Medicines associated with the development of drug-induced constipation


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2020.2.84-89

O.D. Ostroumova (1), E.Yu. Shakhova (2), A.I. Kochetkov (1)

1) Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; 2) A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
According to foreign studies, a decrease in the number of bowel movements per week, a feeling of incomplete bowel emptying, the need for additional straining, changing the consistency of feces to hard or lumpy, and bloating are symptoms of constipation. According to statistics, constipation is more common among people over 60 years old (with a frequency of 36%), both in women and in men. Constipation often appears to be an adverse drug reaction as a result of the use of both prescription and over-the-counter medicines. In this case, it is called drug-induced constipation (DIC). It was estimated that 40% of drugs affect the gastrointestinal tract, causing many unpleasant symptoms, including DIC. These nonspecific symptoms may disappear soon after stopping the drug or replacing it with another drug that does not have such side effects. Identification of DIC is a rather difficult task due to lack of awareness in this matter of both doctors and patients. However, this is a very important problem, because severe constipation can lead to small bowel obstruction, gastrointestinal perforation, and death. Among the most common classes of drugs that cause constipation, opioids and anticancer drugs are distinguished. In addition to these drugs, there is evidence that drugs with anticholinergic properties, including antidepressants and antipsychotics, can also cause DIC. Medications with a lower incidence of constipation include anticonvulsants, calcium preparations and aluminum-containing antacids, antihistamines, diuretics, and non-dihydropyridine calcium antagonists. Some plant-based medicines, such as chondroitin sulfate, glucosamine sulfate, echinacea, and palmetto, can also cause constipation. The treatment of constipation is associated with certain difficulties and significant material costs, because according to some studies, for example, in the United States annually about 1.6 billion dollars are spent on providing help for constipation and about 800 million dollars are spent on over-the-counter drugs for its treatment. Therefore, it is so important to know about drugs that can cause DIC.
Keywords: constipation, drug-induced constipation, opioid-induced constipation, adverse drug reactions

Введение

На настоящий момент отсутствует единое понимание нормы частоты стула. Тем не менее в отношении функционального запора Римскими критериями [1] определен алгоритм постановки диагноза. Для этого необходимо наличие у больного ≥2 из следующих признаков на протяжении не менее 25% времени (в течение последних 3 месяцев при общей продолжительности жалоб 6 месяцев) [1, 2]: а) натуживание при дефекации; б) твердый или «овечий» кал (типы 1–2 по Бристольской шкале [3]; в) чувство неполного опорожнения; г) ощущение препятствия в аноректальной области; д) менее 3 дефекаций в неделю; е) жидкий стул только после приема слабительных; ж) необходимость мануальных манипуляций. При этом у больных нет достаточных критериев для постановки диагноза синдрома раздраженного кишечника [2].

По данным зарубежных исследований, симптомы запора (уменьшение количества актов дефекации в неделю, изменение консистенции каловых масс до твердой или комковатой, необходимость в дополнительном натуживании, ощущение неполного опорожнения кишечника, вздутие живота) имеют место у 12–19% взрослого населения [2, 4]. У лиц старше 60 лет запор встречается чаще – в 36% случаев [4]. Запор обусловливает существенное снижение качества жизни пациентов [2] и ассоциирован с повышенной смертностью [5]. Так, тяжелый запор может приводить к обструкции тонкой кишки, желудочно-кишечной перфорации и смерти [5]. Кроме того, лечение запоров требует значительных материальных затрат: по данным специальных исследований, в США ежегодно более 6 млн обращений за амбулаторно-поликлинической помощью происходит из-за запоров, что приводит к предполагаемым прямым затратам в размере 1,6 млрд долл. [5]. Кроме того, более 800 млн долл. ежегодно расходуются в США на безрецептурные препараты для лечения запоров [5].

К одной из причин развития запора относится прием различных, в т.ч. широко используемых, лекарственных средств (ЛС), в таком случае его называют лекарственно-индуцированным [5]. Согласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором 2017 г. [2], запор классифицируется на первичный (функциональный) и вторичный (запор как симптом). Одной из причин возникновения последнего является прием ЛС. Выявление лекарственно-индуцированных запоров (ЛИЗ) представляет собой достаточно сложную задачу из-за ряда факторов, в т.ч. в связи с недостаточной информированностью врачей и пациентов о данной проблеме.

Запор часто упоминается как неблагоприятный побочный эффект как рецептурных, так и безрецептурных ЛС. Было установлено, что 40% ЛС оказывают влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), вызывая такие симптомы, как спазмы в животе, диспепсия, диарея, запор, тошнота и рвота [6]. Эти неспецифические симптомы чаще бывают преходящими и обычно исчезают вскоре после прекращения приема ЛС. Опиоиды и противоопухолевые препараты являются двумя наиболее распространенными классами ЛС, вызывающими запоры [5]. Кроме того, любое ЛС с антихолинергическими свойствами, включая антидепрессанты и антипсихотические препараты, также может вызывать запор [5,7]. К числу ЛС с более низкой частотой развития запоров относятся противосудорожные ЛС, антигистаминные препараты, недигидропиридиновые антагонисты кальция, диуретики, препараты кальция и антациды, содержащие алюминий [5]. Некоторые ЛС этих классов сопряжены с более высоким риском развития запоров, сопоставимым с таковым на фоне лечения опиоидами. Запоры также вызывают ЛС на основе лекарственного растительного сырья, включая хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, эхинацею и пальметто [5,8]. В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению взрослых пациентов с хроническим запором 2017 г. [2] среди ЛС, являющихся причиной возникновения вторичного запора, упоминаются антидепрессанты, антагонисты кальция, антихолинергические препараты, препараты железа.

Опиоиды

Эти ЛС имеют несколько механизмов действия, но главным образом через мю- или дельта-опиоидные рецепторы на кишечных нервах, эпителиальных клетках и мышцах. Активация этих рецепторов ослабляет моторику кишечника (через мю-рецепторы), уменьшает кишечную секрецию (через дельта-рецепторы) и увеличивает поглощение воды (через мю- и дельта-рецепторы), что и приводит к запорам.

Опиоиды действуют как центрально, так и местно, вследствие этого ослабляется кишечная моторика (продольная пропульсивная перистальтика) и происходит замедление транзита по тонкой кишке (в основном по тощей кишке) [9–11]. Транзит по толстой кишке также замедляется [5]. Adler H.G. et al. [11] отметили, что этот эффект развивается очень быстро (через 5–25 минут после приема опиоидного аналгетика) и дозозависим. Опиоиды также могут ингибировать кишечную секрецию, стимулированную простагландинами (ПГЕ), вазоактивным кишечным полипептидом, цАМФ, холерным вибрионом и токсинами кишечной палочки. В этот антисекреторный эффект вовлечены кишечные нейроны, которые иннервируют энтероциты, и он, по-видимому, опосредуется дельта-опиоидными рецепторами в подслизистом сплетении. В результате наблюдается общее увеличение поглощения жидкости и электролитов в тонкой и толстой кишке [12, 13].

Еще один менее известный эффект опиоидов – это снижение тонуса гладких мышц, непосредственно под ворсинками, в результате чего увеличивается площадь и, соответственно, поглощающая поверхность ворсин и гладких мышц сосудов. Это приводит к усилению стимуляции перфузии кишечника, а значит, и к увеличенному поглощению жидкости [10]. Кроме того, опиоиды задерживают опорожнение желудка, вызывая гастропарез, вторичный по отношению к спазму в антропилорической области. Эта реакция дофамин-опосредованная [9] и исходит из центральной нервной системы (ЦНС). Наконец, опиоиды могут воздействовать на ЦНС, уменьшая желание пациента по отношению к акту дефекации. Нарушение дефекационных рефлексов может также произойти, например, из-за сниженного ректоанального ингибиторного рефлекса (РАИР), а значит, и из-за увеличения тонуса внешнего сфинктера ануса (когда каловые массы поступают в сигмовидную или прямую кишку, РАИР инициируется, т.е. внутренний анальный сфинктер расслабляется и если происходит произвольное мышечное действие, то прямая кишка опорожняется через анальный канал) [9, 12–14]. Опиоидные анальгетики, например морфин, очень часто вызывают ЛИЗ [10]. При длительной терапии метадоном 58% пациентов испытывают запоры различной степени тяжести, при этом в некоторых случаях запор выражен настолько сильно, что необходимо использование клизм [15].

Нестероидные противовоспалительные препараты

ЛС этого класса ингибируют циклооксигеназу и, следовательно, блокируют продукцию ПГЕ. За счет блокады продукции ПГЕ увеличивается секреция соляной кислоты в желудке, происходит снижение секреции слизи и расслабление гладких мышц ЖКТ, все это будет способствовать развитию запоров [16].

Антихолинергические препараты

ЛС с антихолинергическим действием часто вызывают запор [15]. К их числу относятся трициклические антидепрессанты, антипсихотики, антипаркинсонические ЛС, H1-антигистаминные препараты и спазмолитики [15]. Антихолинергические ЛС (антагонисты мускариновых рецепторов) подавляют активность парасимпатической нервной системы, при этом механизм развития запоров заключается преимущественно в предотвращении связывания нейротрансмиттера ацетилхолина с подтипом М2-мускариновых рецепторов в кишечнике, что приводит к снижению его тонуса и моторики [12, 17], увеличению времени транзита по толстой кишке и, следовательно, к развитию запора [15, 18].

Ингибиторы моноаминоксидазы

ЛС этого класса могут вызывать подобные атропину побочные эффекты, в т.ч. запор, из-за их антихолинергического эффекта, обусловливающего релаксацию гладкой мускулатуры и увеличение времени транзита кишечного содержимого [19]. Однако эти побочные эффекты встречаются реже, чем, например, при приеме трициклических антидепрессантов [20].

Антипсихотические препараты

Фенотиазины оказывают самый сильный антихолинергический эффект среди антипсихотических препаратов. Кроме того, новое поколение этих ЛС, атипичные антипсихотики, например клозапин, все чаще расцениваются в качестве основной причины запора [15]. Клозапин обычно используется в терапии пациентов с рефрактерной шизофренией. Считается, что его побочным антихолинергическим действием является запор, который встречается у 14% пациентов, получающих этот препарат [6]. Запор может иметь очень серьезные последствия и способен приводить к фатальной непроходимости кишечника [21–25]: на сегодняшний день имеются сообщения о шести летальных исходах на фоне запора, индуцированного приемом клозапина [26]. Галоперидол также может вызывать антихолинергические неблагоприятные эффекты, включая запор [6]. Он действует путем блокирования D2-рецепторов допамина, прежде всего в мезолимбической системе. Он способен блокировать и рецепторы серотонина (5-гидрокситриптамин, 5НТ), гистамина (H1), мускариновые рецепторы и рецепторы норадреналина (α1-адренорецепторы), тем самым способствуя возникновению такого неблагоприятного побочного эффекта, как запор [27]. Рисперидон действует преимущественно как антагонист центральных рецепторов (5HT2) серотонина, а также блокирует D2-, Н1-, α1- и α2-адренергические рецепторы. Как сообщается, этот препарат хорошо переносится с очень небольшим количеством побочных эффектов со стороны ЖКТ. Тем не менее D.K. Lim и R. Mahendran [28] описали случай мегаколона (массивное растяжение толстой кишки, обычно сопровождающееся тяжелым запором), связанный с использованием данного ЛС. Рисперидон не имеет известного антихолинергического эффекта, следовательно, механизмы его действия, которые приводят к развитию запора, остаются неясными [28].

Антипаркинсонические препараты (агонисты дофамина)

Многие пациенты с паркинсонизмом склонны к запору из-за их болезни, и нередко это усугубляется применением ЛС с антихолинергическим действием. Таким образом, очень часто остается невыясненным, вызван ли запор препаратами для лечения паркинсонизма, или же это следствие самой болезни, или сочетание двух этих факторов. Дофамин присутствует в значительных количествах в кишечнике и оказывает тормозящее влияние на ее моторику. Эти эффекты, которые, очевидно, являются результатом подавления высвобождения ацетилхолина из моторных нейронов, опосредованы D2-дофаминергическими рецепторами. Следовательно, агонисты дофамина, например бромокриптин, подавляют моторику кишечника и тем самым могут вызывать запор как неблагоприятный побочный эффект.

Масло перечной мяты

В основе фармакодинамики эффекта масла перечной мяты в ЖКТ лежит дозозависимое спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру, что в свою очередь обусловлено действием ментола на поток кальция через клеточную мембрану [29]. Ментоловый компонент масла перечной мяты подавляет приток внеклеточных ионов кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы [29]. Micklefield G.H. et al. [30] обнаружили, что пероральное введение комбинации масла мяты с тмином уменьшало перистальтику ЖКТ за счет уменьшения количества и амплитуды перистальтических сокращений стенок желудка и кишечника.

Противосудорожные препараты

Среди побочных эффектов фенобарбитала, примидона, фенитоина, карбамазепина и вальпроата во время монотерапии детей, неблагоприятные явления со стороны ЖКТ были очень распространены, запор отмечен в 1% случаев [6]. Карбамазепин структурно схож с трициклическими антидепрессантами, поэтому он также может вызывать запор [31].

Алюминий- и кальций-содержащие антациды

Гидроксид алюминия, оксид алюминия и карбонат кальция используются в качестве антацидов. Они медленно растворяются в желудке и вступают в реакцию с соляной кислотой, в результате чего образуется хлорид алюминия и вода или хлорид кальция, углекислый газ и вода соответственно [32]. Это снижает кислотность содержимого желудка. Алюминий-содержащие антациды могут вызывать запор через вяжущий эффект алюминия, и при их назначении в больших дозах может даже развиться кишечная непроходимость [15]. Приблизительно 17–30% хлорида алюминия образуются из гидроксида алюминия, системно поглощаются, оставляя остаток, который не всасывается в кишечнике и приводит к запору [6]. При применении кальций-содержащих антацидов около 90% принятого хлорида кальция превращаются в тонкой кишке в нерастворимые соли кальция, которые не всасываются и вызывают запор [32]. Поэтому алюминий- и кальций-содержащие антациды часто используются в комбинации с карбонатом магния, который имеет противоположный слабительный эффект.

Препараты висмута

Коллоидный субцитрат висмута (КСВ; хелат висмута) и субсалицилат висмута (ССВ) – два соединения висмута, наиболее широко используемые во всем мире. КСВ применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [33], а ССВ является противодиарейным средством. Механизм действия этого ЛС состоит в уменьшении потока жидкости и электролитов в кишечнике, уменьшении воспаления в стенке кишечнике и в уничтожении микроорганизмов, которые могут вызывать диарею. Однако прием ССВ за счет указанных эффектов способен приводить к запору, также ССВ при гидролизе до салициловой кислоты ингибирует синтез ПГЕ, что также снижает перистальтику [34].

Препараты железа

Развитие запора – хорошо известный побочный эффект солей железа, хотя они могут также вызывать диарею. Предполагают, что запор, возможно, возникает из-за вызванных железом изменений в кишечной бактериальной флоре [12, 18].

Литий

Механизм действия лития, который используется для профилактики и лечения биполярного аффективного расстройства, неизвестен. Однако было установлено, что он может служить причиной запоров [35, 36].

Химиотерапевтические препараты

Винкристин – цитотоксический алкалоид барвинка, используется в лечении лимфом и лейкемий, и его использование ассоциировано с развитием ЛИЗ [37]. Винкристин ингибирует полимеризацию тубулина в микротрубочки, вызывая остановку клеточного цикла и торможение деления клеток [38]. На фоне приема винкристина отмечена нейротоксичность [39]. При микроскопии выявлены дистальная аксональная дегенерация и демиелинизация, эти изменения, происходящие в вегетативной или энтеральной нервной системе, по-видимому, и лежат в основе развития запора [37]. Запор на фоне приема винкристина считается распространенным побочным эффектом: он развивается примерно у половины пациентов, получавших лечение этим препаратом. В одном из исследований [40] запор возник у 100% пациентов, получавших винбластин, у одного развилась паралитическая кишечная непроходимость.

Алкилирующие агенты, например циклофосфамид, непосредственно взаимодействуют с клеточными компонентами, к которым они переносят алкильные группы, вызывая денатурирование клеточных белков. Токсичность этих ЛС в основном зависит от дозы и влияет на быстро пролиферирующие типы клеток, такие как клетки костного мозга, кожи и слизистых оболочек, а также эпителиальные клетки ЖКТ. Они могут вызывать нарушение целостности слизистой оболочки кишечника, изъязвления, способны изменить абсорбцию и секрецию, что и приводит к развитию запора [6].

Антигипертензивные препараты

Запор – очень распространенный неблагоприятный побочный эффект блокаторов кальциевых каналов, включая верапамил и нифедипин [6, 15, 20, 21]. Он чаще встречается у пожилых пациентов, кроме того, была обнаружена взаимосвязь запора с дозой применяемого препарата [39]. Точные механизмы, лежащие в основе запоров, вызванных этими ЛС, однако, неизвестны [41]. Блокаторы кальциевых каналов могут вызывать запор, уменьшая моторику кишечника (в частности, толстой кишки), что в свою очередь приводит к увеличению времени транзита по толстой кишке, в результате чего возрастает поглощение жидкости из-за увеличения времени контакта со слизистой оболочкой. Запор можно устранить, прекратив прием данных препаратов [12, 15, 18, 41–43].

Диуретики приводят к обезвоживанию организма и обусловливают увеличение реабсорбции воды из толстой кишки путем осмоса, тем самым вызывая запор. Ограничение жидкости у пациентов с сердечной недостаточностью, асцитом или на диализе может усугубить запор, особенно если они принимают еще и диуретики. Разумный баланс между потреблением и выделением жидкости имеет решающее значение для предотвращения запоров [15]. Антигипертензивный препарат центрального действия клонидин путем взаимодействия с рецепторами в кишечных нейронах и на энтероцитах стимулирует всасывание и ингибирует секрецию жидкости и электролитов, увеличивая время транзита по кишечнику [12, 18].

Антиаритмические препараты (амиодарон)

Желудочно-кишечные побочные эффекты амиодарона включают в т.ч. запор. Эти симптомы часто зависят от дозы и обычно исчезают или уменьшаются при снижении дозы препарата [44]. Механизм развития запора на фоне лечения амиодароном неизвестен.

Секвестранты желчных кислот (холестирамин и холестипол)

Эта группа ЛС используется для снижения уровня холестерина. Они не всасываются, а связываются с желчными кислотами в кишечнике, тем самым предотвращая их реабсорбцию [27].

Антагонисты 5-гидрокситриптамина

Антагонисты 5-НТ3-рецептора, например ондансетрон, в основном используются как профилактика и лечение побочных эффектов, вызванных химиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты. Лечение антагонистами 5НТ3-рецепторов в целом хорошо переносится, однако запор остается одним из их частых побочных эффектов [45]. Эти препараты блокируют 5HT3-рецепторы в триггерной зоне хеморецепторов в кишечнике. Запоры, вероятно, вызваны именно блокадой 5НТ3-рецепторов в кишечнике [46].

Слабительные ЛС и избыток клетчатки

Лекарственно-индуцированный мегаколон из-за частого применения слабительных средств считается нечастой, но очень значимой причиной ЛИЗ [6]. Злоупотребление слабительными препаратами, например сенной, может приводить к потере гладкомышечного тонуса и ослаблению перистальтики, соответственно, и к запорам [15]. Хотя клетчатка используется для лечения запоров, ее прием может вызывать боль, вздутие живота и иногда задержку стула, если чрезмерное количество клетчатки употребляют без достаточного количества жидкости [6].

Адренергические препараты (эфедрин и тербуталин)

Эти препараты стимулируют симпатическую нервную систему, имитируя эффекты катехоламинов, таких как адреналин, норадреналин и дофамин. Через β2-адренорецепторы они расслабляют гладкую мускулатуру ЖКТ, что и приводит к запорам [15, 18].

Профилактика ЛИЗ

Методы снижения риска возникновения ЛИЗ включают [5] увеличение физической активности, диету с высоким содержанием клетчатки (25–35 г/сут для взрослых), потребление достаточного количества жидкости, индивидуальный подбор дозы ЛС, потенциально способного вызывать ЛИЗ, с учетом возраста пациента, веса, функции печени и почек, использование альтернативных схем медикаментозной терапии (ЛС с низким риском возникновения запоров), медленная титрация дозы ЛС с обязательным учетом его переносимости. Также необходимо объяснить пациенту, что он не должен по возможности игнорировать позывы к дефекации, и попытаться выработать у пациента условный рефлекс на дефекацию в определенное время суток (например, утром через 15–20 минут после приема стакана холодной воды натощак).

Особое внимание на возможность развития ЛИЗ следует обращать в отношении пациентов, начинающих длительную терапию опиоидными анальгетиками. Таким пациентам в обязательном порядке следует рекомендовать немедикаментозные мероприятия по питанию, объему жидкости и физической активности. Некоторые исследователи считают целесообразным в таком случае начать применение слабительных ЛС [5].

Важную роль в профилактике ЛИЗ играет повышение информированности пациента о возможности возникновения данного побочного эффекта принимаемых им ЛС, о немедикаментозных методах профилактики запоров и необходимости их соблюдения.


About the Autors


Corresponding author: Olga D. Ostroumova, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy and Polymorbid Pathology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia; e-mail: ostroumova.olga@mail.ru
Address: 2/1, build. 1, Barrikadnaya Street, Moscow 125993, Russian Federation


Бионика Медиа