоким уровнем кальция проводили исследование интактного ПТГ методом радиоиммуноанализа и сцинтиграфию с технецием 99m Sestamibi (MIBI-Tc-99m). Всем пациентам была выполнена резекция ПЩЖ и по данным гистологического исследования подтвержден диагноз: аденома ПЩЖ [41]. Кроме того, основываясь на мета-анализе 10 исследований, выполненных Н.Х. Bai et al., объединенные клинические и экспериментальные данные позволяют предположить связь между ПГПТ и панкреатитом с выраженной гиперкальциемией [42].

Заключение

Таким образом, при выявлении гипекальциемии у пациентов с ХП необходимо обязательное проведение дополнительных лабораторных и инструментальных исследований, таких как определение уровня ПТГ, сцинтиграфия ПЩЖ в сочетании с МСКТ. Точность предоперационной локализации аденом ПЩЖ при ПГПТ обеспечивает минимальную инвазивность хирургического лечения и снижает риск рецидива ПГПТ. Единственным методом лечения ПГПТ, позволяющим добиваться нормализации биохимических показателей, является резекция патологических ПЩЖ. Лечение достаточно редкого сочетания ХП с ПГПТ – это слаженная совместная работа междисциплинарной команды, состоящей из гастроэнтерологов, эндокринологов, хирургов и специалистов лучевой диагностики.


About the Autors


Corresponding author: Karine A. Nikolskaya, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher at the Department of Pathology of the Pancreas and Biliary Tract, A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia; e-mail: k.nikolskaya@mknc.ru
Address: Address: 86, Entuziasts Highway, Moscow 111123, Russian Federation


Бионика Медиа