Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 г. избыточная масса тела отмечалась более чем у 1,9 млрд взрослого населения планеты. Около 650 млн из них страдали ожирением. За последние 40 лет число лиц с ожирением увеличилось более чем втрое [1].

Ожирение уже давно перестало быть только косметической проблемой и в настоящее время рассматривается как хроническое обменное заболевание, ведущее к появлению ассоциированных с ним патологических состояний и увеличению смертности. На данный момент известно, что жировая ткань (ЖТ) – не просто инертное депо энергии, а представляет собой активный эндокринный орган, в котором вырабатывается масса биологически активных веществ. Среди них гормоны ЖТ или адипокины (лептин, адипонектин, резистин, висфатин), цитокины (интерлейкин-6 [ИЛ-6], фактор некроза опухоли-α [ФНО-α]), комплементарные факторы (адипсин, фактор В) и многие другие. Они участвуют в ауто- и паракринной регуляции в пределах ЖТ и могут затрагивать функции отдаленных органов (мышц, поджелудочной железы, печени, центральной нервной системы) [2].

Лептин

Одним из наиболее изученных гормонов ЖТ является лептин, который называют гормоном голода. Лептин участвует в регуляции аппетита, стимуляции термогенеза, усиливает окисление жирных кислот, способствует снижению концентрации глюкозы и массы тела [3]. Также этот адипокин оказывает воздействие на сердечно-сосудистую систему. Доказано, что лептин влияет на функцию эндотелия сосудов, способствует процессам ангиогенеза и кальцификации сосудистой стенки, потенцирует агрегацию тромбоцитов и стабилизирует образование тромба. Кроме того, лептин оказывает влияние на фертильность, формирование костной ткани, регулирует функцию иммунитета [4–7].

Известно, что при избытке ЖТ содержание лептина в сыворотке крови увеличивается пропорционально степени ожирения. Так, в работе Ю.М. Яринич (2018) показано, что у лиц с ожирением III степени содержание лептина было выше, чем при ожирении I и II степеней. Несмотря на гиперлептинемию, на больных ожирением данный адипокин не оказывает свойственных ему эффектов [9]. Этот парадокс получил название «лептинорезистентность», возможно, он связан с нарушением прохождения лептина через гематоэнцефалический барьер [10]. По данным Е.Н. Смирновой и С.Г. Шулькиной (2017), снижение уровня растворимых рецепторов лептина, зависимое от степени абдоминального ожирения, может служить причиной прогрессирования лептинорезистентности у больных метаболическим синдромом. Установлено, что этот феномен нередко сочетается с инсулинорезистентностью (ИР) [12]. Длительная гиперлептинемия ингибирует экспрессию матричной РНК инсулина. Лептин является связующим звеном между адипоцитами и β-клетками поджелудочной железы, стимулирует секрецию инсулина при снижении чувствительности к нему [13]. В исследовании I. Osegbe et al. (2016) обнаружена прямая корреляция содержания лептина с выраженностью ИР у женщин при различных значениях индекса массы тела, хотя в данном случае этот адипокин не был прогностическим фактором снижения чувствительности к инсулину.

Лептин стимулирует активность симпатической нервной системы и способствует развитию артериальной гипертензии [15]. В работе G. Fruhbeck et al. (1998) показано, что он может оказывать двойное действие на уровень артериального давления: прессорное – через активацию симпатической нервной системы и депрессорное – через увеличение продукции оксида азота.

В проведенном Е.А. Поляковой и соавт. (2017) исследовании установлено, что уровень лептина сыворотки крови у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) выше, чем у обследованных без ИБС. Более того, при многососудистом атеросклеротическом поражении коронарных артерий концентрация этого адипокина была выше, чем при поражении одной или двух коронарных артерий. Значение экспрессии гена лептина в эпикардиальной ЖТ (ЭЖТ), непосредственно прилегающей к миокарду и коронарным артериям, было выше у больных ИБС по сравнению с обследованными без атеросклеротического поражения коронарных артерий. Авторы делают вывод, согласно которому изменение экспрессии гена лептина в ЭЖТ играет определенную роль в развитии коронарного атеросклероза у мужчин с ИБС. Не только уровень лептина, циркулирующего в крови, но и значение экспрессии гена лептина в ЭЖТ может играть роль в развитии распространенного, клинически значимого атеросклероза коронарных артерий [17]. У больных ИБС в адипоцитах ЭЖТ выявляется более высокая концентрация лептина, провоспалительных факторов (ФНО-α, ИЛ-1) и низкое содержание защитных регуляторных молекул (адипонектина, ИЛ-10) по сравнению с адипоцитами подкожной ЖТ [18].

Ранее другими авторами также было показано, что гиперлептинемия является значимым фактором риска атеросклероза и ИБС. S.G. Wannamethee et al. (2007) установили, что высокий уровень лептина сыворотки крови служит независимым предиктором инфаркта миокарда у больных артериальной гипертензией. По мнению авторов, ориентируясь на концентрацию лептина, можно прогнозировать риск инфаркта миокарда независимо от традиционных факторов риска [19]. Это можно объяснить тем, что лептин усиливает окислительный стресс, вызывая нарушение функции эндотелия, хроническое воспаление и пролиферацию гладкой мускулатуры. Кроме того, при гиперлептинемии ускорено формирование пенистых клеток [20]. В исследовании П.А. Лебедева и соавт. (2016) у больных в остром периоде инфаркта миокарда повышенный уровень лептина коррелировал с размерами некроза и системной воспалительной реакцией. Через месяц наблюдалось его снижение с 26,5±1,27 до 6,85±0,3 нг/мл [21].

Адипонектин

В отличие от лептина плазменная концентрация другого гормона ЖТ – адипонектина – снижается при ожирении, ИР, а также при повышении уровня глюкозы или инсулина [22–24]. При потере массы тела уровень этого адипокина в плазме крови, напротив, увеличивается [25]. Некоторые исследователи объясняют этот парадокс наличием ингибиторов экспрессии и/или секреции адипонектина, продуцируемых ЖТ. Доказано, что таким ингибитором являются ФНО-α, а также ИТ-6, глюкокортикостероиды и катехоламины, повышение активности которых наблюдается при метаболическом синдроме [26].

Снижение концентрации адипонектина – прогностически неблагоприятный признак, т.к. его дефицит приводит не только к развитию ИР, но и к нарушению толерантности к глюкозе, гиперлипидемии, увеличивает риск возникновения сахарного диабета 2 типа (СД2), сосудистых поражений и атеросклероза [22, 27, 28]. N. Wolfson et al. (2012) и A. Banerjee, V.K. Khemka (2017) показали взаимосвязь низкого уровня адипонектина с СД2 и нарушением толерантности к глюкозе. Этот факт позволяет предположить, что одной из функций адипонектина является препятствие развитию ИР. Наблюдаемое под влиянием адипонектина уменьшение экспрессии адгезивных молекул эндотелиальными клетками сосудов и скорости образования цитокинов макрофагами и адипоцитами позволяет относить его к антиатеротогенным эндогенным соединениям [31].

По данным С.А. Бутровой и соавт. (2006), гипоадипонектинемия у мужчин с абдоминальным ожирением ассоциируется с метаболическими нарушениями: у 42% больных выявлена гипертриглицеридемия, у 58% – гиперхолестеринемия, у 41% – низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и у 52% – ИР. Кроме того, установлено, что концентрация адипонектина достоверно снижена у пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми людьми [33].

У пациентов с сочетанием СД2 и ИБС концентрация адипонектина отрицательно коррелирует с уровнем общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), коэффициентом атерогенности и положительно – с ЛПВП [34].

Исследование Т. Kacso et al. (2012), включившее 86 пациентов с СД2 и скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин, выявило более значимое прогрессирование нарушений функции почек у пациентов с гипоадипонектинемией по сравнению с группой контроля. Данные исследования С. Zoccali et al. (2003) демонстрируют положительную линейную зависимость между уровнями протеинурии и адипонектина у лиц с нефротическим синдромом. Причем эта взаимосвязь появляется на более ранних стадиях хронической болезни почек у пациентов с менее значимым уровнем протеинурии [36].

В исследовании Е.А. Кочетковой и соавт. (2018) у пациентов с идиопатической легочной гипертензией III–IV функциональных классов выявлены обратные связи между минеральной плотностью костной ткани и уровнем циркулирующих адипонектина, висфатина и эндотелина-1. При этом установлены положительные корреляции между концентрацией адипонектина, висфатина и уровнем эндотелина-1 в сыворотке крови.

Висфатин

Висфатин синтезируется преимущественно в висцеральной ЖТ (в меньшей степени – в скелетных мышцах, печени и костном мозге), и в отличие от адипонектина его уровень возрастает пропорционально степени ожирения. Есть данные, будто этот адипокин участвует в ускорении атерогенеза, эндотелиальной дисфункции путем повышения продукции оксида азота, адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам и дестабилизации атеросклеротической бляшки. Уровень висфатина в перикардиальной ЖТ положительно коррелирует с развитием коронарного атеросклероза [38]. По данным П.Г. Кравчун и Т.Н. Габисония (2013), уровень висфатина в сыворотке крови статистически значимо выше у больных стабильной стенокардией с ожирением, чем без него, и коррелирует с показателями липидного обмена: прямо – с коэффициентом атерогенности, уровнями холестерина ЛПНП, триглицеридов и обратно – с содержанием холестерина ЛПВП.

В исследовании Z. Wang и T. Nakayama (2010) выявлено повышение продукции висфатина у лиц с нестабильными каротидными и коронарными атеросклеротическими бляшками, а также отрицательная связь между уровнем висфатина плазмы и эндотелиальной функцией.

Резистин

Резистин – «гормон ИР» – продуцируется адипоцитами, моноцитами и макрофагами. Его уровень возрастает при увеличении массы ЖТ. В литературе имеются указания на вовлеченность резистина в такие процессы, как воспаление, дисфункция эндотелия, тромбоз и ангиогенез [41, 42].

M. Degawa-Yamauchi et al. (2003) одними из первых получили данные о влиянии резистина на липидный обмен и сердечно-сосудистые заболевания в целом. Затем аналогичные результаты были опубликованы M. Melone et al. (2012). Так, авторы утверждают, что резистин играет роль в повышении уровня ЛПНП в сыворотке крови, таким образом участвуя в прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [44]. В работе О.В. Гриценко и соавт. (2011) выявлена положительная взаимосвязь концентрации резистина с уровнями общего холестерина (r=0,24, р=0,004), триглицеридов (r=0,26, р=0,006) и липопротеина А (r=0,29, р=0,002).

Гиперрезистинемия ассоциируется с высокими уровнями аполипопротеинов А1 и В, ФНО-α, ИЛ-6 и липопротеинфосфолипазы А2, а также со степенью кальцификации коронарных артерий [46, 47]. В исследовании C. Menzaghi et al. (2017) также были получены данные, свидетельствующие о прямом воздействии резистина на экспрессию ИЛ-1α, -6, -8 и ФНО-α, что ассоциируется с развитием ИР, неспецифического воспаления и неблагоприятными кардиоваскулярными событиями. В исследованиях H. Wang (2009) и S. Chu (2008) были обнаружены высокие уровни резистина в сыворотке крови при сердечно-сосудистых заболеваниях, в частности при остром коронарном синдроме, в связи с чем было предположено, что резистин высвобождается при отрыве атеросклеротического тромба. Аналогичные данные приводятся в другом исследовании, где обнаружено значительное увеличение концентрации резистина в плазме крови у пациентов с нестабильной стенокардией по сравнению с больными стабильной стенокардией [51]. По данным R. Ohmori et al. (2005), у больных ИБС показатели резистина были более высокими по сравнению с пациентами без нее. Кроме того, уровень данного адипокина коррелировал со степенью тяжести поражения коронарного русла. В исследовании M.S. Burnett et al. (2006) пациенты с ранним развитием ИБС имели более высокий уровень резистина в плазме по сравнению с лицами с интактными коронарными артериями по данным ангиографии. Этот факт свидетельствует в пользу того, что участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний [53].

Гиперрезистинемия является независимым фактором риска развития артериальной гипертензии у больных СД2. В работе Y. Takata et al. (2008) выявлена положительная корреляция уровня резистина и артериального давления у больных СД2. При нарушении толерантности к глюкозе также отмечается повышение концентрации резистина, а достоверная положительная корреляция этого адипокина с эндотелином может свидетельствовать о его роли в развитии эндотелиальной дисфункции [55].

Возможности терапевтического применения адипокинов и их коррекции

Поскольку роль адипокинов в развитии многих патологических процессов очевидна, учеными давно ведутся поиски лекарственных препаратов, которые могли бы повлиять на уровень того или иного адипокина.

В 2014 г. FDA одобрило к применению инъекционный синтетический лептин метрелептин, получивший статус орфанного препарата. Метрелептин применяется в качестве заместительной терапии пациентов с врожденной или приобретенной генерализованной липодистрофией (ГЛД) для лечения осложнений дефицита лептина в дополнение к диете. ГЛД – это состояние, связанное с недостатком ЖТ. Поскольку гормон лептин вырабатывается ЖТ, у пациентов с ГЛД его уровень очень низкий. У пациентов с обоими типами ГЛД часто возникает резистентность к инсулину в молодом возрасте и как следствие – плохо компенсируемый СД, а также гипертриглицеридемия. Препарат противопоказан пациентам с ожирением и метаболическими нарушениями. Вопрос о безопасности метрелептина пока остается открытым. Сообщалось о случаях воникновения Т-клеточных лимфом у пациентов, получавших инъекции метрелептина [56].

В литературе появляются данные исследований, в которых изучается влияние различных лекарственных средств на содержание адипокинов в сыворотке крови.

Д.Г. Гусенбекова и соавт. (2015) в своем исследовании отметили, что у пациентов с СД2 на фоне лечения ингибитором дипептидилпептидазы-4 ситаглиптином в комбинации с метформином наблюдаются более выраженные повышение концентрации адипонектина и снижение содержания лептина по сравнению с показателями больных на монотерапии метформином. Повышение концентрации адипонектина и снижение уровня лептина у больных СД2 продемонстрированы и на фоне применения другого сахароснижающего препарата – ингибитора SGLT-2 дапаглифлозина – в комбинации с метформином [58].

В исследовании В.М. Литвиненко (2018) также показано, что прием дапаглифлозина характеризовался повышением чувствительности к адипонектину HOMA-ADN.

Лептин усиливает окисление свободных жирных кислот при помощи повышения активности цАМФ-киназы, что приводит к снижению ИР. В свою очередь метформин является выраженным активатором цАМФ-зависимой протеинкиназы, что объясняет его способность уменьшать ИР. Наличие этого эффекта у метформина может быть обусловлено его влиянием на обмен лептина [26].

Изучается влияние не только сахароснижающих, но и гипотензивных препаратов на уровни адипокинов. Периндоприл положительно влияет на уровень адипонектина и лептина, при этом превосходя другие средства, подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что не только важно с позиции улучшения жирового обмена, но и служит дополнительным фактором ангиопротекции [59, 60]. Максимальная среди всех ингибиторов АПФ липофильность периндоприла в наибольшей степени обеспечивает подавление гиперактивации РААС, снижение продукции атерогенных адипокинов и воспаления [60, 61]. Применение фиксированной комбинации периндоприл+индапамид также позволяет значимо улучшать состояние адипокинового статуса, снижать интенсивность неинфекционного воспаления. В исследовании С.В. Недогоды и соавт. (2018) подтверждено снижение уровня лептина на 14,4% при применении комбинации периндоприл+индапамид (p<0,05).

В работе С.Д. Ошоровой и соавт. (2011) у больных артериальной гипертензией и ожирением на фоне приема ингбитора АПФ зофеноприла выявлено достоверное снижение уровня лептина.

Предпринимались попытки внедрить в клиническую практику препараты, повышающие уровень адипонектина, – блокаторов СВ1-эндоканнабиоидных рецепторов. Центральные рецепторы этого типа локализуются в головном мозге, их блокада приводит к снижению потребления пищи, а периферические – в адипоцитах и желудочно-кишечном тракте. При воздействии на рецепторы на уровне ЖТ происходит увеличение продукции адипонектина, снижается ИР, уровни триглицеридов, глюкозы крови, повышается содержание ЛПВП [64]. Однако вследствие выраженности побочных эффектов данные препараты не получили широкого клинического применения.

Также в литературе есть работы, в которых исследована динамика изменения содержания адипокинов на фоне хирургического лечения. После бариатрических операций в результате уменьшения объема ЖТ изменяется ее гормональная активность, в частности отмечается снижение уровня лептина, коррелирующего с потерей МТ, что объясняется нормализацией чувствительности к нему [65]. По данным В. Geloneze (2001), после комбинированной операции, вертикальной гастропластики и гастрошунтирования уровень лептина снижался с 73,9±8,7 дo 16,9±10,2 нг/мл в течение года и положительно коррелировал с динамикой индекса массы тела (r=0,78; p<0,001). В работе С. Hu et al. (2013) показано, что при дуодено-еюнальном шунтировании сывороточные уровни лептина и ИЛ-6 значительно уменьшились через 12 недель после операции, а уровень адипонектина – повысился.

Заключение

Таким образом, поиск путей терапевтической коррекции нарушений секреции адипокинов, их влияния на метаболизм и функционирование систем остается актуальной задачей современной медицины. Представляется перспективным создание синтетических препаратов адипонектина, активаторов рецептора лептина, препаратов, влияющих на лептинорезистентность.